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1、HPV病毒型别多：型别多：100多型多型高危型高危型16，18型：与宫颈癌发生有关型：与宫颈癌发生有关低危型低危型6，11型：生殖器尖锐湿疣型：生殖器尖锐湿疣1,2,3,4型等：引起皮肤表面的疣型等：引起皮肤表面的疣人乳头瘤病毒基因结构人乳头瘤病毒基因结构l环状，环状，l早期基因：早期基因：E1E7 ORFl早期蛋白：复制、转录调控、翻译早期蛋白：复制、转录调控、翻译 转化致瘤转化致瘤l晚期基因：晚期基因：L1L2 ORFl晚期蛋白：晚期蛋白：L1主要衣壳蛋白主要衣壳蛋白 L2次要衣壳蛋白次要衣壳蛋白L1和和L1+L2蛋白能自我组装蛋白能自我组装真核细胞内组装成病毒样颗粒（真核细胞内组装成病毒
2、样颗粒（VLP) 制备疫苗制备疫苗分分型型l 核酸杂交分析同源性小于，核酸杂交分析同源性小于，按发现的先后次序确定型别。按发现的先后次序确定型别。 现已超过个型。现已超过个型。分分类类种属特异性，如牛乳头瘤病毒（种属特异性，如牛乳头瘤病毒（BPV），）， 人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPV)等。等。 嗜皮肤性乳头瘤，嗜粘膜性乳头瘤。嗜皮肤性乳头瘤，嗜粘膜性乳头瘤。 分为高危型、低危型。分为高危型、低危型。细胞培养细胞培养l在培养细胞中不能产生完整的病毒颗粒。在培养细胞中不能产生完整的病毒颗粒。l培养的人表皮角化细胞培养的人表皮角化细胞（keratinocyte)中感染中感染疣疣HPV，病毒，病
3、毒DNA可以复制并持续存在，但可以复制并持续存在，但测不到衣壳蛋白，分离不到病毒颗粒。测不到衣壳蛋白，分离不到病毒颗粒。基底层基底层棘层棘层颗粒层颗粒层角质层角质层病毒的增殖病毒的增殖lHPV增殖与上皮细胞分化状态有关增殖与上皮细胞分化状态有关：l角质层细胞角质层细胞 病毒颗粒释放病毒颗粒释放l颗粒层颗粒层 细胞细胞 晚期基因表达（晚期基因表达（L1、L2衣衣 壳蛋白壳蛋白)， 病毒装配成熟病毒装配成熟l棘层细胞棘层细胞 早期基因转录、表达早期基因转录、表达l基底层细胞基底层细胞 低拷贝的病毒核酸低拷贝的病毒核酸HPV致病l1. 皮肤肿瘤皮肤肿瘤 : 如寻常疣（如寻常疣（1、2、3、4型）型）
4、 扁平疣（扁平疣（3型，型，10型）型）1991年-2005年 2尖锐湿疣：尖锐湿疣： 生殖器疣生殖器疣 HPV-6、11型型 软下疳软下疳3.宫颈癌：宫颈癌： 宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一， 仅次于乳腺癌，位居第二位。仅次于乳腺癌，位居第二位。 在宫颈癌标本中检测HPV核酸。 HPV 1型阳性，其余依次为、33、35、39、51、52、56、58型等，在中国型仅次于型。STDHPV转化蛋白转化蛋白l“高危型高危型” HPV 16型和型和 18型型的早期蛋白的早期蛋白E6, 可可与与p53结结合合并并降降解解p53 ，具具有有诱诱导导宿宿主主细细胞发生转化的活
5、性。胞发生转化的活性。 “低危型低危型”HPV E6 蛋白很少或缺乏转化活性。蛋白很少或缺乏转化活性。E7蛋白的致瘤机制蛋白的致瘤机制lE7与与Rb 蛋白结合蛋白结合是 转化的关键lE7结合Rb干扰Rb与转录因子E2F的结合释放E2F细胞周期紊乱lE7还可与p170 、 p130、cyclin A 、CDK等结合细胞周期紊乱l可反式激活 c-jun 等转录因子E5蛋白的作用l在HPV中，E5是重要的致瘤蛋白l使鼠上皮细胞转化，促进人上皮细胞分裂增殖整合部位lHPV多整合于毗邻c-myc启动子，靠近 n-myc，从而激活n-myc 癌基因启动子，引起c-myc基因扩增和高表达。HPV感染致瘤的免
6、疫机制1. 逃逸免疫监视：逃逸免疫监视： 在HPV引起的宫颈癌前病变和癌组织中可有HLA1类抗原丢失或表达降低，使癌细胞丧失抗原递呈功能。2. HPV 的自然免疫原性较差：的自然免疫原性较差：l属非溶解细胞型病毒，其衣壳蛋白合成和病毒颗粒装配只限于终末分化的 上皮细胞内 。l感染局部缺乏炎症反应，局部淋巴因子释放受限。3. HPV 抗原对细胞因子的负性调节：抗原对细胞因子的负性调节：lE7可通过抑制干扰素信号传递的Jak- STAT1途径下调IFN反应，从而减弱IFN的抗病毒活性和抗增殖活性。 HPV 疫苗的研究1预防性疫苗：预防性疫苗：正常人群l目前研究主要集中于衣壳蛋白L1、L2。 l主要
7、衣壳蛋白L1可自身装配成病毒样颗粒(virus like particle,VLP）, VLP 具有与天然病毒颗粒相似的免疫原性。l体外表达系统： 酵母等Papillomavirus VLPsHPV 治疗性疫苗l治疗性疫苗-已感染者或患者。lHPV早期蛋白E6、E7含有多个T细胞表位,可在感染细胞表面组成性表达，是HPV治疗性疫苗的首选靶抗原。 安全性问题： 消除其转化活性 治疗： 局部治疗 无花果 大蒜 冷冻、 电灼、激光或手术人乳头瘤病毒（HPV)l致病：皮肤表面疣 尖锐湿疣 宫颈癌l预防和治疗 皮肤表面疣：局部治疗 尖锐湿疣（STD)：局部治疗 宫颈癌：疫苗结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！35
