药物遗传学ppt课件PPT精品

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1、2024/7/291/70第十一章第十一章 药物遗传学药物遗传学pharmacogeneticspharmacogenetics第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础第二节第二节 药物代谢异常的遗传变异药物代谢异常的遗传变异第三节第三节 生态遗传学生态遗传学第四节第四节 药物基因组学药物基因组学第五节第五节 药物表观遗传学药物表观遗传学杨利丽杨利丽2024/7/293/70Differential drug efficacySame symptoms,Same findings,Same disease?Same drugSame doseDifferent EffectsDiff

2、erent patientsAt a recommended prescribed dosagea drug is efficacious in most.not efficacious in others. harmful in a few.Lack of efficacy Unexpected side-effects2024/7/294/70 Hanzlik临床观察临床观察(1913(1913年年) )： 300例男性对解热镇痛药例男性对解热镇痛药( (水杨水杨酸钠酸钠) )不良反应的摄入药量不同不良反应的摄入药量不同: : 65130g：2/3 3.25g：少数：少数 130g：少数：

3、少数同疾病的不同疾病的不同患者对同药同患者对同药物同剂量反应物同剂量反应不同的现象不同的现象。药物特应性药物特应性研究遗传因素研究遗传因素对药物代谢和对药物代谢和反应的影响及反应的影响及异常药物反应异常药物反应的分子机制。的分子机制。药物遗传学药物遗传学几个概念几个概念高敏？耐受？高敏？耐受？有效？有毒？有效？有毒？遗传控制如何？遗传控制如何？目的目的: : 掌握临床掌握临床用药的个体化原用药的个体化原则则. .药理遗传个体性药理遗传个体性受遗传因素受遗传因素控制控制2024/7/295/70遗传因素对药物药动学的影响遗传因素对药物药动学的影响遗传因素对药物药效学的影响遗传因素对药物药效学的影

4、响第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础2024/7/296/70药物在体内的生物转化过程药物在体内的生物转化过程吸收吸收分布分布生物转化生物转化排出体外排出体外受体受体载体载体酶酶载体载体药效学药效学药动学药动学2024/7/297/70药动学主要研究药物代药动学主要研究药物代谢转化过程。谢转化过程。酶酶一、一、遗传因素对药物遗传因素对药物药动学的影响药动学的影响2024/7/298/70相反应相反应 通过氧化、还原和通过氧化、还原和水解反应水解反应, , 在底物加在底物加上上(脱去脱去)化学基团化学基团转化药物成灭活产物。转化药物成灭活产物。 如如P P450450氧化酶系催化

5、氧化酶系催化的加氧反应。的加氧反应。相反应相反应 相产物与内源性结相产物与内源性结合剂结合合剂结合药物活性药物活性 极性、水溶性极性、水溶性，易于，易于排出。排出。 如乙酰化酶催化的乙如乙酰化酶催化的乙酰基结合反应。酰基结合反应。AB药物代谢方式药物代谢方式12024/7/299/70酶：酶：基因产物基因产物遗传因素对药物代谢的影响遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度药物浓度或残留浓度或残留浓度疗效低疗效低或毒副作用大或毒副作用大突变突变2024/7/2910/70遗传因素对药效学的影遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器响主要研究药物对靶器官产生效应。官产生效应。 受体受体二二 、遗传因素对

6、药物遗传因素对药物药效学的影响药效学的影响2024/7/2911/70遗遗传传因因素素对对药药物物效效应应的的影影响响8 88 88 88 82024/7/2912/70琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活异烟肼慢灭活第二节第二节 药物代谢异常的遗传变异药物代谢异常的遗传变异葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氧酶缺乏症磷酸脱氧酶缺乏症异喹呱异喹呱- -金雀花碱多态性金雀花碱多态性恶性高热恶性高热2024/7/2913/70一、一、 琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性 结构与功能结构与功能结构结构: : 琥珀酸琥珀酸+ +2胆碱胆碱功能功能: : 去极化型肌松药去极化型肌松药, ,阻断神阻断神-

7、 -肌接头神经冲动肌接头神经冲动传递传递骨骼肌松弛骨骼肌松弛( (麻醉麻醉辅助辅助) )。2024/7/2914/70琥珀酰胆碱敏感琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱( (有活性有活性) )骨骼肌松弛骨骼肌松弛呼吸暂停呼吸暂停(2-3min)(2-3min)伪胆碱酯酶伪胆碱酯酶琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱( (无活性无活性) )基基因因突突变变呼吸停止呼吸停止1 1小时，小时，需人工呼吸或输血急救需人工呼吸或输血急救肌注肌注505075mg75mg琥珀酰胆碱敏感琥珀酰胆碱敏感琥珀酸琥珀酸2024/7/2915/70琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱( (有

8、活性有活性) )琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱( (无活性无活性) )伪胆碱酯酶伪胆碱酯酶同源四聚体同源四聚体受影响的药物：可卡因受影响的药物：可卡因, , 普鲁普鲁卡因卡因, , 阿司匹林，海洛因等阿司匹林，海洛因等. .基因定位于基因定位于3q26.1-26.2，若干，若干变异型均使酶活性降低。变异型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,or Butyrylcholinesterase2024/7/2916/70伪胆碱酯酶基因伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型的变异型名称名称( (缩写缩写) )突变突变酶活性酶活性( (表表型型) )基因名称基因名称正常正常(Eu, usua

9、l)无无正常正常BChE非典型非典型(Ea,Atypical)70GATGGT (Asp70Gly) 35, (地布地布卡因抗性卡因抗性)BChE*70G沉默型沉默型(Es,Silent)117GGGGGAG (Gly117frameshift)0BChE*FS117K变异型变异型(K)539CCAACA (Ala539Thr) 66BChE*539T氟化物型氟化物型(Ef, fluoride) (Thr243Met Or：Gly390Val) 55, (氟化物氟化物抗性抗性)BChE*243M(E(Eu u、E Ea a、E Es s、E Ef f) )异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A A

10、乙酰异乙酰异烟肼烟肼 辅酶辅酶A A2024/7/29 14:2717/70二、异烟肼慢失活二、异烟肼慢失活异烟肼的作用：异烟肼的作用：抗结核药物。抗结核药物。代谢：代谢：相相异烟肼乙酰化。异烟肼乙酰化。异烟肼异烟肼乙酰基转移酶乙酰基转移酶失活失活, ,排出排出2024/7/2918/70遗传特性遗传特性乙酰基乙酰基转移酶转移酶NAT2基因基因, 8p22显性纯合子显性纯合子杂合子杂合子快失活者快失活者隐性纯合子隐性纯合子慢失活者慢失活者肝细胞表达肝细胞表达不同药物反应不同药物反应N-acetyl transferase 2 2024/7/2919/70临床表现（副作用）临床表现（副作用）慢失

11、活者慢失活者慢失活者慢失活者快失活者快失活者快失活者快失活者半衰期半衰期 4580min;引发引发异烟肼性肝炎异烟肼性肝炎;原因：原因：乙酰化异烟乙酰化异烟肼水解为异烟酸和肼水解为异烟酸和乙酰肼乙酰肼肝毒性。肝毒性。半衰期半衰期 24.5h;引发多发性神经炎引发多发性神经炎,原因：原因：VitB6(吡哆吡哆醇醇)与异烟肼作用失与异烟肼作用失活引起神经损害。活引起神经损害。预防：补充预防：补充VitB6。2024/7/2920/70三、葡萄糖三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD患者因某些诱因导患者因某些诱因导

12、致过敏性状致过敏性状 溶血溶血性贫血。性贫血。药物药物食物食物感染感染蚕豆蚕豆蚕豆病蚕豆病2024/7/2921/70分布：分布：广泛分布生物的细胞质中广泛分布生物的细胞质中( (管家酶管家酶) )。作用：作用：通过控制磷酸戊糖代谢通过控制磷酸戊糖代谢, ,影响还原型辅影响还原型辅酶酶(NADPH)的产生的产生。1. G6PD的特性的特性影响红细胞稳定性影响红细胞稳定性2024/7/2922/70在红细胞磷酸戊糖代谢在红细胞磷酸戊糖代谢中中, NADPH使使氧化型谷氧化型谷胱甘肽胱甘肽(GSSG)转变为转变为还原型还原型(GSH) 。2. G6PD缺乏症的病理缺乏症的病理将将H2O2还原为还原

13、为H2O还原型辅酶还原型辅酶2024/7/2923/70谷胱甘肽谷胱甘肽还原酶还原酶NADPHNADP H2OH2O2氧化氧化Hb的巯基的巯基使使Hb不稳定不稳定变性。变性。还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突变基因突变2024/7/2924/70变性血红蛋白形成变性血红蛋白形成不不溶性溶性珠蛋白小体珠蛋白小体(包涵体包涵体, Heinz body)，沉淀于红细胞膜。沉淀于红细胞膜。RBC膜脆性增大膜脆性增大, 不易通过不易通过微循环微循环,阻塞于脾窦中被巨阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏噬细胞破坏溶血性贫血。溶血性贫血。bite cells2024/7/2925/

14、70贫血，面色苍白贫血，面色苍白心跳加快，气短，极易疲劳心跳加快，气短，极易疲劳新生儿黄疸新生儿黄疸脾脏肿大脾脏肿大尿液深棕色或黑色尿液深棕色或黑色3. G6PD缺乏症的症状缺乏症的症状2024/7/2926/70G6PD缺乏症缺乏症的的诱导因素诱导因素抗疟药抗疟药伯氨喹啉伯氨喹啉解热镇痛药解热镇痛药乙酰水扬酸乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃类药物呋喃丹啶呋喃丹啶其他其他蚕豆素蚕豆素砜类药物砜类药物氨苯砜氨苯砜磺胺类药物磺胺类药物氨苯磺胺氨苯磺胺1 12 23 34 45 56 62024/7/2927/704. G6PD缺乏症的遗传特性缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于基因位于Xq28；XRG6P

15、D基因突变类型基因突变类型140种；种；基因型基因型与表型与表型XGY：正常：正常XgY：患者：患者女女性性男男性性XGXG：正常正常XgXg：患者患者XGXg： 两种表型两种表型 正常正常 显示示杂合子合子2024/7/2928/70由于由于X X染色体随机失活的原因，显示染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。性状表型的杂合子女性。显示显示杂合子杂合子系谱系谱病情严重程度病情严重程度取决于取决于G6PD缺乏程度缺乏程度显示杂合子显示杂合子2024/7/2929/70女性杂合子具不同的临床表现度：女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活性酶活性2080%X染色体随机失活染色体随机失活

16、 正常正常G6PD缺乏缺乏或或X X染色体染色体随机失活随机失活女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约75%女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约25%2024/7/2930/705. G6PD缺乏症的类型酶活性酶活性10%, 无诱因的、反复发作的无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。非代偿性慢性溶血。酶活性酶活性1060, 诱因存在时溶血。诱因存在时溶血。重度重度中度中度轻度轻度根据酶活性及表型分三类根据酶活性及表型分三类酶活性酶活性60，无症状无症状。2024/7/2931/70 异喹胍异喹胍降压药降压药 金雀花碱金雀花碱催产药，抗心律失常药催产药，抗心律失常药四、异喹胍四、异喹胍-金雀花碱多

17、态性金雀花碱多态性受控于同一种酶受控于同一种酶细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶（P4502D6）基因突变基因突变酶活性酶活性代谢速率代谢速率2024/7/2932/70CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因假基因CYP2D8P：假基因假基因CYP2D6：功能基因功能基因3 3个个基因基因遗传多态遗传多态8个等位基因个等位基因基因突变导致基因突变导致CYP2D6活性降低或缺失活性降低或缺失CYP2D6基因基因12024/7/2933/70晚服药晚服药8h后测尿中后测尿中4-羟基异喹呱含量羟基异喹呱含量, 计算代谢率计算代谢率(MR)。界值：界值：MR=12.6PM：MR12.6EM：MR

18、12.6CYP2D6缺陷的遗传效应缺陷的遗传效应2两种表型两种表型：Extensive metablizer, EM：强代谢者强代谢者Poor metablizer, PM：弱代谢者弱代谢者检测检测方法方法2024/7/2934/70金雀花碱抗心律失金雀花碱抗心律失常：常：因代谢过快，因代谢过快，有效药物浓度低，有效药物浓度低，疗效不理想。疗效不理想。异喹胍降压：异喹胍降压：发生严发生严重体位性低血压；重体位性低血压；金雀花碱催产：金雀花碱催产：严重严重产科并发症产科并发症( (子宫强子宫强直，胎盘早剥，过急直，胎盘早剥，过急分娩等分娩等) )PMPMEMEMCYP2D6缺陷的临床意义缺陷的临

19、床意义32024/7/2935/70 Malignant Hyperthermia Syndrome：是是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。全身麻醉时发生的一种罕见并发症。 临床症状：临床症状：应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直表现肌强直, 心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高电解质紊乱，体温升高42，溶血性凝血，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。神经系统障碍，甚至心脏停博致死。五、恶性高热五、恶性高热2024/7/2936/70 遗传基础：遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。不完全显性遗传，有

20、遗传异质性。基因之一为基因之一为Ryanodine受体基因受体基因(RYRI), 50%.基因定位于基因定位于19q13.1。正常基因产物为肌质网正常基因产物为肌质网Ca2+释放通道。释放通道。基因突变，肌质网与基因突变，肌质网与Ca2+结合能力结合能力 Ca2+大大量释放入肌质内量释放入肌质内肌强直与代谢亢进肌强直与代谢亢进体温体温. 2024/7/2937/70第三节第三节生态遗传学生态遗传学乳糖不耐受性乳糖不耐受性酒精中毒酒精中毒1抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌吸烟与肺癌2024/7/2938/70生态遗传学生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体遗传学分支

21、学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。中不同基因型对环境因子的反应。食物：蚕豆，牛奶食物：蚕豆，牛奶药物：异烟肼，异喹胍药物：异烟肼，异喹胍生活嗜好：吸烟、喝酒生活嗜好：吸烟、喝酒2024/7/2939/70一、乳糖不耐受性一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性婴幼儿高活性断奶后活性下降断奶后活性下降(10%)进食牛奶后不适：进食牛奶后不适：腹胀、腹泻腹胀、腹泻。基因基因：LAC+P/ LAC+R持续持续/ /限制酶活性限制酶活性2024/7/2940/70二、酒精中毒二、酒精中毒1.1.酒精中毒酒精中毒( (醉酒醉酒) )：指一次饮用大量酒精指一次饮用大量酒精( (乙醇乙醇) )类饮料后，中枢神

22、经系统产生先兴奋后抑制类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2. .中毒因素：中毒因素：乙醇代谢产物乙醇代谢产物乙醛。乙醛。产生或降解速度产生或降解速度2024/7/2941/70第一步：第一步：乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛将乙醇氧化形成乙醛第二步：第二步：乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶将乙醛氧化形成乙酸将乙醛氧化形成乙酸乙醇代谢过程乙醇代谢过程酒精敏感性取决于酶多态性酒精敏感性取决于酶多态性2024/7/2942/70(1) 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(A

23、DH)结构：结构：由由 、和和33种亚单位两两组成二聚体，种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。形成三种同工酶。基因：基因：ADH基因簇基因簇( (4q22), 不同基因在不同组不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。织和不同发育时期差异表达。 ADH1, ADH2 , ADH3 。 胎儿早期胎儿早期肝肝胎儿和新生儿胎儿和新生儿肠和肾肠和肾胎儿及成人胎儿及成人肺和肝肺和肝3.3.乙醇代谢酶多态性及其表型效应乙醇代谢酶多态性及其表型效应胎儿及成人胎儿及成人肺和肝肺和肝2024/7/2943/70 ADH2多态性及其表型效应多态性及其表型效应：类型类型: :酶活性：酶活性： 1 ： 100组成

24、组成: :人群分布人群分布 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2: :4747胱氨酸胱氨酸 1 1:47:47组氨酸组氨酸90%黄种人黄种人大多白种人大多白种人易酒精中毒易酒精中毒2024/7/2944/70 (2) 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(ALDH)：类型类型: :酶活性多态：酶活性多态：人群分布人群分布：50%黄种人黄种人白种人白种人易酒精中毒易酒精中毒ALDH1( (胞质型胞质型) ) ALDH2( (线粒体型线粒体型) )ALDH1 ALDH22024/7/2945/70三、三、1抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 1 1- -抗胰蛋白酶的功能：抗胰蛋白酶的功能： 由肝细胞分泌由肝细胞分

25、泌, ,能抑制中能抑制中性粒细胞产生的性粒细胞产生的胰蛋白酶对胰蛋白酶对细胞的降解。细胞的降解。 通过血液循环进入肺，对通过血液循环进入肺，对肺泡起保护作用。肺泡起保护作用。2024/7/2946/70 基因突变致基因突变致1 1- -抗胰蛋白抗胰蛋白酶分泌异常酶分泌异常, ,沉积于肝沉积于肝, , 肝损肝损伤。伤。 肺泡缺乏保护层，胰蛋白肺泡缺乏保护层，胰蛋白酶破坏细胞结构致肺泡扩张酶破坏细胞结构致肺泡扩张, ,支气管阻塞。支气管阻塞。1抗胰蛋白酶缺乏症病理抗胰蛋白酶缺乏症病理2024/7/2947/70PiPi基因突变的等位基因基因突变的等位基因: : 三种三种：Mm，Ss， Zz。 AR

26、遗传遗传。使细胞产生正使细胞产生正常水平的酶。常水平的酶。M产生的产生的ATA1酶少于酶少于M基因基因S产生极少的产生极少的ATA1酶酶Z1抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征2024/7/2948/70 肝肝：儿童期肝病：儿童期肝病,表现为表现为胆汁淤积、肝炎胆汁淤积、肝炎肝硬化、肝硬化、肝癌。肝癌。2512岁前死亡，岁前死亡，25于于20岁前死亡。其余症岁前死亡。其余症状较轻或无肝病症状。状较轻或无肝病症状。 1 11-抗胰蛋白酶缺乏症临床症状抗胰蛋白酶缺乏症临床症状2024/7/2949/70 肺：肺：成人症状，成人症状，2050岁发病。岁发病。初期气短，哮喘，反复肺初期气短

27、，哮喘，反复肺炎，心跳加快，乏力。炎，心跳加快，乏力。后期表现为慢性阻塞性肺后期表现为慢性阻塞性肺气肿：呼吸困难，干咳，气肿：呼吸困难，干咳，桶状胸。桶状胸。吸烟可加速并加重病情。吸烟可加速并加重病情。2 22024/7/2950/702024/7/2951/70遗传多态性与药物代谢遗传多态性与药物代谢( (P450) )什么是药物基因组学什么是药物基因组学第四节第四节 药物基因组学药物基因组学药物基因组学的研究前景药物基因组学的研究前景2024/7/2952/70一、一、 什么是药物基因组学什么是药物基因组学pharmacogenomics：以功能基因组学和分以功能基因组学和分子药理学为基础

28、，从基因组整体水平研究药物子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。反应的个体差异，达到安全用药的目标。 与药物遗传学与药物遗传学的差异的差异以遗传多态为基础以遗传多态为基础2024/7/2953/70吸收吸收分布分布生物转化生物转化排出体外排出体外受体受体载体载体酶酶载体载体药物代谢（解毒）过程CYP2024/7/2954/70CYPCYP多多态2024/7/2955/70什么是细胞色素氧化酶什么是细胞色素氧化酶( (P450) )？1二、遗传多态性与药物代谢二、遗传多态性与药物代谢(P450)细胞色素氧化酶基因超家族细胞色素氧化酶基因超家族2 P450基因

29、突变与用药基因突变与用药32024/7/2956/70Cytochrome P450(CYP)：一组酶蛋白，包含一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。共同特点共同特点结构特点结构特点光谱特点光谱特点什么是细胞色素氧化酶？什么是细胞色素氧化酶？12024/7/2957/70操作不佳有的酶被操作不佳有的酶被降解时可见降解时可见2 2个峰个峰光谱特点：光谱特点：还原状态下还原状态下( (色色素辅基的铁用素辅基的铁用CO饱合饱合), ), 酶酶的光吸收峰值在的光吸收峰值在4

30、50nm。结构特点：结构特点：活性部位活性部位都含有血红素辅基。都含有血红素辅基。CYP共同特点共同特点2024/7/2958/7018个家族个家族43亚家族亚家族 57个功能基因个功能基因 59个假基因个假基因 若干基因若干基因 例例:CYP2D6 描述方法描述方法：例：例：CYP2D6 基因（斜体）基因（斜体） CYP2D6 蛋白（正体）蛋白（正体）细胞色素氧化酶基因超家族细胞色素氧化酶基因超家族22024/7/2959/70例：例：CYP 2 D 6家族家族亚家族亚家族1. CYP基因基因超家族的命名超家族的命名超家族超家族基因基因2024/7/2960/70依据氨基酸组成或依据氨基酸组

31、成或 DNA序列差异序列差异：CYP的遗传命名原则的遗传命名原则家族家族等位基因等位基因亚家族亚家族基因基因突变点突变点同同40% 同同55%异异3%q1%G2代代基因超家族基因超家族2024/7/2961/70poor metabolizers (PM)：510 基因突变或缺失基因突变或缺失, 无酶活性无酶活性Intermediate metabolizers (IM)：1015 基因突变基因突变, 酶活性降低酶活性降低extensive metabolizers (EM)：7580 正常纯合子或杂合子，酶活性正常正常纯合子或杂合子，酶活性正常Ultra-extensive metaboli

32、zers (UM): 25倍倍 基因扩增，酶活性增强基因扩增，酶活性增强CYP的的突突变变表表型型细胞色素氧化酶基因突变与用药细胞色素氧化酶基因突变与用药312024/7/2962/70CYP2D6突变型与用药突变型与用药例例可待因可待因经经CYP2D6去甲基修饰后去甲基修饰后10成成吗啡起镇痛作用吗啡起镇痛作用。PM：无镇痛效果无镇痛效果UM：80成吗啡引起成吗啡引起恶心呕吐恶心呕吐。指导用药指导用药例例去甲替林经去甲替林经CYP2D6代谢解毒代谢解毒EM: 75-150mg/dPM: 10-20mg/dUM: 300-500mg/d灭活作用灭活作用灭活作用灭活作用激活作用激活作用激活作用激

33、活作用22024/7/2963/70三、三、药物基因组学的药物基因组学的研究前景研究前景 个性化用药时代个性化用药时代寻找药物相关基因寻找药物相关基因2024/7/2964/70受体受体转运转运酶酶吸收、吸收、转运转运药理作用药理作用代谢、排泄代谢、排泄吸收吸收、靶向靶向药理作用药理作用转运转运靶向靶向( (一一) )寻找药物相关基因寻找药物相关基因载体载体药物药物受遗传多态受遗传多态的影响的影响多少相关基因？多少相关基因？2024/7/2965/70寻找药物相关基因的方法 1. 家系：连锁分析法2024/7/2966/70根据同病、同处根据同病、同处方的不同个体的方的不同个体的不同表型，研究

34、不同表型，研究相关遗传组成及相关遗传组成及作用机制。作用机制。寻找药物相关基因的方法 2. 群体：表型与遗传相关研究2024/7/2967/70（二）个性化用药时代（二）个性化用药时代个性个性对症对症表型表型对人对人基因型基因型同处方同处方种类、剂量种类、剂量基因组处方基因组处方优点？优点？最佳疗效，最低毒性最佳疗效，最低毒性“死刑死刑”药物重新投入使用药物重新投入使用苯乙双胍苯乙双胍, , CYP2D6代谢代谢, , PM严重乳酸中毒严重乳酸中毒2024/7/2968/70基因芯片基因芯片(gene chip, microarray)技术：技术：基因芯片技术检测基因型基因芯片技术检测基因型A

35、 microchip that holds DNA probes that form half of the DNA double helix and can recognize DNA from samples being tested. 2024/7/2969/70优点：优点：分析速度提高分析速度提高; ;所需样品减少所需样品减少2019. 1.11，罗氏推出第一种，罗氏推出第一种AmpliChip P450基因芯基因芯片，依托片，依托Affymetrix公司微阵列技术公司微阵列技术, 用血细胞用血细胞DNA分分析析CYP2D6和和2C19基因型。美基因型。美FDA于于2019.12.24，批，批准用于临床诊断。准用于临床诊断。2024/7/2970/70第十一章 复习要点1. 1. 药物遗传学，药物基因组学的概念。药物遗传学，药物基因组学的概念。2. 2. 琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、异喹胍琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、异喹胍- -金雀花碱多态性、葡萄糖金雀花碱多态性、葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏的遗传基础以及药物代谢异常特点。的遗传基础以及药物代谢异常特点。3.3.细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶P450P450多态性与药物代谢个体差多态性与药物代谢个体差异的关系。异的关系。4.4.如何理解个性化用药？如何理解个性化用药？