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1、胃上皮内瘤变的治疗及评价协和医院消化内科刘俊胃上皮内瘤变的定义ointraepithelial neoplasiaintraepithelial neoplasia，ININo指上皮组织结构和细胞形态的改变、遗传学上以基因克隆改变、生物学上指上皮组织结构和细胞形态的改变、遗传学上以基因克隆改变、生物学上具有侵袭能力和转移能力并发展为浸润性癌为特征的癌前病变具有侵袭能力和转移能力并发展为浸润性癌为特征的癌前病变o WHOWHO工作组界定于肿瘤性病变工作组界定于肿瘤性病变, ,不是因反应性不是因反应性/ /再生性改变所引起的上皮异再生性改变所引起的上皮异常增生性病变，因为传统上的异型增生可以是肿瘤
2、性也可以是反应性常增生性病变，因为传统上的异型增生可以是肿瘤性也可以是反应性oININ更强调肿瘤形成的过程，异型增生有时更强调形态学的改变。此外更强调肿瘤形成的过程，异型增生有时更强调形态学的改变。此外ININ涵涵盖的范围更广，如高级别上皮内瘤变：重度异型增生和原位癌、黏膜内癌、盖的范围更广，如高级别上皮内瘤变：重度异型增生和原位癌、黏膜内癌、浸润癌（固有膜）但未侵及黏膜下层浸润癌（固有膜）但未侵及黏膜下层o指胃黏膜腺管及上皮的增生和分化偏离了正常规律指胃黏膜腺管及上皮的增生和分化偏离了正常规律, ,表现为细胞、分化和结表现为细胞、分化和结构的异常构的异常 n细胞异常表现为核的多形性，染色深，
3、核膜增厚，核仁明显或增大，核浆比例增大，极细胞异常表现为核的多形性，染色深，核膜增厚，核仁明显或增大，核浆比例增大，极性紊乱以至消失，核分裂增多，细胞质嗜碱性增强等；性紊乱以至消失，核分裂增多，细胞质嗜碱性增强等；n分化异常主要是黏液分泌减少；分化异常主要是黏液分泌减少；n结构异常是指腺体结构和形状不规则，排列紧密，呈背靠背或共壁等现象结构异常是指腺体结构和形状不规则，排列紧密，呈背靠背或共壁等现象o胃的上皮内瘤变可以来自正常的黏膜上皮或肠上皮化生的黏膜上皮胃的上皮内瘤变可以来自正常的黏膜上皮或肠上皮化生的黏膜上皮, ,分为胃分为胃型和肠型，被认为是一种癌前病变型和肠型，被认为是一种癌前病变胃
4、上皮内瘤变的定义肠上皮化生(Intestinalmetaplasia,IM)o分为以下分为以下3 3型：型：n型：完全型小肠型型：完全型小肠型IM(IM(潘氏细胞、杯状细胞潘氏细胞、杯状细胞, ,吸收上皮吸收上皮) )，含唾液酸黏液，含唾液酸黏液n型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液n型：型：型之间，但含硫酸黏液型之间，但含硫酸黏液o其中其中和和型属于不完全型型属于不完全型IMIM，80%80%的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危险性是非险性是非IMIM者的者的2020倍。倍
5、。42%42%的的型型IMIM在在5 5年内发生早期癌变年内发生早期癌变萎缩性胃炎有关的病理学观念o炎症区的胃腺体减少并不是真正的萎缩炎症区的胃腺体减少并不是真正的萎缩o萎缩不一定有肠化，但肠化便是萎缩萎缩不一定有肠化，但肠化便是萎缩o萎缩与癌变的关系与萎缩程度和肠化类萎缩与癌变的关系与萎缩程度和肠化类型并无关系，而是与异型增生程度密切型并无关系，而是与异型增生程度密切相关相关癌前病变3C3B3D肠上皮化生肠上皮化生肠上皮化生肠上皮化生异型增生异型增生异型增生异型增生应用较为混乱应用较为混乱,全球应用较多的为癌前状态或癌前病变全球应用较多的为癌前状态或癌前病变癌前病变的本质是上皮细胞的异型增生
6、间变间变(anaplasia)(anaplasia)不典型增生不典型增生 (atypic hyperplasia)(atypic hyperplasia)异型增生异型增生(dysplasia)(dysplasia)判断是否有异型增生是胃肠粘判断是否有异型增生是胃肠粘膜活检的重要内容膜活检的重要内容胃癌发生的演化规律HpHpHpHp感染及其他因素感染及其他因素感染及其他因素感染及其他因素萎缩性胃炎萎缩性胃炎肠上皮化生肠上皮化生上皮内瘤变上皮内瘤变胃癌胃癌I I I I型型型型IIIIIIII型型型型 IIIIII型型轻度轻度中度中度重度重度浅表性胃炎浅表性胃炎浅表性胃炎浅表性胃炎胃胃癌癌前前病病
7、变变低级别低级别高级别高级别轻度：肠化细胞占腺管轻度：肠化细胞占腺管1/31/3以下以下中度：肠化细胞占腺管中度：肠化细胞占腺管1/32/31/32/3重度：肠化细胞占腺管重度：肠化细胞占腺管2/32/3以上以上上皮内瘤变vs异型/不典型增生o二者可看作同义词二者可看作同义词n异型异型/ /不典型增生侧重于细胞的形态学改变不典型增生侧重于细胞的形态学改变n上皮内瘤变则更强调肿瘤演进的过程上皮内瘤变则更强调肿瘤演进的过程 o上皮内瘤变分为上皮内瘤变分为2 2级级n低级别上皮内瘤变低级别上皮内瘤变 (low grade intraepithelial neoplasia(low grade int
8、raepithelial neoplasia，LGIN)LGIN)，相当于轻度和中度异型增生，相当于轻度和中度异型增生，n高级别上皮内瘤变高级别上皮内瘤变(high grade intraepithelial neoplasia(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN )HGIN )，相当于重度异型增生和原位癌，相当于重度异型增生和原位癌Vienna分类标准（2002版）ViennaVienna分类分类临床处理临床处理 1 1无肿瘤无肿瘤 选择性随访选择性随访2 2不确定肿瘤不确定肿瘤 随访随访3 3黏膜低级别瘤变黏膜低级别瘤变 低级别腺瘤低级别腺瘤
9、 低级别异型增生低级别异型增生内镜切除或随访内镜切除或随访 4 4黏膜高级别瘤变黏膜高级别瘤变 4.1 4.1 高级别腺瘤高级别腺瘤/ /异型增生异型增生 4.2 4.2 非浸润癌（原位癌）非浸润癌（原位癌） 4.3 4.3 可疑浸润癌可疑浸润癌 4.4 4.4 黏膜内癌黏膜内癌内镜或外科手术局部切除内镜或外科手术局部切除 5 5黏膜下浸润癌黏膜下浸润癌 外科手术切除外科手术切除上皮内瘤变的诊断活检足够吗？o病理医师诊断上皮内瘤变，特别是高级别上皮内瘤变，并不排除该病灶同病理医师诊断上皮内瘤变，特别是高级别上皮内瘤变，并不排除该病灶同时存在癌的可能性，特别是临床医师内镜取材较小或取在病灶的边缘
10、，这时存在癌的可能性，特别是临床医师内镜取材较小或取在病灶的边缘，这种情况较常存在种情况较常存在o有报道发现一些浸润癌大多是在诊断为高级别异型增生的有报道发现一些浸润癌大多是在诊断为高级别异型增生的3 3个月内明确诊断个月内明确诊断的，表明浸润性癌其实在上一次活检时就存在，只不过漏（检）诊而已的，表明浸润性癌其实在上一次活检时就存在，只不过漏（检）诊而已病理诊断“金标准”粘粘膜膜活活检检与与外外科科病病理学检查存在差异理学检查存在差异不能反映粘膜全貌不能反映粘膜全貌不能观察管壁全层不能观察管壁全层提高活检率方法提高活检率方法多点活检多点活检靶向活检靶向活检大块剥离活检大块剥离活检规范活检o活检
11、顺序应考虑活检后出血血液的流向，如口侧活检顺序应考虑活检后出血血液的流向，如口侧大弯侧大弯侧小弯侧小弯侧肛侧肛侧o不受出血影响的第不受出血影响的第1 1个活检最重要个活检最重要o取材时应使活检目标置于视野中央，钳取时活检钳应尽可能于黏膜面垂直取材时应使活检目标置于视野中央，钳取时活检钳应尽可能于黏膜面垂直 o活检钳不宜伸出过长，以伸出活检钳不宜伸出过长，以伸出2 cm2 cm左右为宜，此时观察清楚而活检钳又不左右为宜，此时观察清楚而活检钳又不会弯曲会弯曲 上皮内瘤变的处理共识o根除根除HpHp治疗：可以改善胃体萎缩；不能逆转，但可以延缓肠化（治疗：可以改善胃体萎缩；不能逆转，但可以延缓肠化（H
12、pHp是否都是否都要杀灭？抗要杀灭？抗HpHp治疗存在的问题）治疗存在的问题）oPPI or H2PPI or H2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗氧化剂：叶酸、类胡萝卜素、抗氧化剂：叶酸、类胡萝卜素、VcVc、VEVE、硒、硒o分化诱导剂治疗：维甲酸、丁酸钠分化诱导剂治疗：维甲酸、丁酸钠o抗胆汁反流抗胆汁反流ocox-2cox-2抑制剂抑制剂: :尼美舒利、塞来昔布尼美舒利、塞来昔布o抗焦虑抑郁治疗抗焦虑抑郁治疗o中成药中成药: :胃复春胃复春胃癌风险防控上皮内瘤变的药物逆转总体而言，现有的研究或停留在体外，或存在争议，总体而言，现有的研究或停留在体外，或存在争议，尚缺乏药物能逆转上皮内瘤变的令人信
13、服的循证医学证据尚缺乏药物能逆转上皮内瘤变的令人信服的循证医学证据上皮内瘤变的处理共识内镜切除或内镜切除或局部手术切除局部手术切除癌具有转移特性需外科癌具有转移特性需外科手术根治及辅助化疗手术根治及辅助化疗统一不同的诊断术语统一不同的诊断术语规范相同的治疗方案规范相同的治疗方案低级别低级别(LGIN)(LGIN)指轻度异型性指轻度异型性高级别高级别(HGIN)(HGIN)指重度异型性指重度异型性避免过度治疗避免过度治疗和患者恐慌和患者恐慌与癌的根本区别与癌的根本区别定期随访p目的是提高早期胃癌的诊断率目的是提高早期胃癌的诊断率p随访内容：内镜及随访内容：内镜及病理病理检查检查p随访随访时间时间
14、不伴肠化或不伴肠化或异型增生者异型增生者中重度萎缩中重度萎缩伴肠化者伴肠化者轻度异型增生者轻度异型增生者重度异型增生者重度异型增生者12年年1年年6个月个月立即复查胃镜和病立即复查胃镜和病理，必要时手术治理，必要时手术治疗或内镜下局部治疗或内镜下局部治疗疗中、重度慢性萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5-1疗效评价指标o主要指标：主要指标：n结局指标结局指标胃癌发生率胃癌发生率n替代指标替代指标癌前病变（胃镜癌前病变（胃镜 + + 病理）病理）o次要指标：次要指标：n背景病变背景病变炎症、活动性、萎缩、肠化（胃镜炎症、活动性、萎缩、肠化（胃镜 + + 病理）病理）n主要症状评分主要症状评分n基于患
15、者报告临床结局（基于患者报告临床结局（PROPRO）量表）量表o评价中的关键问题：评价中的关键问题：n治疗前后活检部位是否一致？治疗前后活检部位是否一致？n胃粘膜活检组织病理判定的准确度？胃粘膜活检组织病理判定的准确度？胃复春逆转胃黏膜上皮内瘤变研究上海胃复春逆转胃黏膜，上皮内瘤变协作组上海胃复春逆转胃黏膜，上皮内瘤变协作组 吴云林吴云林 唐志鹏唐志鹏 熊文坚熊文坚 朱燕华朱燕华 研究对象o8 8家不同等级医院家不同等级医院o胃镜活检病理证实胃黏膜胃镜活检病理证实胃黏膜LGIENLGIEN患者患者n351351例胃黏膜例胃黏膜LGIENLGIEN患者患者n男男196196例例, ,女女1551
16、55例例, ,男女比例男女比例1.26:11.26:1n平均平均 5858岁岁, , n平均随访时间平均随访时间12.3 12.3 月月研究方法o以首次病理证实以首次病理证实LGIENLGIEN为研究起始点为研究起始点o收集临床资料，记录活检部位收集临床资料，记录活检部位o药物治疗方案（药物治疗方案（ 3-63-6月）：月）：n胃复春胃复春 4 4片片 tid + tid + 叶叶 酸酸 10mg tid 10mg tid 口服口服o胃镜复查，于原病灶部位取活检胃镜复查，于原病灶部位取活检o若病灶持续存在可用内镜治疗（高频电，若病灶持续存在可用内镜治疗（高频电，EMREMR等）等）临床特点症状
17、上腹隐痛上腹隐痛上腹隐痛上腹隐痛腹胀腹胀反酸嗳气反酸嗳气反酸嗳气反酸嗳气其他其他其他其他179179例例51.0%95例例27.1%125例例35.6% 黑便、纳差、恶心、进食梗阻黑便、纳差、恶心、进食梗阻5.1%临床症状不典型临床症状不典型临床特点病灶部位病灶部位以远端胃为主病灶部位以远端胃为主84.6%7.7%7.1%0.6%胃窦胃角胃窦胃角胃窦胃角胃窦胃角胃体胃体胃体胃体贲门胃底贲门胃底贲门胃底贲门胃底吻合口吻合口吻合口吻合口A AB BC CD D临床特点病灶形态多发增生多发增生多发增生多发增生92929292例例例例粗糙糜烂粗糙糜烂粗糙糜烂粗糙糜烂91919191例例例例溃疡凹陷溃疡
18、凹陷溃疡凹陷溃疡凹陷66666666例例例例单发增生单发增生单发增生单发增生66666666例例例例充血水肿充血水肿充血水肿充血水肿36363636例例例例病灶形态多样病灶形态多样治疗后症状改善情况加重不变减轻17例例4.8%消失25例例7.1%240例例68.4%69例例19.7%改善率改善率88. 1%治疗后病理改变情况完全消退完全消退 79例（例（22.5%）病理消退病理消退 143例例（40.8%）不变不变 84例（例（23.9%）加重加重 38例（例（10.8%）病灶消失，原部位活检病理阴性病灶消失，原部位活检病理阴性病灶存在，原部位活检病理阴性病灶存在，原部位活检病理阴性病灶存在，
19、原部位活检病理示病灶存在，原部位活检病理示LGIEN原部位活检原部位活检/手术病理诊断手术病理诊断HGIEN或癌或癌另有另有7例患者活检结果为腺瘤，占例患者活检结果为腺瘤，占2%消退率消退率63.3%38例“加重”病例分析oHGIEN12例例o早期胃癌早期胃癌 17例例o进展期胃癌进展期胃癌 8例例o胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤 1例例oRaftopoulos对胃癌漏诊提出了定义：对胃癌漏诊提出了定义：n首次胃镜未能检出胃癌起首次胃镜未能检出胃癌起1年内明确诊断胃癌为漏诊年内明确诊断胃癌为漏诊n首次胃镜未能检出胃癌起首次胃镜未能检出胃癌起1年至年至3年内明确诊断胃癌为可能漏诊年内明确诊断胃癌为可能
20、漏诊n 3年以上发生胃癌的患者为新生癌年以上发生胃癌的患者为新生癌38例“加重”病例分析o漏诊：漏诊：3131例例 HGIEN 6HGIEN 6例例 早期胃癌早期胃癌 1313例例 进展期胃癌进展期胃癌 7 7例例 胃胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤 1 1例例 o可能漏诊：可能漏诊：5 5例例 HGIEN 2HGIEN 2例例 早期胃癌早期胃癌 3 3例例 o新生癌：新生癌： 2 2 例例 早期胃癌早期胃癌 1 1例例 进展期胃癌进展期胃癌 1 1例例漏诊率达漏诊率达 81.6 % 81.6 % ！胃复春逆转胃黏膜上皮内瘤变总结o胃复春能有效改善上腹隐痛、腹胀、泛酸嗳气等消化道症状胃复春能有效
21、改善上腹隐痛、腹胀、泛酸嗳气等消化道症状o胃复春联用叶酸从中西两方面作用有效消退胃黏膜低级别上皮胃复春联用叶酸从中西两方面作用有效消退胃黏膜低级别上皮内瘤变及病灶内瘤变及病灶o胃复春的合理应用能提高胃黏膜上皮内瘤变患者随访依从性，胃复春的合理应用能提高胃黏膜上皮内瘤变患者随访依从性，提高胃癌检出率提高胃癌检出率o 胃复春长期服用能使其改善或消退胃复春长期服用能使其改善或消退o 活检胃黏膜上皮内瘤变可能未取得癌组织活检胃黏膜上皮内瘤变可能未取得癌组织研究的不足o以以LGINLGIN为研究对象，但其中存在一些混杂疾病为研究对象，但其中存在一些混杂疾病o未设立对照组（空白对照、其他药物对照）未设立对照组（空白对照、其他药物对照）o将胃复春和叶酸联用，到底是谁起的作用？将胃复春和叶酸联用，到底是谁起的作用？o如何确保每次活检的准确部位？如何确保每次活检的准确部位？一些启示o炎性胃黏膜上皮内瘤变很少癌变，胃复春长期服用可能能使其炎性胃黏膜上皮内瘤变很少癌变，胃复春长期服用可能能使其改善或消退改善或消退o胃黏膜上皮内瘤变的诊断不能单纯依赖活检和病理结论，必须胃黏膜上皮内瘤变的诊断不能单纯依赖活检和病理结论，必须结合内镜下观察结合内镜下观察o密切随访及内镜复查能减少漏诊和误诊密切随访及内镜复查能减少漏诊和误诊
