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1、第二章第二章 药物合成工艺路线的药物合成工艺路线的设计和选择设计和选择 一、一、 概述概述二、二、 药物工艺路线设计药物工艺路线设计 类型反应法类型反应法 分子对称法分子对称法 追溯求源法追溯求源法 模拟类推法模拟类推法三、三、药物工艺路线的评价与选择药物工艺路线的评价与选择1第一节第一节 概概 述述 1、全合成全合成 (total synthesis) 以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得。系列化学反应和物理处理过程制得。2、半合成半合成 (semi synthesis) 由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造
2、由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。和物理处理过程制得。3、工艺路线、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有径制备，通常将具有工业生产价值工业生产价值的合成途径称为该的合成途径称为该药物的工艺路线。药物的工艺路线。一、工艺路线一、工艺路线2二、二、工艺路线设计与选择的研究对象工艺路线设计与选择的研究对象 1、即将上市的新药、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对在新药研究的初期阶段，对研究中新药研究中新药(investigational new drug，IND)的成本等经济问的成本等经济问题
3、考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。行。当当IND在临床试验中显示出优异性质之后在临床试验中显示出优异性质之后，便要，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。业化、最优化和降低生产成本放在首位。32、专利即将到期的药物、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业价格将大幅度下降，
4、成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。的工艺路线显得尤为重要。3、产量大、应用广泛的药物、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。会效益。4理想的药物工艺路线应该是：理想的药物工
5、艺路线应该是：1.化学化学合成途径简易合成途径简易，即原辅材料转化为药物，即原辅材料转化为药物的路线要简短；的路线要简短；2.需要的需要的原辅材料少而易得原辅材料少而易得，量足；，量足；3.中间体易纯化中间体易纯化，质量可控，可连续操作；，质量可控，可连续操作；4.可在易于控制的条件下制备，可在易于控制的条件下制备，安全无毒安全无毒；5.设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；6.“三废三废”少少，易于治理，易于治理7.操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；8.收率最佳收率最佳，成本最低，经济效益最好。，成本最低，经济效益最好。56第二节第二节 药物合
6、成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计7合成子合成子(synthon) 是组成靶分子和中间骨架是组成靶分子和中间骨架的各个单元结构的活性形式。的各个单元结构的活性形式。由于在文献中常发生合成子和其等价试剂由于在文献中常发生合成子和其等价试剂相混淆的现象，故曾用相混淆的现象，故曾用“分子片断分子片断”(piece)作为单元结构活性形式。目前，作为单元结构活性形式。目前，也有许多例子采用也有许多例子采用“合成砌块合成砌块”(building block)一词，可形象地把合成一个复杂分子一词，可形象地把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样地表达。如同建筑一座大厦那样地表达。 8萘普生萘普生(S)布洛
7、芬布洛芬酮洛芬酮洛芬吡洛芬吡洛芬910吡洛芬的合成路线11调节血脂及抗动脉硬化药调节血脂及抗动脉硬化药 121314功能基的定位：功能基的定位：引入临时取代基引入临时取代基15功能基的定位：功能基的定位：16171819药物合成反应常见类型：卤化反应卤化反应烃化反应烃化反应酰化反应酰化反应缩合反应缩合反应重排反应重排反应氧化反应氧化反应还原反应还原反应2021优点优点：路线简洁；产品质量较好缺点缺点：格氏反应需严格无水无氧；溶剂乙醚易燃易爆，反应设备须有相应的安全措施，而使生产受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br, Mg, 乙醚乙醚SOC
8、l2邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯甲酸乙酯2-5线路线路1 1：Grignard 反应反应22弗朗索瓦弗朗索瓦奥古斯特奥古斯特维克维克多多格林尼亚格林尼亚（Franois Auguste Victor Grignard，1871年年5月月6日日-1935年年12月月13日）日）法国化学家法国化学家1901年发现格氏试剂年发现格氏试剂1912获得获得诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖232425优点优点：路线简捷；原辅材料来源方便；收率较高缺点缺点：第一步反应引入3个氯原子，反应温度较高， 反应时间长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。26优点优点：原辅材料易得，反应条件温和；反应产率
9、较高，成本较低。缺点缺点：路线较长27例例2 抗生素头孢拉定的合成：抗生素头孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保护去保护COOH28例例3 抗生素头孢曲松的合成：抗生素头孢曲松的合成：活性酯法活性酯法29三嗪环三嗪环30塞利洛尔的合成塞利洛尔的合成降低了降低了NH2邻对位作用邻对位作用.增大了空间增大了空间位阻位阻O-烷基化烷基化31对对某某些些药药物物或或者者中中间间体体进进行行结结构构剖剖析析时时，常常发发现现存存在在分分子子对对称称性性(molecular symmetry)，具具有有分分子子对对称称性性的的化化合合物物往往往往可可由由两两个个相相同同的的分分子子经经化化学学合合成
10、成反反应应制制得得，或或可可以以在在同同一一步步反反应应中中将将分分子子的的相相同同部部分同时构建起来。分同时构建起来。分分子子对对称称法法是是追追溯溯求求源源法法的的特特殊殊情情况况，也也是是药药物物合合成工艺路线设计中可采用的方法。成工艺路线设计中可采用的方法。常常见见的的切切断断部部位位：沿沿对对称称中中心心、对对称称轴轴、对对称称面面切切断。断。 2 2、分子对称法、分子对称法32例例1 己己烷烷雌酚雌酚的合成的合成己烯雌酚己烯雌酚 己烷雌酚己烷雌酚 3334例例2 骨骼肌松弛骨骼肌松弛药药肌安松肌安松的合成的合成3536例例3 川芎川芎嗪嗪的合成的合成例例4 潜在的分子对称性潜在的分
11、子对称性氯法齐明氯法齐明 司巴丁司巴丁37 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法 ， 又 称 倒倒 推推 法法 或 逆逆 向向 合合 成成 分分 析析 (retrosynthesis analysis)。 药物分子中具有C-N、C-S、C-O等等碳碳杂杂键键的的部部位位是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。 例例1 益康唑益康唑的合成的合成383. 追溯求源法追溯求源法39途径途径1：40途径途径2：自身分子间的自身分子间的烷基化反应烷基化反应41合成路线：合成路线：追溯求源法也适合于分子具有CC、C=C、 C-C键化合物的合成设计。如
12、环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。+42例例2 促凝促凝血药血药氨甲环酸氨甲环酸的逆合成分析的逆合成分析4344例例3 依那普利依那普利的逆合成分析的逆合成分析主产物主产物对化学结构复杂化学结构复杂、合成路线设计困难合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物模拟类似化合物的合成方法进行路线设计。例例1 小檗碱小檗碱的合成的合成454. 模拟类推法模拟类推法Bischler-Napieralski reactionPictet-Spengler react
13、ion4647缺点：合成路线较长，收率不高，且使用 较为昂贵的试剂，因而不适用于工业生产。启发：Muller报道的帕马丁合成法48应用：改进的小檗碱合成法：49模拟类推法的要点： (1)适当的类比；(2)对有关化学反应的了解例例2 喹诺酮喹诺酮的合成方法的合成方法-1： 诺氟沙星 氟罗沙星5051诺氟沙星诺氟沙星 氟罗沙星氟罗沙星52例例3 喹诺酮喹诺酮的合成方法的合成方法-2 ： 环丙沙星 加替沙星为什么要先使用硼化物反应生成络合物，再进行为什么要先使用硼化物反应生成络合物，再进行缩合反应？缩合反应？ 由于由于8 8位甲氧基位甲氧基的强推电子作用，使得的强推电子作用，使得7 7位氟位氟作作为
14、离去基团，活性大大降低，故缩合收率很低；为离去基团，活性大大降低，故缩合收率很低；若使用硼化物反应生成络合物，可使若使用硼化物反应生成络合物，可使4 4位羰基位羰基吸电吸电子效应进一步增强，从而提高子效应进一步增强，从而提高7 7位氟位氟对亲核试剂的对亲核试剂的反应活性。反应活性。53环丙沙星环丙沙星 加替沙星加替沙星 54第三节第三节药物合成工艺路线的评价与选择药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准理想的药物工艺路线理想的药物工艺路线1) 化学合成途径简洁合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2) 需要的原辅材料少而易得原辅材料少而
15、易得，量足；3) 中间体易纯化中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4) 可在易于控制的条件下制备，安全无毒安全无毒；5) 设备条件要求不苛刻；6) “三废三废”少少，易于治理；7) 操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；8) 收率最佳收率最佳，成本最低，经济效益最好。55例 布洛芬的合成 31256方案1 原辅材料来源广泛、反应条件温和、 设备要求简单 路线简洁、绿色工艺 57方案2 路线简洁、原辅材料来源广泛 氰化钠、硫酸二甲酯均为剧毒试剂， 易造成环境污染 58方案3 优：路线简洁、原辅材料易得 缺：格氏反应需无水无氧、气固液三 相反应需特殊设备 氰化钠、硫酸二甲酯均为剧毒试剂， 易造成
16、环境污染 二、药物合成工艺路线的选择通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成路线，它们各有特点。至于哪一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。59 1) Gattermann反反应应 ArH + Zn(CN)2 + HCl(g)ZnCl2ArCH= NHHClH2OArCHO2) Gattermann-Koch 反应反应ArH + CO + HClAlCl3ArCHO3) Friedel-Crafts 反应反应ArH COCl2BF3ArCHO4) Friedel
17、-Crafts 反应反应ArH + Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO + CH3Cl HCl收率收率 50%-78%收率收率 60%（一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择在芳环上引入醛基的主要反应类型在芳环上引入醛基的主要反应类型605) Vilsmeier反应反应6) 三氯乙醛苯酚反应三氯乙醛苯酚反应7) Duff 反应反应CN(CH3)2O+ArCHOArHHOHROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3, Alkyl-收率收率 70%-80%收率收率 30%-35%收率收率 15%-20%61尖顶型反应 副反应多，反应条件苛刻，稍有出入则会使收率下
18、降，还关系到安全生产技术、“三废”防治、设备条件等。 平顶型反应 工艺条件稍有差异也不至于严重影响收率，并可减轻工人劳动强度。最佳反应条件最佳反应条件收收率率最佳反应条件最佳反应条件收收率率 工业生产上愿意优先采用工业生产上愿意优先采用 “平顶型反应平顶型反应” ，但是，但是这个原则不是一成不变的，这个原则不是一成不变的， “尖顶型反应尖顶型反应”在工业在工业生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以实现，如氯霉素。实现，如氯霉素。62（二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率一般要求：一般要求：合成步骤少、操作简便、设备合成步骤少、操作简便
19、、设备要求低、各步收率较高。要求低、各步收率较高。对合成路线中反应步骤反应步骤和反应总收率反应总收率的计算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。目前，有两个主要的装配方式：直线方式、直线方式、汇聚方式。汇聚方式。63直线型装配方式 ABA-BCA-B-C等等等等缺点：由于化学反应的各步骤收率很少能达到100%，总收率又是各步收率的乘积，对于反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料要求大量的起始原料A。在后期，产品的重量收率急剧下降重量收率急剧下降。随着每个单元的加入，产物将会变得愈来愈珍产物将会变得愈来愈珍贵贵。64汇聚型装配方式A, B, CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-
20、E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J优点：优点：分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放把收率高的步骤放在最后在最后，经济效益最好。如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。65ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%总收率总收率47.847.8总收率总收率65.665.666（三）原辅材料供应（三）原辅材料供应 选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高利用率高、价廉易
21、得价廉易得。例例 甲氧苄啶原料甲氧苄啶原料三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛的合成的合成6768（四）原辅材料更换和合成步骤改变（四）原辅材料更换和合成步骤改变 更换原辅材料更换原辅材料和改变合成步骤改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。例例1 维生素维生素B B6 6的合成的合成6970经典方法经典方法周后元改进法周后元改进法物料易结块物料易结块71例例2 丁咯地尔丁咯地尔的合成的合成经典方法经典方法72宫平改进方法宫平改进方法姜晔改进方法姜晔改进方法73One pot reaction 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一
22、步反应影响不大时，可将两步或几步对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序、不经分离、在同一反应罐中进反应按顺序、不经分离、在同一反应罐中进行，习称行，习称“一勺烩一勺烩”或或“一锅法一锅法”。例例 吡罗昔康吡罗昔康的合成的合成 7475第一工序第一工序胺化、降解、酯化3个反应的副产物及其产物几乎都不影响主产物的生成几乎都不影响主产物的生成都在碱性甲醇溶液碱性甲醇溶液中进行76第二工序第二工序重氮化、引入亚磺酸基反应均在低温低温和酸性条件和酸性条件中反应其它中间体溶于水，而中间体酰氯溶中间体酰氯溶于甲苯得以分离于甲苯得以分离77“一勺烩法一勺烩法”要求要求 弄清各步的反应过程和工艺条件弄清各步的反应过程和工艺条件进而了解进而了解反应过程的控制反应过程的控制，副产物产副产物产生的杂质生的杂质及其及其对后处理的影响对后处理的影响了解各步反应的了解各步反应的溶剂溶剂、pHpH、副产物间副产物间的相互干扰和影响的相互干扰和影响
