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1、抗菌素引起急性肾损害抗菌素引起急性肾损害前言前言u随着临床应用药物应用种类的增多，药物引发的各系统器官损害逐渐引起临床各科的关注，肾脏在其中扮演了举足轻重的角色。它不仅是药物损伤的靶目标，而且由于肾脏是大多数药物及其代谢产的排泄器官，肾功能减退导致的药物及其代谢产物蓄积是导致其它系统损害的重要因素之一u抗感染药是导致AKI的主要原因，多种抗感染药物均可导致肾损伤。常用药物种类、药物用法、患者基础状况的变化使导致AKI的常见抗感染药物类型有所改变。u早期识别药物性肾损伤，合理调整给药剂量是保证患者安全用药的重要手段，也是各科医生应当掌握的基本技能机制 u抗感染药物导致AKI主要通过以下机制作用：
2、l免疫反应致肾损伤：某些药物分子具有与肾小管细胞靶抗原结构类似的决定簇，或这些致病因子形成的免疫复合物可与肾小管细胞靶抗原相互作用，使其由半抗原转变为全抗原，从而激发肾小管间质的免疫反应。l直接肾毒性：某些药物可通过直接或间接途径或两种途径共同作用导致肾脏损伤，因此肾毒性与用药剂量、疗程有关。如氨基糖甙类可通过刷状缘上受体结合在近端肾小管上皮细胞大量蓄积，直接损伤溶酶体、线粒体等各类亚细胞器，导致肾小管上皮细胞坏死。易感因素易感因素 u高龄u肾血流量不足或血流灌注不良者（见于过度利尿、脱水、心衰，或联合应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类降压药、解热镇痛药、利尿剂，或存在孤立肾、
3、双侧肾动脉狭窄等）u近期应用其他肾毒性药物（或利福平间歇用药）u既往存在慢性肾脏疾病或肾功能不全者u伴低钾、低镁血症u因复杂或慢性疾病同时联用多种药物者（常见于大手术、器官移植及重症监护室内患者）u用药时间过长或剂量过大。分型分型 l量效关系密切型：ADR与用药种类、剂量关系密切，可以预测，虽发病率高，但采取防治措施可降低死亡率l量效关系不密切型：ADR与用药剂量无关，常由药物或患者个体差异造成，无法预测，虽发病率低但死亡率高l长期用药致病型：常指药物慢性累积毒性及后遗作用等所致l药后致病型：常指药物的生殖毒性及致癌性等药物性肾损害多为前三类药物性肾损害多为前三类u药物性肾损害根据用药与发病的
4、关系，可分为四种类型分类分类l药物过敏性间质性肾炎（AIN）l急性肾小管坏死u药物所致急性肾损伤主要包括两类分类分类u药物过敏性间质性肾炎（AIN）：lAIN是急性肾功能衰竭的常见病因，更是医源性急性肾衰的主要原因。有过敏体质者发生AIN的几率较高l患者可有或无全身过敏表现（如发热、关节痛、药疹、高嗜酸粒细胞血症等），肾脏表现为少量蛋白尿和急性肾功能减退l患者往往有与肾功能减退不平行的低钾血症以及较重的贫血和酸中毒，还可出现糖尿l像皮肤过敏一样，除已知对某药过敏或过敏体质，临床、医生难预料AIN，关键是当使用某种药物后出现肾功能急性减退时要想到这种可能性，即使停药。l当与急性肾小管坏死鉴别困难
5、时需肾活检协助诊断。 易引起易引起易引起易引起AINAIN的的的的药药物物物物易引起易引起易引起易引起AINAIN的的的的药药物物物物分类分类u急性肾小管坏死：l药物引起的急性肾小管坏死一般有明确的危险因素，例如各种原因导致的绝对循环容量不足和相对循环容量不足时，肾脏灌注减少，使用易产生肾毒性的药物时，常会导致急性肾小管坏死，表现为少量蛋白尿和急性肾功能减退l与AIN的区别是贫血较轻、不出现糖尿，必要时作肾活检诊断临床表现临床表现u最常见的临床表现为急、慢性肾损害伴明显肾小管功能障碍（肾性糖尿、肾小管酸中毒等）u其他少见表现包括肉眼血尿、肾病综合征、尿崩症等u除肾损害外，患者可同时出现药物热、
6、药疹、外周血嗜酸性粒细胞增多等全身过敏反应，以及药物性肝损害、血液系统损害等肾外脏器受损表现u慢性肾损害患者还可伴发泌尿系统肿瘤抗生素相关性肾损害抗生素相关性肾损害u内酰胺类最常导致肾损害，主要表现为急性间质性肾炎（AIN），常与药物剂量无关u甲氧西林、头孢菌素类可导致典型的急性过敏性间质性肾炎，而半合成青霉素所致AIN的过敏表现不如前者明显。部分患者因用药剂量过大或静脉滴注速度过快导致血药浓度急剧升高，药物可直接以原形随尿排出而损伤尿路黏膜，表现为镜下血尿或肉眼血尿，导致急性肾小管坏死（ATN）u喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现，以非少尿型ATN多见，也可表现为AIN，肉
7、眼血尿少见u干扰素肾损害多发生于用药后34个月，也可发生于8个月至6年，与用药剂量及疗程无明显关系。病理类型多样，以肾小球病变为主抗生素相关性肾损害抗生素相关性肾损害u多种氨基糖苷类药物均有肾毒性，肾毒性强度依次为新霉素妥布霉素庆大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素链霉素，其毒性与药物剂量及疗程呈正比。其临床表现以典型非少尿型急性肾衰竭（ARF）多见，常于用药一周左右发病。病理表现为重度肾小管损伤或ATN，少数患者表现为AINu利福平相关性肾损害可导致溶血性贫血、血小板减少及少尿型ARF。病理类型以ATN最多见，另有AIN、急进性肾小球肾炎等。近年来，随着结核病发病率及复发率的升高，部分消化系统常用药中
8、添加了含利福平成份的复方制剂，故其药源性肾损害应引起足够重视u阿昔洛韦及其同类药物口服或静脉注射此类药物均可导致肾损害，前者较为常见，多发生于给药后2448小时。轻者无明显临床症状，重者有恶心、呕吐、腰痛、少尿等表现。病理类型多为重度肾小管损伤或急性肾小管坏死（ATN），以近端肾小管内出现双折光性结晶为特征治疗治疗u首先应停用相关药物或可以药物，避免再次应用同类药物。当难以明确致病药物时，可根据治疗需要尽量减少用药种类，并结合药物的药理特点、患者的临场表现进行综合分析，观察其停药反应。加强支持治疗，包括营养支持、纠正酸中毒和水电解质平衡紊乱，必要时予透析治疗u数情况下，尤其是怀疑ATN时，停药
9、2周内肾功能应出现好转，表现为尿量增多、血肌酐开始下降、如同时伴明确过敏反应（如药物热、过敏性皮炎、外周血嗜酸细胞增多等）而停用致病药物数日后肾功能未改善、肾衰竭过重，且病理提示可能发生AIN，可予泼尼松30-40mg/d短疗程治疗，可能改善症状并加速肾功能恢复u有国外学者报告面对应用糖皮质激素2周后仍无缓解迹象或肾衰竭进行性恶化、肾活检提示无或仅有轻度间质纤维化的AIN患者，加用免疫抑制剂可能有助于改善肾功能。但对于未控制的严重全身性感染，糖皮质激素可能促进感染播散，须谨慎考虑是否应用。合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障u对于已知存在肾功能减退的患者，医生在临床用药过程中应、注意一
10、下几个问题l肾功能损害会影响药物吸收、分布、代谢和肾脏清除，从而使药物在体内的的蓄积产生肾脏、肝脏、骨髓和神经系统等毒性，如内酰胺类抗生素的血药浓度增高可引起神经系统损害，表现为意识改变、嗜睡、锥体外系症状。红霉素、氯霉素会引起肝毒性，链霉素引起耳毒性以及大剂量青霉素可引起惊厥等l低蛋白血症患者，常规药物用了可导致较高的游离药物浓度，可增加治疗窗窄的药物毒性。l酸中毒等病理生理状况可降低或增加药物的蛋白结合力，从而增加或降低游离药物浓度，而增加毒性合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障u因此，临床医生在使用药物之前，应对患者的症状、体征、肾脏病类型、肾功能状况以及血清白蛋白水平进行全面评
11、估，了解拟使用药物的药代动力学，然后根据肌酐清除率或估测肾小球滤过率（eGER）对药物的初始剂量和维持量进行调整，这是保证安全用药的重要手段。合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障l一般根据药物血浆半减期（t1/2）和患者肌酐清除率，决定用药剂量和方法l计算药物剂量调整因子（Q）Q=1-fe（1-1/患者Scr）lfe是药物经肾脏排泄的百分数，可从药理学书籍获得；Scr的单位是mg/dll如果维持每次药物剂量不变，用药间隔为“肾功能正常时的用药间隔/Q”l这种方法往往导致血药浓度波动较大，治疗窗较窄的药物容易引起毒副作用u慢性肾病患者合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障l临床工作
12、中，为了杀灭致病微生物，往往希望血中维持一定的抗菌药物浓度，因此更合理的方法是调整每次给药剂量，而不改变用药间隔：肾功能不全时的每次用药剂量=肾功能正常时的剂量Ql若同时选择更改剂量和间隔，假设已经选定用药间隔，则每次的剂量可以用下面公式计算：每次用药剂量=肾功能正常时的剂量Q选定的用药间隔/正常用药间隔u慢性肾病患者合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障l老年人血肌酐水平不能作为衡量肾功能和用药的指标。由于多数药物在肝脏灭活，在肾脏清除，肾衰竭时若伴有肝功能不全者，则更应减量l肾脏参与了大多数抗生素的排泄，CKD患者在应用抗生素时必须进行剂量调整，例如氨基糖甙类、青霉素类等。有些药物大
13、部分经肾外排泄，剂量不需要调整，例如红霉素、林可霉素、氯霉素、头孢哌酮和头孢曲松钠主要由肝胆系统代谢排泄，在严重肾功能减退时，血药浓度不致明显增高，半衰期无延长，且药物本身毒性小，故不需调整剂量u慢性肾病患者合理药物剂量调整是保障合理药物剂量调整是保障l分子量小于500道尔顿的药物可以自由通过普通透析膜，蛋白结合率大于90%或药物分布容积很大的药物难以通过血液透析清除。高通量透析能清除分子量较大的药物。可以通过选择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延长透析时间来提高药物的清除率。对于非蛋白结合的药物，透析清除率可以计算为： 透析清除率=尿素清除率60/药物分子量u维持性透析患者合理药物剂量
14、调整是保障合理药物剂量调整是保障l高通量透析时，由于透析器的膜孔径较大，而大多数药物的分子量小于1500道尔顿，因此药物清除主要和药物的分布容积及蛋白结合率有关，也和透析能达到的Kt/V有关l由于持续肾脏替代治疗（CRRT）常使用高通量滤过器，影响CRRT对药物清除的因素和普通高通量透析相似，由于药物清除与尿素清除成比例，可用尿素清除率估计药物清除率u维持性透析患者 结语结语u 肾功能受损影响药物的吸收、分布、代谢和清除， 由此会引起的机体多系统并发症。因此，要根据药 物的药代动力学特点和肾功能进行药物剂量调整l最安全的药物调整方法是参考药物治疗学专著l对于新药或专著中没有涉及的药物可参阅相关文献l如果上述方法无效，可用公式推算谢谢
