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1、结直直肠癌肝癌肝转移移的的综合治合治疗天津医科大学天津医科大学肿瘤医院消化内科瘤医院消化内科巴巴 一一全世界全世界结直直肠癌病人有多少癌病人有多少?1980年 57.21万1985年67.8万+18.4%1990年78.3万+15.5%2000年94.5万+20.7%2002年 102.3万 +8.3%结直直肠癌常癌常见，发病率呈上升病率呈上升趋势！全世界每年以2%速度上升中国上海每年以4.2%速度上升结直直肠癌死亡情况（中国）癌死亡情况（中国）年份19771990-1992200020022005死亡率（1/10万）3.544.5413.113.314.0死亡率（1/10万）杨玲等玲等. 中
2、国中国卫生生统计，2005；22（4）：）：218-231大大肠癌常癌常见转移器官移器官 肝脏 肺部 骨骼-确诊时 15-25% 5 % 1%尸检时 50-70% 25-45% 5-10%肝肝脏是最常是最常见转移部位移部位结直肠癌肝转移的发生情况202570治治疗还是放弃是放弃?不治疗：中位生存期仅为510个月不能手术者予其它综合治疗：中位生存期1年积极有效的治疗：中位生存时间28-40月 结直肠癌肝转移治疗方法局部治局部治疗（部分）肝切除 放疗化疗栓塞(PVE)肝脏隔离灌注化疗局部消融治疗射射频消融消融酒精注射冷冻消融全身化全身化疗可手可手术者者术后后辅助助不可手不可手术者新者新辅助助晚期患
3、者姑息治晚期患者姑息治疗肝肝转移移单发9%多多发可切除可切除20%不可切除不可切除71%1660916609474547452135结直肠癌肝转移治疗方法手手术治治疗结直直肠癌肝癌肝转移移术后生存及死亡情况后生存及死亡情况作者年代例数中位生存期（月）5年生存率（）手术死亡率（）Adson et al.1984141-254Hughes et al.1986607-335Scheele et al.199535040394Nordlinger et al.19961568-282Jamison et al.199728033274Iwatsuki et al.1999305-321Fong et
4、 al.1999100142373Minagawa et al.20002353738-Figueras et al.200123546364van de Velde CJH. Annals of Oncology 2005; 16 (Supplement 2): 144149.结论:手手术是最有效的治是最有效的治疗，能切就切。，能切就切。WHO is resectable?原发接受灶和转移灶都必需可以R0切除以解剖及疾病程度为基础的完全性切除并保留充分的肝功能没有肝外不可切除病变不能切除者新辅助化疗后重新评估，所有原来病灶都需切除手术切除指症至少保留至少保留3根肝静脉中的根肝静脉中的1根根尽
5、可能达到尽可能达到1 cm切切缘残肝容残肝容积 : 30 %完整切除完整切除肿瘤瘤肝肝转移灶数移灶数4个，或个，或转移灶移灶4个，但个，但肿瘤小、且多位于周瘤小、且多位于周边或局限于半肝或局限于半肝者，肝切除量低于者，肝切除量低于50；不伴有其他不伴有其他远处转移或腹腔和肝移或腹腔和肝门部部淋巴淋巴结转移移 Nordlinger 2005结直肠癌肝转移新观念约30% IV 期患者肝期患者肝脏是唯一的是唯一的转移部位移部位肝肝转移移 远处转移移 may not be so far不可治愈不可治愈 潜在治愈潜在治愈CRC 肝肝转移移应积极极综合治合治疗Sasson A.R. et al; Semi
6、nars in Oncology, 2002结直直肠癌癌肝肝脏转移移可手可手术切除切除 1020%无法手无法手术切除切除 8090%2% 5-2% 5-yearyear survivalsurvival30% 5-30% 5-yearyear survivalsurvival结论:初初诊切除率低切除率低,提高切除率成提高切除率成为提高提高疗效关效关键。如何提高如何提高CRC肝肝脏转移瘤切除率？移瘤切除率？常常规化化疗强烈化烈化疗化化疗联合靶合靶项药物物138138138138335335 化化疗 = 1104 化化疗后切除后切除明确不可切除明确不可切除最初不可切除最初不可切除可切除可切除 80
7、0600400200 012.5%87.5%96696610%23%33%77% 先手先手术切除切除平均平均10个个疗程（范程（范围3-39）Adam R, et al., Ann Surgery. 2004 Oct;240(4):644-57. 降低不可切除的降低不可切除的转移性移性结直直肠癌癌的分期的分期年年20406080100012345678910生存率生存率 (%)91%48%30%66%33%23%52%p=0.01Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658可切除可切除: 335最初无法切除最初无法切除: 138未接受手未接受手术治治疗大大肠癌
8、肝癌肝转移患者接受肝移患者接受肝转移灶切除的生存率移灶切除的生存率Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 July 99)0降降低低肝肝转移移灶灶的的分分期期20切除率和有效率之切除率和有效率之间有有显著相关性著相关性纳入所有入所有mCRC患者的患者的研究研究(实线) (r=0.74, p0.001)纳入入经选择患者的研究患者的研究(仅有肝脏转移)(r=0.96, p=0.002)纳入所有入所有mCRC患者的患者的III 期研究期研究(虚虚线)(r=0.67, p=0.024)Folprecht et al. Ann Oncol 2005;
9、16:1311-1319.Resection rateResponse rate切除率与有效率之切除率与有效率之间极其相关极其相关切除率切除率: 新的新的终点点当前的化当前的化疗可使可使1015%的患者通的患者通过肝肝脏手手术得到挽救得到挽救这部分患者的生存部分患者的生存获益益显著著: 5年生存率年生存率为30% 10年生存率年生存率为20% 转移灶切除率与移灶切除率与肿瘤瘤缓解率解率如何提高如何提高CRC肝肝脏转移瘤切除率？移瘤切除率？常常规化化疗强烈化烈化疗化化疗联合靶向合靶向药物物FOLFOXIRI 比比较 FOLFIRI入入组病人病人:不可切除不可切除 肝肝转移移RFOLFIRICPT
10、-11180 mg/m2 d1LV100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,22 周周 x 12 周期周期FOLFOXIRICPT-11165 mg/m2 d1Oxali 85 mg/m2 d1LV200 mg/m2 d15-FU 3200 mg/m2 48h d1 2 周周 x 12 周期周期Falcone et al., ASCO 2007FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P-valueRR* (%)346030%SteatohepatitisYesNoYesNoYesNoNo chemothe
11、rapy (n=158)1.998.18.991.14.495.65-FU/LV (n=63)010016.683.44.895.25-FU/LV + irinotecan (n=94)4.395.710.689.420.279.85-FU/LV + oxaliplatin (n=79)18.981.1*3.896.26.393.6Other (n=12)01008.391.70100Vauthey J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2065.化疗相关肝损伤Oxaliplatin-based 方案增加肝方案增加肝窦状隙状隙扩张风险Irinotecan-based方
12、案增加脂肪方案增加脂肪样肝炎肝炎风险脂肪脂肪样肝炎增加手肝炎增加手术死亡死亡风险Oxaliplatin-based 方案并不增加手方案并不增加手术死亡死亡风险Irinotecan-based方案增加手方案增加手术死亡死亡风险约3%结论：可切除肝：可切除肝转移推荐移推荐OxaliplatinOxaliplatin-based -based 方案。方案。 不可切除肝不可切除肝转移移应个体化个体化选择。 mCRC患者接受化患者接受化疗加加贝伐伐单抗减抗减轻肝肝损伤P=0.006P=0.006P=0.006P=0.006任何任何任何任何级别级别2-32-3级级肝肝肝肝窦扩张窦扩张RibereRiber
13、e et et al.Canceral.Cancer 2007 2007但是，还有一些困扰的问题尚有一定比例尚有一定比例结直直肠癌癌对化化疗敏感性不高敏感性不高对于新于新辅助化助化疗不敏感患者，从不敏感患者，从诊断明确至断明确至实施手施手术需需时两两个月以上个月以上, 术前新前新辅助化助化疗不但不能使其受益不但不能使其受益, 反而有延反而有延误病情之虞病情之虞新新辅助化助化疗对肝肝脏的的损伤正逐步引起重正逐步引起重视，是否，是否对手手术构成构成影响在影响在进一步研究中。一步研究中。结直直肠癌肝癌肝转移移术后化后化疗辅助化助化疗: AURC 9002RSurgery5-FU + LV days
14、1-5 every 4 weeks x 6Surgery 171 patients Resected liver metastases 95% had 3 or fewer Goal: Improved DFSPortier, G. et al. J Clin Oncol 2006; 24:4976-4982.GroupMedian DFSSurgery17.6 monthsChemotherapy24.4 months(p=0.028)ChemotherapyNo chemotherapyMonths062436 4260 66010203040506070809010012 183048
15、5472 78 84Survival (%)肝切除肝切除术后无病生存期后无病生存期Portier, G. et al. J Clin Oncol 2006; 24:4976-4982.结论:CRC肝肝转移移术后后5-FU/CF化化疗提高生存。提高生存。结论：CRC肝肝转移移术后后辅助化助化疗不推荐使用不推荐使用IRI。Nordlinger B 等EORTCEORTCEORTCEORTC组间组间IIIIIIIIIIII期研究期研究期研究期研究40983 EPOC40983 EPOC40983 EPOC40983 EPOC的最的最的最的最终结终结果果果果, , , , 评评价价价价围围手手手手术术
16、FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX4化化化化疗疗用于可切除的用于可切除的用于可切除的用于可切除的结结直直直直肠肠癌肝癌肝癌肝癌肝转转移患者移患者移患者移患者一一项项可能改可能改变结变结直直肠肠癌肝癌肝转转移治移治疗疗模式的研究模式的研究EPOC: 研究研究设计随随机机分分组手手术FOLFOX4FOLFOX4手手术6 个周期个周期(3个月个月)N=3646 个周期个周期(3个月个月)主要主要终点点: PFS次要次要终点点: 安全性安全性EORTC 40983: 结果果肝转移灶的大小缩小将近30 缩小中位数13 mm FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异 33
17、.5 mm 比 45 mm开始开始术后化后化疗 115EPOC: 试验流程流程知情同意知情同意随机分随机分组: 364术前前术后化后化疗182手手术182不合格不合格1111开始开始术前前 化化疗 171切除切除 152切除切除151影像学影像学检查显示可切除示可切除手手术时诊断可切除断可切除Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.EORTC 40983: Progression-Free Survival in Resected PatientsHR= 0.73; CI: 0.55-0.97, p=0.025Surgery onlyPeriop C
18、T33.2%42.4%+9.2%At 3 years (years)01234560102030405060708090100Number of patients at risk :15285593924101511187645236Surgery onlyPeriop CTNordlinger B, et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.结论：CRC肝肝转移移围手手术期化期化疗可可提高生存。提高生存。不可切除肝不可切除肝转移的姑息化移的姑息化疗Bevacizumab Beyond First Progression: BRiTE StudyPatients with
19、 previously untreated metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab in combination with first-line chemotherapyFirst PD(N = 1445*)No treatment(n = 253)CT/EGFR inhibitor without Bevacizumab(n = 531)CT/EGFR inhibitor with Bevacizumab(n = 642)Grothey A, et al. ASCO 2007. Abstract 4036.Exploratory,
20、 observational, nonrandomized analysis*19 pts excluded from bevacizumab beyond progression analysisBevacizumab Beyond First Progression: BRiTE StudyMultivariate analysisUse of bevacizumab beyond first progression significantly and independently associated with better survival outcomesGrothey A, et a
21、l. ASCO 2007. Abstract 4036.OutcomeNo Treatment(n = 253)No BBP(n = 531)BBP(n = 642)1-yr survival, % (95% CI)52.5 (46.2-58.8)77.3 (73.7-80.9)87.7 (85.2-90.3)Median OS, mos (95% CI)12.6 (10.6-15.7)19.9 (18.0-22.0)31.8 (27.9-NE)Median OS beyond first progression, mos (95% CI)3.6 (2.7-4.3)9.5 (8.4-11.2)
22、19.2 (16.8-20.7)结论：CRC肝肝转移姑息化移姑息化疗五五药原原则可能成可能成为新新标准。准。结直肠癌肝转移治疗方法局部治局部治疗（部分）肝切除 放疗化疗栓塞(PVE)肝脏隔离灌注化疗局部消融治疗射射频消融消融酒精注射冷冻消融全身化全身化疗可手可手术者者术后后辅助助不可手不可手术者新者新辅助助晚期患者姑息治晚期患者姑息治疗肝肝动脉内灌注脉内灌注Memorial Sloan-Kettering Randomized Study156 例手例手术切除肝切除肝转移病人移病人R术后4周开始5-FU/CF+ 2周后肝动脉灌注FDUR+ DEX连续2周; 休息1周(6个周期)术后5-FU/C
23、F4周方案化疗（6个周期）Kemeny N, et al. N Engl J Med. 1999;341:2039-2048Combination Therapy5-FU/LVP Value10-y OS (%)41.127.2Not reportedmOS (mo)68.458.8NSPFS (mo)31.317.20.02*所有病人随所有病人随访的最短的最短时间为6年，中位随年，中位随访时间为10.3年。年。150Months after resectionMonotherapyCombined therapyProportion surviving1005000.20.40.60.81.
24、0肝肝动脉灌注脉灌注VS单纯的系的系统化化疗Kemeny N, et al. N Engl J Med. 2005;352:734. 0局部治局部治疗-射射频消融消融结直直肠癌肝癌肝转移移 射射频消融消融418例患者：例患者：仅肝肝转移移结直直肠癌癌 （剖腹（剖腹术证实）348例患者：例患者：可供可供选择治治疗158例例未能肯定完全切除未能肯定完全切除190例例仅手手术切除切除101例例射射频消融消融57例例切除切除+射射频消融消融 70例例不能切除和射不能切除和射频消融消融 总生存生存时间 无复无复发生存生存时间 总生存生存时间 （不能切除患者不能切除患者）放射治放射治疗全肝对放疗耐受剂量较
25、低放疗诱导的肝脏疾病无黄疸性肝脏增大腹水转氨酶升高胃肠道出血、穿孔窦道形成肠梗阻安全给予较高放疗剂量的挑战三维适型放射治疗调强放射治疗立体定向体部放射治疗图像指导的放射治疗呼吸门控技术的应用超分割放射治疗 （1.5Gy/f 2f/d 70-90Gy）放射治放射治疗referenceNo of pts tumor typeDose, no. fractionsLocal control (% time)Survival (% time)metsotherBen-Josef4747+90Gy, 6017.2 med survBlomgren2314920-45Gy, 1-4NRNRWulf2323
26、30Gy, 361%24mo41% 24moHerfarth 376015-26Gy, 167% 18moSchefter 1825136-60Gy, 3NRNRMendez Romero25341137.5Gy, 382% 24mo50% 24moKatz 6917430-55Gy, 5-1557% 20mo37% 20moDawson LA, 2008 ASCO meeting.CT/MRI是否FDG-PET系统化疗?缩小到可以手术切除CT/MRI切除?否切除?系统化疗?剖腹探察 + 术中超声切除?切除射频消融?否 是切除?是否是结直直肠癌肝癌肝转移的移的处理理多学科多学科综合治合治疗决策
27、决策Home messagesCRC肝肝转移仍有可能治愈移仍有可能治愈手手术是治愈的前提，是治愈的前提，综合治合治疗是基是基础新新辅助化助化疗能增加手能增加手术R0切除率切除率影像学影像学CR不等于不等于PCR影像学影像学CR不不应成成为新新辅助化助化疗目目标新新辅助化助化疗具有一定肝具有一定肝损害害 OXA-肝肝窦扩张 IRI-脂肪脂肪样肝炎肝炎新新辅化化药物的物的选择必需个体化：必需个体化：K-RAS新新辅助化助化疗时间长短要短要综合考合考虑：越短越好！：越短越好！CRC肝肝转移移术后后辅助化助化疗可提高生存：可提高生存：FOLFOX 5-FU/LV不可切除肝不可切除肝转移化移化疗+局部局部毁损值得探索得探索 谢 谢! !
