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1、肿瘤内科发展历程与未来肿瘤内科发展历程与未来自然生态环境失衡自然生态环境失衡 人类生活节奏和人类生活节奏和饮食结构饮食结构半个世纪以来半个世纪以来 随着随着 我国我国 经济建设不断发展经济建设不断发展发生了变化发生了变化 精神常处于紧张状态精神常处于紧张状态 机体免疫调节机体免疫调节功能失衡功能失衡 危及人们健康的疾病谱危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化发生了明显变化前前 言言恶性肿瘤恶性肿瘤 在在 我国我国 已成为已成为 常见病常见病 多发病多发病 是是 疾病疾病 死亡死亡 主要原因之一主要原因之一 如何如何 预防预防 控制控制 肿瘤的发生肿瘤的发生 降低降低 发病率发病率 和和 死亡率死
2、亡率 及及 研究多学科综合治疗方案研究多学科综合治疗方案 力争提高疗效力争提高疗效 是是 广大肿瘤防治工作者广大肿瘤防治工作者 的的 奋斗目标奋斗目标2006 年年 WHO 正式宣布正式宣布 “ 恶性肿瘤恶性肿瘤 为为 可控慢性疾病可控慢性疾病 ” 反思过去反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤恶性肿瘤 为为 全身性疾病全身性疾病 的的 概念概念 也也 缺乏充分认识缺乏充分认识只注重只注重 各专业的治疗技能各专业的治疗技能 忽略忽略 “基础疾病基础疾病 精神调控精神调控联合治疗理念联合治疗理念” 对对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施晚期病例缺少有效的综合治疗措施
3、最佳支持最佳支持 镇痛镇痛 免疫调节免疫调节 细胞生物及局部手段多学科细胞生物及局部手段多学科对肿瘤预防对肿瘤预防 早发现早发现 早诊断早诊断 早治疗早治疗 的的 意义认识不足意义认识不足肿瘤内科肿瘤内科 70 - 90 年代年代 诊治状况诊治状况引进引进 国内外国内外 临床经验临床经验 为为 我所我所用用大剂量冲击大剂量冲击小剂量持续滴注小剂量持续滴注强强 调调 剂剂 量量强强 度度 及及 密密 度度时辰时辰节奏疗法节奏疗法重视重视 开展开展 临床临床 结合结合 基础基础 及及 多学科多学科 协作研究协作研究遵遵 循循 “循证医学循证医学” 指导原则指导原则 制订制订 “临床诊疗规范临床诊疗
4、规范” 承担承担 国内外国内外 临床协作研究临床协作研究 及及 国家国家/省级课题研究工作省级课题研究工作展望展望 “肿瘤内科诊治肿瘤内科诊治” 未来未来近近 10 年年 来来 随着随着 细胞生物细胞生物 和和 药物遗传学研究药物遗传学研究 的的 进展进展使使 恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 个个 体体 化化 治治 疗疗 的的 理理 想想 初初 显显 曙曙 光光肿肿 瘤瘤 基基 因因 组组 研研 究究判判 定定 预预 后后预预 测测 疗疗 效效选择选择 细胞毒类细胞毒类/分子靶向药物分子靶向药物合理性合理性 敏感性敏感性 降低毒性降低毒性运用基因表达运用基因表达 及及 mRNA 芯片芯片调控细胞周期调
5、控细胞周期 趋于趋于 正常化正常化化学预防化学预防调控调控 内分泌内分泌 细胞酶细胞酶 水平水平 确保生活质量确保生活质量修复基因修复基因全面改善肿瘤治疗疗效全面改善肿瘤治疗疗效发病率发病率生存率生存率长期带瘤生存长期带瘤生存死亡率死亡率DPD (二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶) 阳性阳性 表达表达 TS1 敏感敏感 TS (嘧啶核苷酸合成酶嘧啶核苷酸合成酶-限速酶限速酶) 低表达低表达 Alimta 5Fu 疗效疗效ERCC1 高表达高表达 RRM1 低表达低表达 的的 病病 例例 可可 选选 Gemzar替代替代 DDP 联合方案疗效较佳联合方案疗效较佳 有报道有报道 ERCC1预后好预后好
6、ERCC1 低表达低表达 病病 例例 对对 含含 DDP 化疗化疗 方案方案 较为敏感较为敏感TP (胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶) 阳性阳性 表达表达 XELODA 敏敏 感感BRCA1 中中 - 低低 表达表达 对对 DDP 较敏感较敏感 且且 死亡风险死亡风险 突变突变VS 野生型野生型 使用使用 CPT-11 WBC及及 腹泻毒性明显腹泻毒性明显 TOPII-阳性表达阳性表达 Vp-16 敏感敏感 (包括蒽环类包括蒽环类) - tubulin 低表达低表达 TAX NVB 较敏感较敏感 UGT1A1 杂合子杂合子 细胞毒类药物疗效细胞毒类药物疗效 可能有关的基因靶点可能有关的基因靶点个体化
7、治疗个体化治疗- 药物疗效药物疗效 与与 基因表达基因表达 - 相关性相关性 Iressa 对对 EGFR 基因突变基因突变 肺腺癌肺腺癌 疗效较好疗效较好 如如 20 外显子突变外显子突变突变突变 可可 导至导至 耐药耐药 当当 19-21 外显子突变外显子突变 Tarceva 对对 肺腺肺腺/鳞癌鳞癌 有效有效 Imatinib 对对 GIST- KIT外显子外显子 11 比比 9 突变型突变型 疗效疗效高高 C-225 对对 结直肠癌结直肠癌 KRAS-野生型野生型 有效有效 而而 BRAF PK3CA 基基 因突变因突变 则无效则无效 KRAS 基因表达基因表达 及及 FISH 检测检
8、测 EGFR 表达表达治疗治疗 以利于以利于 预防预防耐药耐药 提高缓解率提高缓解率 等等 有待进一步探索有待进一步探索 分子靶向类药物分子靶向类药物 疗效疗效 与与 有关基因靶点有关基因靶点 状况状况 对对 NSCLC 疗效疗效 未明确未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续如何与细胞毒药物序贯或后续个体化治疗个体化治疗- 药物疗效药物疗效 与与 基因表达基因表达 - 相关性相关性 相关性相关性 的的 临床研究临床研究细胞毒类药物细胞毒类药物 基因靶点基因靶点 表达表达与与 某些某些 实体肿瘤实体肿瘤 治疗治疗效果效果 及及 预后预后ERCC-1IALT 试验试验 回回 顾顾 性性 研研 究究 表
9、表 明明 Olaussen KA et al N Eng J Med 2006 355 983 - 991 - 核苷酸切除修复核苷酸切除修复交叉互补组交叉互补组1 参与参与 DNA 链链 切割切割 和和 损伤损伤的的 识别识别 ERCC-1 基因表达水平基因表达水平 直接影响直接影响 DNA 的的 修复修复低水平表达低水平表达 的肿瘤患者的肿瘤患者 对对 铂铂类药物类药物 敏感敏感 反之反之 可产生耐药可产生耐药 ERCC1 低表达低表达 患患者者 受益于含顺铂受益于含顺铂 辅助化疗辅助化疗 对对 未接受未接受辅助辅助 化疗化疗 的的 ERCC-1 高表达高表达 患者患者 生存期生存期 较较
10、低表达低表达 患者长患者长ERCC-1 - Excision repair cross-complementation group1RRM-1参与参与 DNA 合成合成 及及 GEMZAR 的的 抗肿瘤抗肿瘤 通路通路 基础研究基础研究 显示显示 RRM-1 是是 唯一唯一 影响影响 GEMZAR 疗效疗效 的的 因子因子临床研究临床研究 也显示也显示 RRM-1 的的 表达表达 可可 预测预测 GEMZAR 的的 疗效疗效低表达低表达 者者 疗效好疗效好 高表达高表达 者者 疗效差疗效差 (13.7m vs 3.6m) Rosell R et al Clin Cancer Res 2004
11、10 1318-1325 Bepler G et al. J Clin Oncol 2006 24 377s RRM-1 (Ribonucleotide Reductase M-1) 核苷酸还原酶调节因子核苷酸还原酶调节因子-1BRCA-1 对对 NSCLC 治疗治疗 的的 研究研究 也也 显示显示 BRCA-1 低低 中中 表达者表达者 Taron M et al Hum Mol Genet 2004 13 2443-2449 参与参与 有丝分裂有丝分裂 过程过程 在在 DNA 的的 损伤修复中损伤修复中 起起 关键作用关键作用 基础研究基础研究 显示显示 在在 乳腺癌细胞株中乳腺癌细胞株中
12、 下调下调 BRCA-1 mRNA 水平水平 可可 增加增加 顺铂顺铂 的的 敏感性敏感性 而而 上调上调 BRCA-1 的的 表表达达可预示可预示 乳腺乳腺 卵巢癌卵巢癌 细胞株细胞株 对对 顺铂顺铂 的的 耐药耐药 比比 高表达者高表达者 明显降低死亡风险明显降低死亡风险 提示提示 BRCA-1 基因基因高表达高表达 患者患者 预示预示 对对 铂类铂类 药物药物 疗效疗效 差差 或或 耐药耐药-tubulin JBR10 研究研究 显示显示 - tubulin 低表达低表达 者者 预后差预后差 但更受益但更受益 Seve P et al Mol Cancer Ther 2005 4(12)
13、:2001-2007 Seve P et al Clin Cancer Res 2005 258(2) 191-195 Save P et al Clin Cancer Res 2007 13 994-999- tubulin ( 微管蛋白微管蛋白-)微管微管 的的 主要成份主要成份 参参 与与 细胞细胞 的的 有丝分裂有丝分裂 及及 TAX / NVB 类类 药物药物 的的 抗肿瘤抗肿瘤 途径途径研究研究 显示显示 - tubulin 低表达低表达 TAX / NVB 类类 化疗药物化疗药物 的的 于于 NP 化疗化疗 疗效较好疗效较好 反之反之 则则 疗效差疗效差 各种各种 NSCLC 组
14、织学类型组织学类型 的的 TS 表达表达 水平水平 存在存在 差差异异 Scagliotti et al Cancer 2006 1 107(7) 1589-96 Scagliotti G et al ASCO 2009 abs 7521 TS (Thymidylate synthetase) 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶鳞鳞 癌癌 TS 水水 平平 明明 显显 高高 于于 腺腺 癌癌大大 细细 胞胞 癌癌 中中 位位 TS 水水 平平 明明 显显 高高 于于 腺腺 癌癌鳞癌鳞癌 TS 过表达过表达 可能会可能会 降低降低 对对 Alimta 的的 敏感性敏感性一线治疗敏感性一线治疗敏感性 与与
15、基因表达基因表达 的的 相关性相关性ERCC-1 高表达高表达TS 低表达低表达BRCA1 中中 高表达高表达RRM1 高表达高表达TS 高表达高表达tublin 低表达低表达RRM1 低表达低表达Alimtal+TXTEGFR 突变突变 阴性阴性女性女性 腺癌腺癌不不 吸吸 烟烟TXT+GemzarEGFR 突变突变 阳性阳性男性男性 腺鳞癌腺鳞癌不不 吸吸 烟烟IressaTarcvaeNSCLC 选择选择 细胞毒细胞毒 及及 分子靶向分子靶向 类类 药物药物* TS (嘧啶核苷酸合成的限速酶嘧啶核苷酸合成的限速酶) 表达表达 与与 5Fu/Alimtal + DDP 类类 联合疗效联合疗
16、效 呈呈 负相关负相关 值值 得得 探探 讨讨 的的 问问 题题 1. 细细 胞靶向类药胞靶向类药 效效 与与 基因基因 表达表达 的的 相相 关关 性性 ? 2. 药药 物物 联联 合合 方方 案案 ? 如如 何何 选选 择择 I II III 线线 治治 疗疗 ? 3. 治治 疗疗 有有 效效 病病 例例 的的 疗疗 程程 问问 题题 ? 4. 细细 胞胞 分分 子子 类类 药药 物物 的的 毒毒 付付 反反 应应 及及 处处 理理 原原 则则 ? 5. 同同 类类 药药 物物 有有 无无 交交 叉叉 耐耐 药药 ? 如如 何何 处处 理理 耐耐 药药 ? 6. 靶靶 向向 类类 药药 物
17、物 治治 疗疗 疗疗 效效 评评 价价 标标 准准 ? 7. 细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题 ? 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 (EGFR) 家族家族酪酪 氨氨 酸酸 激激 酶酶 抑抑 制制 剂剂抗抗 EGFR 单单 克克 隆隆 抗抗 体体XErbB 信信 号号 传传 导导 途途 径径 模模 式式 图图细细细细 胞胞胞胞 增增增增 殖殖殖殖细细细细 胞胞胞胞 周周周周 期期期期 Sos细细细细 胞胞胞胞 生生生生 存存存存PI3KBADPTENM-TORCyclin D1 EFKHRAktp27GSK3ShcGrb2RasRafMAPK
18、MEK 1/2SosGrb2ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1EGFR 激激 活活 多多 途途 径径 的的 调调 节节 作作 用用 Ciardiello F et al N Engl J Med 2008 358: 1160-1174 PPPPPPPPPodark K Anderson KC Blood. 2005 105 1383-1395 Clinicaloptions com/oncologyVEGFR-2VEGFR-1Endothelial CellAnti-VEGFR Antibodies(IMC-1121b)VEGFA
19、nti-VEGF Antibodies(bevacizumab)Soluble VEGFRs(VEGF-Trap)VEGFR TKIs Vatalanib (PTK 787) Sunitinib (SU11248) Sorafenib (Bay 43-9006) Vandetinib (ZD6474) AZD 2171 AMG706 axitinib针对针对 VEGF 通路通路 或或 多通路多通路 的的 靶向药物靶向药物细细 胞胞 分分 子子 靶靶 向向 药药 物物 治治 疗疗 的的 选选 择择 I 期期 II 期期 III 期期 IressaTarcevaZD-6474Rituzimab V
20、andetanibMotesanibSorafenibAvastinPertuzumab CetuximabBortezomibImatinibAZD6244 TipifarnibTrastuzumabPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAP LapatinibRAD001HKI-272ABT-751DasatinibPanitumumab血管生成血管生成-VEGFR抑制剂抑制剂EGFR/HER抑制剂抑制剂 其他类药物其他类药物 Campath细胞分子靶向类药物细胞分子靶向类药物 基因靶点基因靶点 表达表达相关性相关性 的的 临床研究临床研究与与
21、某些某些 实体肿瘤实体肿瘤 治疗治疗效果效果 及及 预后预后细细 胞胞 靶靶 向向 类类 药药 物物 的的 分分 子子 标标 记记 物物治治 疗疗 NSCLC 临临 床床 研研 究究小分子小分子 TKI 相关标记物相关标记物 EGFR VEGFR单克隆单克隆 抗体类抗体类 药物药物 相关标记物相关标记物 KRASPIK3CA 及及 BRAF 基因突变基因突变IPASS 临临 床床 研研 究究 结结 果果 提提 示示 EGFR 蛋白表达蛋白表达 未未 显出显出 对对 预测预测 的的 意义意义 批准批准 EGFR 突变突变 + 局部晚期局部晚期 或或 转移性转移性 NSCLC 患者的患者的治疗治疗
22、 NSCLC 疗效疗效 有价值有价值 的的 指标指标 (尤其是不吸烟华裔女性尤其是不吸烟华裔女性)EGFR 突变状态突变状态 是是 预测预测 Iressa 及及 TAX / CBP 一线治疗一线治疗Iressa 可显著可显著 改善改善 EGFR 突变阳性突变阳性 病例病例 的的 PFS 及及 ORR EGFR 基因拷贝数基因拷贝数 可能具有一定可能具有一定 预测意义预测意义 但其预测意义但其预测意义 有可能有可能 与与 EGFR 突变突变 相关相关 根据根据 INTEREST 和和 IPASS 研究结果研究结果 Iressa 已被已被 EMEA Tarceva 较敏感较敏感 与与 化疗联用化疗
23、联用 对对 NSCLC 未见增效未见增效 EGFR 19 21 及及 20 外显子外显子 S7691 基因基因突变者突变者 对对小分子类小分子类 TKI 抑制剂抑制剂 间间 存在交叉耐药存在交叉耐药 互换使用一般互换使用一般 Iressa 对对 EGFR 基因突变基因突变 者者 起效快起效快 RR 可高达可高达 80%Iressa 耐药主因耐药主因 是是 EGFR-20 外显子基因外显子基因 T790M 突变突变治疗治疗 可能会可能会 推迟推迟 / 逆转逆转 耐药耐药 有待有待 进一步研究进一步研究 无效无效 TKI 抑制剂抑制剂 与与 化疗化疗 或或 单克隆抗体单克隆抗体 - C225 序贯
24、序贯临床临床 常把常把 TKI 用用作作 二线治疗二线治疗 但但 对对 亚洲亚洲 敏感人群敏感人群或或 老年体弱不宜化疗老年体弱不宜化疗 也可也可 作为作为 一线治疗药物一线治疗药物 使用使用小分子小分子 靶向靶向 类类 药物药物 EGFR-TKI 基因表达基因表达对对 NSCLC 与与 药物药物 敏感敏感 及及 耐药耐药 的的 相关性相关性 研究研究最近研究发现最近研究发现 NSCLC 新新 的的 基因靶点基因靶点 如如 EML4-ALK融合基因融合基因 EGFR-K ras-B raf-PIK3CA ALK MET等等 其中其中 仅对仅对 EML4-ALK 融合基因融合基因 有较多有较多
25、的的 认识认识 NSCLC EML4-ALK 阳性表达者阳性表达者 对对 TKI/化疗常无效化疗常无效 2010 ASCO 二项正在进行的研究二项正在进行的研究 PROFILE 1005 及及 PROFILE 1007 初步结果显示初步结果显示 融合基因融合基因 抑制剂抑制剂 Crizotinib 一一/二二 线治疗线治疗 mNSCLC OR 可达可达 50-80% 能否能否 成为成为 无无 EGFR 突变患者新的治疗选择值得期待突变患者新的治疗选择值得期待SATURN 含含 DDP 治疗治疗 mNSCLC SD 病例病例KRAS 表达表达 与与 C-225 相关相关 的的 临床随机对照研究临
26、床随机对照研究Tarceva “维持治疗维持治疗” 与与 EGFR 基因突变基因突变 KRAS 表达表达 与与 C-225 相关相关 的的 临床随机对照研究临床随机对照研究FLEX C-225 + CT VS CT 治疗治疗 NSCLC 疗效疗效 FLEX C-225 + CT VS CT 治疗治疗 NSCLC 疗效疗效 KRAS 突变状态突变状态 EGFR 基因拷贝数基因拷贝数与与 C-225 治疗治疗 NSCLC 获益获益 不相关不相关PFS RR 或或 OS 无显著无显著 差异差异第一周期第一周期 皮疹皮疹程度程度 可可 作为作为 预测预测生存期生存期 延长延长 的的 临床指标临床指标H
27、R 0.631 (95% CI 0.515-0.774) P 0.001 OByrne K et al ASCO 2009 Abs 8007 Clinicaloptions com oncologyCT + C-225 有有 皮疹皮疹 (N= 290)CT + C-225 无无 皮疹皮疹 (N= 228)CT 单单 纯纯 (N = 540)OS (%)(月月)204060801000705030109061218243015.0 (月月)10.4 (月月)8.8 (月月)0与与 KRAS 突变状态突变状态 及及 有无皮疹有无皮疹 相关性相关性 研究分析研究分析 ATLAS 有关有关 Avast
28、ine 联合化疗联合化疗 包括包括 Avastine + Tarceva VS Avastine维维 持持 治治 疗疗 的的 临临 床床 随随 机机 对对 照照 研研 究究 治疗治疗 非鳞非鳞 NSCLC 达达 SD 后后 ATLAS 研究结果研究结果 提示提示 经经 各类各类 CT + Avastine 治疗治疗mNSCLC 4 周期周期 获获 病情稳定病情稳定 / 好转后好转后 继续继续 给给 维持维持Avastine + Tarceva 治治 疗疗 可能可能 进一步进一步 改善改善 PFS(HR=0.722 P=0.0012) 如条件许可不失为有效的选择如条件许可不失为有效的选择Avas
29、tine + Tarceva 对对 腺癌腺癌 疗效较好疗效较好 亚裔亚裔 女性女性不吸烟不吸烟 患者患者 更佳更佳 此此 外外 皮疹皮疹 发生率发生率 PS 为为 0-1 与与 疗效相关疗效相关 该该 方案方案毒副反应可耐受毒副反应可耐受 有关有关 总生存期总生存期 及及 细胞分子基因表达细胞分子基因表达 和和 疗效疗效 的的 相关性相关性 正在正在 观察中观察中ECOG 4599 及及 Avail 有有 关关 Avastine 包括包括 Avastine + Tarceva VS Avastine维持治疗维持治疗 的的 临床临床 随机对照研究随机对照研究 联合化疗联合化疗 治疗治疗 非鳞非鳞
30、 NSCLC 达达 SD 后后 Avastine 治治 疗疗 非非 鳞鳞 NSCLC 小小 结结 生存期生存期 与与 VEGF 表达水平表达水平 无关无关 与与 血清血清 ICAM 水平水平 相关相关 NCCN 1 类证据类证据 联合联合 Avastine 一线治疗一线治疗 非鳞非鳞 NSCLC对对 老老 年年 或或 女女 性性 无无 明明 显显 受受 益益 有关有关 合适剂量？合适剂量？ 治疗持续治疗持续 时间时间 及及 毒性毒性 和和 费用费用 的的 顾虑顾虑等等问题问题 均均 有待于有待于 深人研讨深人研讨新一代新一代 EGFR-TKIS 多靶点多靶点 不可逆性不可逆性 抑止药物抑止药物
31、 BIBW2992 EGFR-TKIS 对对 EGFR (HER1 HER2 ATP) 具有不可逆性阻断作用具有不可逆性阻断作用 在在 EGFR 突变突变 的的 NSCLC 一一/二线二线 治疗治疗 初步结果初步结果 较满意较满意 ORR(%) 63/66 DCR(%) 93/97主要主要 3 G 毒性毒性 为为 皮疹皮疹 腹泻腹泻 及及 轻度轻度 毛囊炎毛囊炎 粘膜炎粘膜炎甲沟甲沟炎炎 口角口角炎炎 口腔溃疡口腔溃疡 鼻出血鼻出血 乏力乏力 食欲不振食欲不振 等等毒毒 付付 反反 应应 可可 耐耐 受受 安安 全全 性性 较较 高高C-225 / BEV 联联 合合 LOH / CPT-11
32、治治 疗疗 结结 直直 肠肠 癌癌 临临 床床 研研 究究 MCRC 无法切除肝转移灶病例无法切除肝转移灶病例 多中心多中心 随机随机 II 期期 研究研究 CELIM C-225 联合联合 FOLFIRI/FOLFOX 一线治疗一线治疗 111例例 中中 接受接受 KRAS 基因检测基因检测 81 例例 疗效相关性研究结果疗效相关性研究结果 79% KRAS 野生型野生型 CRC 的的 肝转移肝转移灶灶 明显缩小明显缩小 CR + PR 达达 43% RO 切除率切除率 为为 34% C-225 联合联合 FOLFIRI / FOLFOX可可 望望 成成 为为 MCRC 新新 辅辅 助助 治
33、治 疗疗 的的 新新 选选 择择 G Folprech et al ESMO 2008 Abstra 510KRAS PIK3CA 及及 BRAF 基因突变基因突变 mCRC 疗效疗效 较差较差 最近最近 Allegra et al 报道报道 Avartine + FOLOX 治疗治疗 mCRC 15(m) 无差别无差别 不可取不可取单单 抗抗 和和 多多 靶靶 点点 靶靶 向向 药药 物物治疗治疗 乳腺癌乳腺癌 及及 晚期胃癌晚期胃癌 的的 研研 究究MBC 治治 疗疗 原原 则则首先首先 分清分清 ER PR HER-2 + 抑抑 - 有无有无 内脏内脏 受累受累辅助化疗辅助化疗 或或内分
34、泌治疗内分泌治疗后复发者后复发者确确 诊诊 时时已有转移者已有转移者HER2 (-) Herceptien + 化化 疗疗或或Laptinib + 化化 疗疗HR(+)HR(-)内分泌内分泌治治 疗疗无内脏无内脏 M有内脏有内脏 M化化 疗疗HER2 (+)作作 为为 选选 择择 治治 疗疗 方方 案案 的的 依依 据据 另有报道肿瘤另有报道肿瘤 PTEN 低表达低表达 P13KCA-突变突变 提示耐药提示耐药 (b) H-TKIs 只能只能 为为 部分抑制部分抑制 HER2 通路通路 因此因此 如何如何 Herceptine 临临 床床 应应 用用 中中 已已 发发 现现 耐耐 药药 问问
35、题题 (a) 信信 号号 通通 路路 下下 游游 的的 基基 因因 突突 变变 或或 表表 达达 能能 力力 其其 机机 制制 目目 前前 认认 为为 有有 以以 下下 2 种种 解解 释释 亚亚 型型 分分 析析 ? 有有 待待 进进 一一 步步 研研 究究 达到达到完全抑制完全抑制 HER2 功能已成为功能已成为 Herceptine 治疗治疗 的的新课题新课题 给药方法给药方法 与与 疗疗 效效 的的 相关性相关性 及及 HER2抑抑 制制 ErbB 信信 号号 传传 导导 途途 径径 的的 部部 位位 (1) (1) 单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体 阻断配阻断配阻断配阻断配体
36、体体体 结合结合结合结合 或或或或 防止防止防止防止 受体二聚体形成受体二聚体形成受体二聚体形成受体二聚体形成 (2) (2) 小分子小分子小分子小分子 激酶激酶激酶激酶 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体 激酶抑制剂激酶抑制剂激酶抑制剂激酶抑制剂配体配体配体配体- -毒素毒素毒素毒素拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂 (5) 疫疫 苗苗 制制 剂剂 (4) 配体配体-毒素毒素 或或 抗体抗体毒素结合物毒素结合物 (3) 竞争性竞争性 受体受体 拮抗拮抗剂剂 帕帕 妥妥 珠珠 单单 抗抗 ErbB2 二二 聚聚 体体 形形 成成 抑抑 制制 剂剂 激激 活活 抗抗 体体 依
37、依 赖赖 细细 胞胞 毒毒 作作 用用 增增 强强 ErbB2 内内 化化 抑抑 制制 细细 胞胞 胞胞 外外 结结 构构 脱脱 落落 激激 活活 抗抗 体体 依依 赖赖 的的 细细 胞胞 毒毒 作作 用用 防防 止止 受受 体体 二二 聚聚 体体 形形 成成 ErbB 介导信号传导介导信号传导 途径途径 强效抑制剂强效抑制剂Hubbard 2005 曲妥珠单抗曲妥珠单抗-Herceptin-Trastuzumab 帕妥珠单抗帕妥珠单抗 - Pertuzumab 基基 本本 结结 构构 及及 功功 能能 口口 服服 双重酪氨酸激酶双重酪氨酸激酶 抑制剂抑制剂 对对 ErbB1 (EGFR) 和
38、和 ErbB2 受受 体体 都都 有有 特特 异异 性性 与与 胞浆中激酶胞浆中激酶 的的 ATP 结合部位结合部位 发发 生生 可可 逆逆 性性 结结 合合 从而从而 防止防止 受体受体 磷酸化磷酸化 和和 受体激受体激活活 5-(2(5-(2(甲磺酰基甲磺酰基甲磺酰基甲磺酰基) )乙基乙基乙基乙基 氨基氨基氨基氨基 甲基甲基甲基甲基) )LapatinibLapatinib 可可 同同 时时 抑抑 制制 EGFR / ErbB-2 酪酪 氨氨 酸酸 激激 酶酶 磷磷 酸酸 化化 N-3-氯氯-4-(3-氟苯基氟苯基)氧基氧基苯基苯基-6-2-呋喃基呋喃基-4-喹唑啉喹唑啉胺胺多靶点靶向药物
39、多靶点靶向药物 治疗治疗 乳腺癌乳腺癌脑转移脑转移 临床研究临床研究 ErbB3ErbB4PI3K/AKTRas/MEK/MAPK(STAT)TFCoACoRP增殖增殖转移转移 凋亡凋亡PPTKTKXTKTKErbB2ErbB2ErbB1/EGFR LapatinibLapatinib 能能 全面阻断全面阻断 ErbB 家族家族 传导传导 途径途径EGF - 105084 研究研究 Lapatinib 单单 药药 主要终点主要终点主要终点主要终点 客观缓解率客观缓解率客观缓解率客观缓解率 ( (通过通过通过通过 MRI MRI 体积测量体积测量体积测量体积测量 评定评定评定评定) ) Lin
40、NU et al J Clin Oncol ASCO 2007 25 18S Abs 1012 用药方法用药方法 Lapatinib 1250 mg qd 至至 PD 经经 Heceptin / 放放 射射 治治 疗疗 失失 败败 者者 治治 疗疗 乳乳 腺腺 癌癌 脑脑 转转 移移 II/III 期期 临临 床床 研研 究究 入组条件入组条件 ErbB2 阳性阳性 乳腺癌脑转移病例乳腺癌脑转移病例 N = 241 延长期治疗组延长期治疗组 ( N = 200 ) Xeloda 1000 mg/m bid x 14 / 21 天天 Lapatinib 1250 mg qd 有改善有改善 OS
41、的的 傾向傾向 但但 L + H 组组 毒性大死亡数毒性大死亡数 高于高于 H 组组 HR 0.73 P = 0.008 DCR(%) 24.7/12.4 P = 0.01 不含化疗药不含化疗药 的的 细胞分子靶向药物细胞分子靶向药物 联合联合 是是 晚期复发性晚期复发性 乳腺癌乳腺癌 选择选择 治疗方法之一治疗方法之一 但但 目前目前 对对 HER 高表达高表达 病例病例 首选首选 H + T 或或 N 失失 败败 后后 再再 选选 Lapatinib + TAX 类类 或或 Xeloda 及及 NVB 尤其尤其 对对 脑转移脑转移 患者患者 疗效疗效 较好较好 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 (N
42、= 269) III 期期 临床临床 探索性探索性 研究初步结果研究初步结果 L + H 组组 VS L 单药组单药组 PFS(周周) 12/8.1 PD 风险风险 27% Joyce OSheugh nessy et al ASCO 44th Jun 5 2008 提出提出 Lapatinib + Herceptin VS Lapatinib 治疗治疗 HER+ LapatinibLapatinib + + XelodaXeloda VSVS XelodaXeloda 单药单药单药单药 未增加严重毒性未增加严重毒性未增加严重毒性未增加严重毒性 疗效较好疗效较好 有望成为有望成为 二线二线 或
43、或 一线一线 “标准治疗方案标准治疗方案” 已证实已证实 Lapatinib 对对 Herceptin 一线治疗一线治疗 MBC 失败失败者者 处理处理 后后 能能 控制控制/适应适应 心肌毒性心肌毒性 发生率发生率 较低较低 对对 MBC 出现出现 脑转移脑转移 时时 使用使用 Lapatinib 可获较长缓介可获较长缓介 及导至及导至 停药等不良事件发生率停药等不良事件发生率 可有可有 轻轻/中度中度 腹泻腹泻 有报道有报道 Lapatinib 对对 PTEN-低表达低表达/P13KCA-突变突变病例病例 疗效佳其作用机制与疗效佳其作用机制与 Herceptin 不同不同 两药联合待探究两
44、药联合待探究单单 坑坑 类类 药药 物物 对对 HER-2 阳阳 性性 表表 达达 对对 晚期胃癌晚期胃癌 治疗效果治疗效果 的的 临床研究临床研究肿瘤内科肿瘤内科 对对 晚期胃癌晚期胃癌 治疗治疗 多年来多年来 尚无尚无 突破性进展突破性进展2009 ASCO Bang et al 首次报道首次报道 晚期胃癌晚期胃癌 尤其是尤其是胃食管交界处胃食管交界处 肠型胃癌肠型胃癌 FISH 检测检测 HER-2 阳性率阳性率 约约 20%对对 赫赛汀赫赛汀 有效有效 另有报道另有报道 Lapatinib + XELOX/TAX 也有效也有效可能可能 成为成为 HER-2 阳性表达阳性表达 的的 晚期
45、胃癌病例晚期胃癌病例 肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗 一一 种种 新新 的的 选选 择择 策策 略略 值值 得得 进进 一一 步步 深深 入入 研研 究究 肿肿 瘤瘤 的的 异异 质质 性性 与与 临临 床床 个个 体体 化化 治治 疗疗 如如 何何 把把 这这 些些 亚亚 靶靶 区区 在在 人人 体体 显显 示示? 导导 至至 对对 个个 体体 肿肿 瘤瘤 治治 疗疗 和和 预预 后后 差差 异异 的的 判判 定定 使使 复复 发发 / 转转 移移 肿肿 瘤瘤 获获 得得 最最 佳佳 剂剂 量量 杀杀 灭灭 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 不不 断断 变变 异异 和和 分分 裂裂 不不 同同 子子 代代
46、肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 具具 自自 身身 异异 质质 性性 不不 同同 肿肿 瘤瘤 周周 围围 微微 环环 境境 具具 有有 异异 质质 性性 不不 同同 肿肿 瘤瘤 侵侵 犯犯 和和 转转 移移 潜潜 能能 的的 差差 异异 不不 同同 肿肿 瘤瘤 血血 供供 和和 氧氧 合合 及及 乏乏 氧氧 的的 差差 异异 不不 同同 分分 子子 和和 基基 因因 遗遗 传传 学学 的的 特特 征征 差差 异异 不不 同同 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 增增 殖殖 潜潜 能能 和和 时时 相相 的的 状状 况况展展 望望 近近 十十 年年 来来 恶性肿瘤恶性肿瘤 多学科多学科 综合治疗研究综合治疗研究 取得
47、一定成就取得一定成就合理应用合理应用 循证医学循证医学 规范化规范化 个体化个体化-种族差异种族差异 辩证施治原则辩证施治原则重视重视 细胞生物细胞生物 和和 药物遗传学研究药物遗传学研究 的的 进展进展 不断完善基因不断完善基因检测技术检测技术 来来 分辩分辩 基因变异基因变异 和和 表达差异情况表达差异情况 来篩选来篩选 组合组合结合影像结合影像-核医学核医学 及及 PET-CT 资料为制定资料为制定 多学科策划包括多学科策划包括联合联合 放疗放疗 和和 其他其他 局部治疗方法局部治疗方法 等等 个体化治疗方案个体化治疗方案 提供提供生存生存 的的 各类细胞毒各类细胞毒 及及 分子靶向类药物分子靶向类药物 (单药单药/同步同步/序贯序贯)治疗方案治疗方案客观依据客观依据 力争力争 进一步提高进一步提高 包含包含 保持体质状况保持体质状况 长期带瘤长期带瘤
