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1、基质金属蛋白酶MMPs与心室重塑的关系及相关治疗Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望心衰的机制心衰的机制n n4060 年代 “心肾”机制n n6070 年代 血流动力学障碍n n7080 年代 正性肌力药物n n80 年代 心室重塑 心室重塑的概念心室重塑的概念n n心室重塑是指心室结构的改变，导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积增加、心室形状改变（主要指横径增加)、心肌细胞丧失及细胞外基质的胶原堆积和纤维化。 心室重塑的机制心室重塑的机制n n神经内分泌系
2、统的激活(RAS系统) - -增大心脏负荷增大心脏负荷, , 促进心肌肥大和间质纤维化促进心肌肥大和间质纤维化n n生长因子与细胞因子(成纤维细胞) - -胶原合成的主要来源胶原合成的主要来源, , 介导心肌细胞肥大介导心肌细胞肥大n n心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高 -ECM-ECM胶原网络破坏胶原网络破坏, ECM, ECM重塑重塑MMPs超家族超家族基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinasematrix metalloproteinase，MMPMMP）n n结构结构: Zn : Zn 2+2+n n分类分类: : 膜型与分泌型膜型与分泌型n n功能功
3、能: : 细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，在基质成细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，在基质成 分分合成和降解合成和降解的过程中起着重要的作用。的过程中起着重要的作用。MMPs的调节的调节 MMPs在体内活性的调节通过转录, 潜酶活化及激活后内源性抑制剂TIMPs对其活性的抑制三个水平来实现. 金属蛋白酶组织抑制因子（金属蛋白酶组织抑制因子（金属蛋白酶组织抑制因子（金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitors of Tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPsmetalloproteinases,TIMPs n nTIMPs是基质
4、金属蛋白酶的内源性抑制剂 n n肿瘤组织与间质细胞中均可表达 n n分为四种亚型 TIMP-1TIMP-1、2 2、4 4 为可溶性分泌蛋白为可溶性分泌蛋白 TIMP-3 TIMP-3 是一种结合是一种结合 ECM ECM的非可溶性蛋白的非可溶性蛋白 n n多种途径下调MMP活性ECM的合成与降解的合成与降解n nECM是存在于细胞间隙,肌束之间及血管周围的结构糖蛋白,蛋白多糖及糖胺聚糖的总称.n n心肌ECM中最主要的是纤维状的型和型胶原.n nMMPs是唯一能分解纤维素类胶原的蛋白酶. TIMPs对对MMPs的抑制作用的抑制作用:n n在酶原活化阶段TIMP与proMMP形成稳定的复合体,
5、 阻碍proMMP的酶原自我激活n n在活化的MMP阶段TIMP 可直接与活化的MMP形成紧密的 1:1 复合体, 抑制其活性Figure 21-18 The regulation of extracellular matrix degradation is determined by the balance between the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs). Both an increase in MMP activity and a decrease in
6、 TIMP activity have been observed in failing myocardium from patients. Theoretically, such an increase in the MMP/TIMP ratio could contribute to depletion of the fibrillar collagen struts that tether myocytes together and might thus contribute to chamber dilation. Conversely, an increase in extracel
7、lular matrix accumulation, which might occur as the result of a decrease in the MMP/TIMP ratio or an increase in matrix synthesis, could contribute to chamber stiffness and abnormal relaxation. (From Sawyer DB, Colucci WS: Molecular and cellular events in myocardial hypertrophy and failure. In Coluc
8、ci WS ed: Atlas of Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction. 3rd ed. Philadelphia, Current Medicine, 2002, p 7.8.)MMPs及及TIMPs与心室重塑的关系与心室重塑的关系心肌梗塞 压力负荷增高 MMPs升高 室壁变薄心室扩张心功能下降 TIMPs MMP-TIMP复合物 高MMPs/TIMPs 加剧心室重塑低MMPs/TIMPs 改善实验室依据实验室依据n n心梗后心室重塑模型n n步骤一: 建立大鼠心梗模型, 周期性测定心肌中活性MMP-9, MMP-2及TIMP-1
9、的含量.n n步骤二: 敲除TIMP-1基因,重复步骤一.n n步骤三: 敲除MMP-9基因,重复步骤一.步骤一实验结步骤一实验结果果:MMP-2蛋白在蛋白在心梗心梗1周时明显周时明显增加增加;MMP-9蛋白在蛋白在心梗心梗1周和周和2周周时明显增加时明显增加;TIMP-1在心梗在心梗各时间点均明各时间点均明显减少显减少步骤二及步骤三的实验结果 ?针对针对MMPs的临床治疗的临床治疗MMPs活性升高 降低MMPs活性 药物直接降低药物直接降低药物直接降低药物直接降低MMPsMMPs活活活活性性( (外源性外源性MMPsMMPs抑制剂抑制剂) ) 降低诱导降低诱导降低诱导降低诱导MMPsMMPs
10、生成的细胞因子等分泌生成的细胞因子等分泌生成的细胞因子等分泌生成的细胞因子等分泌( (氯沙坦氯沙坦, , 卡维地洛卡维地洛) ) 加强加强加强加强TIMPsTIMPs活性活性活性活性SUMMARYn nMMPsMMPs超家族是细胞外基质降解所必需的内源性超家族是细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，是细胞外基质的主要生理性调节物质蛋白酶，是细胞外基质的主要生理性调节物质. .n nTIMPsTIMPs是是MMPsMMPs的内源性抑制剂的内源性抑制剂, MMPs/TIMPs, MMPs/TIMPs比比例的平衡在例的平衡在ECMECM重塑中起到重要作用重塑中起到重要作用. .n n根据根据MMPsM
11、MPs表达和活性升高引起表达和活性升高引起ECMECM重塑从而导重塑从而导致心室重塑的机制致心室重塑的机制, , 可以通过各种抑制可以通过各种抑制MMPsMMPs表达表达和活性的药物延缓或阻止心室重塑和活性的药物延缓或阻止心室重塑. .Thank U!外源性外源性MMPs抑制剂抑制剂n n包括胶原肽类似物和非胶原肽类似物抑制剂, 四环素衍生物, 二磷酸盐和金属螯合剂.n n四环素是Zn 2+的螯合剂, 在多水平包括表达和激活水平抑制MMP的酶活性.n n四环素衍生物Periostat是唯一被批准临床使用的药物氯沙坦氯沙坦n nAng-2受体的拮抗剂，可特异性阻断Ang-2的作用，使心肌内肿瘤生
12、长因子1（TGF-）表达及合成下降n n抑制梗死后MMPs活性的反应性增高,使胶原合成减少, /型胶原比例趋于正常卡维地洛卡维地洛n n是第三代兼有-肾上腺素能受体阻滞及抗增生, 抗氧化, 扩张血管等作用的受体阻滞剂n n可降低心肌梗死后大鼠心肌组织TNF-表达, 降低MMP-2, MMP-9 基因表达及活性, 对心室重塑有免疫药理作用.心力衰竭神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水、钠潴留水肿 肺充血血流动力学异常冠脉及全身血管收缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死心室重塑和功能恶化进展疾病进展生存率降低血管紧张素和儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过度氧化 Matrix meta
13、lloproteinase (MMP) regulation. Four mechanisms are shown: (1)regulation of synthesis by growth factors or cytokines. (2) inhibition of synthesis by corticosteroids or TGF-. (3) regulation of the activation of the secreted but inactive precursors.(4)(4) blockage of the enzymes by specific tissue inh
14、ibitors of metalloproteinase (TIMPs). (Modified from Matrisian LM: Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling. Trends Genet 6:122, 1990, with permission from Elsevier Science.)Activation Mechanisms of proMMPs. Most secreted-type proMMPs, such as proMMP-3, are activated extracellula
15、rly by many proteinases (extracellular activation). Furin-activated secreted proMMPs, including proMMP-11, and proMT-MMPs such as proMT1-MMP are intracellularly activated through removal of the propeptides (arrowheads) by the action of proprotein convertases such as furin (intracellular activation).
16、 ProMMP-2 is activated on the cell membrane by MT1-MMP; this activation requires trimolecular complex of MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2 and dimerization of MT1-MMP (pericellular activation). Ct, C-terminal domain of TIMP-2; F, furin-recognition site.心室重塑的机制心室重塑的机制n n心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高. MMPs MMPs是近年来发现的
17、最重要的蛋白水解系统是近年来发现的最重要的蛋白水解系统, ,它对许它对许多细胞外基质成分起作用多细胞外基质成分起作用. .动物实验大鼠心肌梗死后心室动物实验大鼠心肌梗死后心室重塑模型表明重塑模型表明, ,大鼠心肌间质内大鼠心肌间质内MMPsMMPs活性升高活性升高, ,继发胶原继发胶原含量增加含量增加././型胶原比例升高是心室重塑的重要机制型胶原比例升高是心室重塑的重要机制. .n n神经内分泌系统和细胞因子的激活. 型和型胶原是构成心肌胶原网络的主要成分,它们的主要功能是: (1)支持心肌细胞,决定心肌僵硬度. (2)防止心肌纤维与心肌细胞滑脱. (3)将心肌细胞产生的动力传到心室腔. (4)控制心肌细胞过度伸长与回缩.型胶原占心肌胶原总量的90% !The Domain Structures of Two Types of MMPs (Secreted-type MMP and Membrane-anchored MMP)
