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1、第 三 章非口服给药的药物吸收1第四第四节 口腔粘膜口腔粘膜给药Buccal drug delivery2l l口腔粘膜口腔粘膜给药的的优点：点：l l使用方便，可随使用方便，可随使用方便，可随使用方便，可随时终时终止止止止给药给药l l口腔粘膜修复功能比口腔粘膜修复功能比口腔粘膜修复功能比口腔粘膜修复功能比较强较强，不易造成，不易造成，不易造成，不易造成损伤损伤l l临床床应用：用：l l局部疾病：口腔局部疾病：口腔局部疾病：口腔局部疾病：口腔溃疡溃疡、细细菌、真菌感染、牙科病菌、真菌感染、牙科病菌、真菌感染、牙科病菌、真菌感染、牙科病剂剂型：溶液型和混型：溶液型和混型：溶液型和混型：溶液型
2、和混悬悬型漱口水、膜型漱口水、膜型漱口水、膜型漱口水、膜剂剂、气、气、气、气雾剂雾剂l l全身性疾病：舌下片、粘附片、全身性疾病：舌下片、粘附片、全身性疾病：舌下片、粘附片、全身性疾病：舌下片、粘附片、贴贴膜膜膜膜剂剂3一、口腔粘膜生理结构和药物吸收特点l l口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜面面面面积积：200 200 cmcm2 2 ；厚厚厚厚度度度度较较薄薄薄薄，下下下下有有有有大大大大量量量量毛毛毛毛细细血管：血管：血管：血管：易吸收易吸收易吸收易吸收l l药药物物物物 口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜 颈颈内内内内静静静静脉脉脉脉 血血血血液液液液循循循循环环 避避避避免免免免肝肝肝肝
3、脏脏首首首首过过效效效效应应硝硝硝硝酸酸酸酸异异异异山山山山梨梨梨梨酯酯：口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜给给药药比比比比口口口口服服服服给给药药生生生生物物物物利利利利用用用用度提高度提高度提高度提高 1 1 倍倍倍倍l l口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜（舌舌舌舌下下下下粘粘粘粘膜膜膜膜）血血血血流流流流丰丰丰丰富富富富，药药物物物物吸吸吸吸收收收收迅迅迅迅速速速速：硝酸异山梨硝酸异山梨硝酸异山梨硝酸异山梨酯酯，口服，口服，口服，口服给药给药：30 min 30 min 起效；起效；起效；起效； 舌下舌下舌下舌下给药给药：2 min 2 min 起效起效起效起效 有利心有利心有利心有利心绞
4、绞痛救治痛救治痛救治痛救治4二、药物经口腔粘膜吸收的影响因素1. 1. 口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响（1 1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响l l渗透性能：小渗透性能：小渗透性能：小渗透性能：小肠肠粘膜粘膜粘膜粘膜 口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜 皮肤皮肤皮肤皮肤 非角非角非角非角质质化上皮化上皮化上皮化上皮 角角角角质质化上皮化上皮化上皮化上皮l l粘膜部位不同，粘膜部位不同，粘膜部位不同，粘膜部位不同，结结构、
5、厚度、血流供构、厚度、血流供构、厚度、血流供构、厚度、血流供应应差异大差异大差异大差异大人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征粘膜部位粘膜部位粘膜部位粘膜部位 表面表面表面表面积积 厚度厚度厚度厚度 血流量血流量血流量血流量 角化情况角化情况角化情况角化情况 (cm(cm2 2) (m) (ml/mincm) (m) (ml/mincm2 2) ) 颊颊 粘粘粘粘 膜膜膜膜 50 500-800 2.40 50 500-800 2.40 未角未角未角未角质质化化化化舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜 26 100-200
6、0.97 26 100-200 0.97 未角未角未角未角质质化化化化齿龈齿龈粘膜粘膜粘膜粘膜 - 200 - - 200 - 角角角角 质质 化化化化硬腭粘膜硬腭粘膜硬腭粘膜硬腭粘膜 20 250 - 20 250 - 角角角角 质质 化化化化5l l粘膜外粘膜外粘膜外粘膜外层层由由由由紧紧密排列的密排列的密排列的密排列的复复复复层层扁平扁平扁平扁平细细胞构成，是胞构成，是胞构成，是胞构成，是药药物透物透物透物透过过的主要屏障的主要屏障的主要屏障的主要屏障l l唾液的冲刷唾液的冲刷唾液的冲刷唾液的冲刷制制制制剂剂滞留滞留滞留滞留时间缩时间缩短短短短对药对药物吸收的物吸收的物吸收的物吸收的影响
7、影响影响影响较较大大大大l l全身用全身用全身用全身用药药：颊颊粘膜和舌下粘膜粘膜和舌下粘膜粘膜和舌下粘膜粘膜和舌下粘膜l l舌下粘膜通透性好，吸收迅速，舌下粘膜通透性好，吸收迅速，舌下粘膜通透性好，吸收迅速，舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药给药方便方便方便方便适于适于适于适于给给以以以以首首首首过过效效效效应应强强强强、在胃、在胃、在胃、在胃肠肠道中易降解的道中易降解的道中易降解的道中易降解的药药物物物物l l要求要求要求要求药药物溶出速度快，物溶出速度快，物溶出速度快，物溶出速度快，剂剂量小，作用量小，作用量小，作用量小，作用强强强强（2 2）病理因素：口腔粘膜病病理因素：口腔粘膜病病理因
8、素：口腔粘膜病病理因素：口腔粘膜病变变：物理物理物理物理损伤损伤、糜、糜、糜、糜烂烂或炎症，或炎症，或炎症，或炎症， 通常都会增加通常都会增加通常都会增加通常都会增加药药物吸收物吸收物吸收物吸收62. 2.药药物理化性物理化性物理化性物理化性质质的影响的影响的影响的影响（1 1）药药物的脂溶性物的脂溶性物的脂溶性物的脂溶性l l药药物物物物经经口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜吸吸吸吸收收收收：以以以以被被被被动动扩扩散散散散为为主主主主 弱弱弱弱酸酸酸酸、弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药药物物物物经经细细胞胞胞胞内内内内途途途途径径径径转转运运运运与与与与其其其其脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性、离离离离子
9、子子子化化化化程程程程度有关度有关度有关度有关l l舌舌舌舌下下下下给给药药：分分分分子子子子型型型型药药物物物物油油油油/ /水水水水分分分分配配配配系系系系数数数数在在在在404020002000间间吸收吸收吸收吸收较较好好好好l l超超超超过过20002000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差l l低于低于低于低于4040：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收l l药药物解离度物解离
10、度物解离度物解离度对对吸收也有很大影响吸收也有很大影响吸收也有很大影响吸收也有很大影响7解离度解离度对对口腔粘膜吸收的影响口腔粘膜吸收的影响8l l水溶性水溶性药物：物：甲状腺素甲状腺素释放激素、异丙放激素、异丙肾上腺素上腺素 通通过细胞胞间隙隙扩散散 不受不受pH影响影响在在 pH4-8 间，甲状腺素，甲状腺素释放激素的放激素的颊粘膜渗粘膜渗透系数差异不大透系数差异不大9(2)药物的分子量物的分子量l l亲水性水性药物口腔吸收与物口腔吸收与药物分子大小有关：物分子大小有关：l l分子量分子量 2000：粘膜透：粘膜透过性急性急剧下降下降l l疏水性疏水性药物吸收受分子量影响物吸收受分子量影响
11、较小小103.吸收促吸收促进剂的影响的影响 多多多多肽类药肽类药物口腔粘膜吸收物口腔粘膜吸收物口腔粘膜吸收物口腔粘膜吸收较较差：差：差：差：多多多多肽类药肽类药物口腔吸收的生物利用度物口腔吸收的生物利用度物口腔吸收的生物利用度物口腔吸收的生物利用度肽肽 类类 药药 物物物物生物利用度（）生物利用度（）生物利用度（）生物利用度（）试验对试验对象象象象 促黄体促黄体促黄体促黄体酮释酮释放激素放激素放激素放激素1 1 人人人人 促甲状腺促甲状腺促甲状腺促甲状腺释释放激素放激素放激素放激素1 15 5 人人人人 催催催催产产素素素素 10 角膜。角膜。角膜。角膜。眼的眼的眼的眼的结结构构构构47三、影
12、响眼部吸收的因素1 1、角膜的通透性、角膜的通透性、角膜的通透性、角膜的通透性l l眼眼眼眼睛睛睛睛局局局局部部部部作作作作用用用用：药药物物物物 角角角角膜膜膜膜 房房房房水水水水 前前前前房房房房 睫睫睫睫状状状状体体体体、晶晶晶晶状状状状体体体体、玻玻玻玻璃璃璃璃体体体体、脉脉脉脉络络膜、膜、膜、膜、视视网膜。网膜。网膜。网膜。l l角角角角膜膜膜膜：0.5 0.5 - - 1.0 1.0 mmmm，上上上上皮皮皮皮层层（脂脂脂脂质质）基基基基质质层层（水水水水性性性性）内内内内皮皮皮皮层层（脂脂脂脂质质） 药药物物物物应应具有合适具有合适具有合适具有合适亲亲油、油、油、油、亲亲水性。水
13、性。水性。水性。l l甾体激素：甾体激素：甾体激素：甾体激素： 油油油油水水水水分分分分配配配配系系系系数数数数对对数数数数角角角角膜膜膜膜渗渗渗渗透透透透系系系系数数数数 抛物抛物抛物抛物线线。内皮内皮层上皮上皮层基基质层482 2、剂剂型因素的影响型因素的影响型因素的影响型因素的影响溢出溢出溢出溢出药药液液液液结结膜囊膜囊膜囊膜囊鼻泪鼻泪鼻泪鼻泪导导管管管管口、鼻口、鼻口、鼻口、鼻胃胃胃胃肠肠道道道道体循体循体循体循环环角膜角膜角膜角膜眼内眼内眼内眼内药药液流失是滴眼液液流失是滴眼液液流失是滴眼液液流失是滴眼液药药效降低的主要因素。效降低的主要因素。效降低的主要因素。效降低的主要因素。l
14、lpHpH、渗透、渗透、渗透、渗透压压、表面、表面、表面、表面张张力的影响：力的影响：力的影响：力的影响：l l中性中性中性中性pHpH刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用:pH 7.0 4.5:pH 7.0 4.5。l l等等等等张张或低或低或低或低张张溶液不引起流泪。阿替洛溶液不引起流泪。阿替洛溶液不引起流泪。阿替洛溶液不引起流泪。阿替洛尔尔滴眼液低滴眼液低滴眼液低滴眼液低张张虹膜、虹膜、虹膜、虹膜、睫状体睫状体睫状体睫状体浓浓度度度度，血，血，血，血药浓药浓度度度度疗疗效效效效，副作用，副作用，副作用，副作用。l l表面表面表面
15、表面张张力力力力滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触渗透性渗透性渗透性渗透性。l l减少减少减少减少给药给药体体体体积积：药药物物物物浓浓度度度度，体，体，体，体积积流失流失流失流失利用率利用率利用率利用率。l l增加制增加制增加制增加制剂剂粘度：粘度：粘度：粘度：MCMC、CMC-NaCMC-Na、PVAPVA：延：延：延：延长长滞留滞留滞留滞留时间时间，减少，减少，减少，减少流失。毛果芸香碱流失。毛果芸香碱流失。毛果芸香碱流失。毛果芸香碱0.5% CMC-Na0.5% CMC-Na或或或或0.80.8 PVAPVA
16、作用作用作用作用时间时间延延延延长长4999m99mTcTc标记标记制制制制剂剂从角膜前消除曲从角膜前消除曲从角膜前消除曲从角膜前消除曲线线。 : PBS; : HA-Na; : F127/F68; : F127/F68/HA-Na.: PBS; : HA-Na; : F127/F68; : F127/F68/HA-Na.50l l应应用合适用合适用合适用合适剂剂型：型：型：型：l l微微微微细颗细颗粒的混粒的混粒的混粒的混悬剂悬剂l l眼膏与角膜接触眼膏与角膜接触眼膏与角膜接触眼膏与角膜接触时间长时间长作用作用作用作用时间时间延延延延长长，起效慢。，起效慢。，起效慢。，起效慢。l l膜膜膜膜
17、剂剂（PVAPVA）：不易流失，）：不易流失，）：不易流失，）：不易流失，药药效效效效长长。毛果芸香碱眼膜：水溶性：毛果芸香碱眼膜：水溶性：毛果芸香碱眼膜：水溶性：毛果芸香碱眼膜：水溶性：12 h12 h；水不溶：一周；水不溶：一周；水不溶：一周；水不溶：一周；软软接触接触接触接触镜镜：长时间长时间作用作用作用作用l l生物粘附性凝胶与原位凝胶（生物粘附性凝胶与原位凝胶（生物粘附性凝胶与原位凝胶（生物粘附性凝胶与原位凝胶（in situ gelin situ gel）l l脂脂脂脂质质体体体体l l微球和毫微粒微球和毫微粒微球和毫微粒微球和毫微粒l l眼部植入眼部植入眼部植入眼部植入剂剂l l
18、渗透促渗透促渗透促渗透促进剂进剂l l癸酸、皂苷、牛磺胆酸、癸酸、皂苷、牛磺胆酸、癸酸、皂苷、牛磺胆酸、癸酸、皂苷、牛磺胆酸、EDTAEDTA、非离子表面活性、非离子表面活性、非离子表面活性、非离子表面活性剂剂（BrijBrij7878）等）等）等）等51第七第七节 直直肠给药Rectal mucosa52l l局部治疗或发挥全身作用l l栓栓剂剂或灌或灌肠剂肠剂l l栓剂用于全身治疗的优点l l可以避免胃可以避免胃肠肠pHpH和和酶酶的影响和破坏的影响和破坏红红霉素遇酸分解，霉素遇酸分解，肠肠溶片吸收差溶片吸收差栓栓剂剂胰胰岛岛素吸收促素吸收促进剂进剂栓栓剂剂血血药浓药浓度与静脉注射相近度与
19、静脉注射相近l l适用于适用于对对胃有刺激性的胃有刺激性的药药物物l l作用作用时间时间比口服片比口服片剂长剂长l l适用于口服适用于口服给药给药困困难难或不能口服或不能口服给药给药的患者的患者如儿童或哮喘病人如儿童或哮喘病人53一、直肠的解剖和生理l l直直直直肠肠：长长：121220 20 cmcm，最最最最大大大大直直直直径径径径： 5 56 cm6 cm。l l直直直直肠肠粘膜：粘膜：粘膜：粘膜：l l上上上上皮皮皮皮层层：多多多多淋淋淋淋巴巴巴巴结结；皱皱褶褶褶褶少少少少、无无无无绒绒毛毛毛毛，吸吸吸吸收收收收面面面面积积：200200400cm400cm2 2；液液液液体体体体少少
20、少少：2 23 ml3 ml，pH 7.3pH 7.3，无，无，无，无缓缓冲能力。冲能力。冲能力。冲能力。l l固有固有固有固有层层：多小血管。：多小血管。：多小血管。：多小血管。l l肌肌肌肌层层：有：有：有：有较较大血管。大血管。大血管。大血管。 药药物吸收物吸收物吸收物吸收缓缓慢、慢、慢、慢、较较差。差。差。差。l l直直直直肠肠吸收：吸收：吸收：吸收：l l距距距距肛肛肛肛门门口口口口 6 6 cm cm 直直直直肠肠上上上上静静静静脉脉脉脉门门静静静静脉脉脉脉肝肝肝肝脏脏（首首首首过过效效效效应应） 体循体循体循体循环环l l距距距距肛肛肛肛门门口口口口 2 2 cm cm 直直直直
21、肠肠中中中中、下下下下静静静静脉脉脉脉 下腔静脉下腔静脉下腔静脉下腔静脉 体循体循体循体循环环直直直直肠肠与与与与药药物吸收物吸收物吸收物吸收54二、影响直肠药物吸收的因素1 1、生理因素、生理因素、生理因素、生理因素l l直直直直肠肠粘膜：粘膜：粘膜：粘膜：类类脂膜，脂溶性脂膜，脂溶性脂膜，脂溶性脂膜，脂溶性药药物易吸收。但其溶出物易吸收。但其溶出物易吸收。但其溶出物易吸收。但其溶出为为控速因素控速因素控速因素控速因素l l药药物或制物或制物或制物或制剂剂pHpH决定决定决定决定药药物的解离情况以此提高物的解离情况以此提高物的解离情况以此提高物的解离情况以此提高药药物吸收。物吸收。物吸收。物
22、吸收。l l直直直直肠肠粘膜表面的粘液粘膜表面的粘液粘膜表面的粘液粘膜表面的粘液层层和和和和酶酶屏障作用。屏障作用。屏障作用。屏障作用。2 2、剂剂型因素型因素型因素型因素l l溶液型灌溶液型灌溶液型灌溶液型灌肠剂较肠剂较栓栓栓栓剂剂吸收快、完全。吸收快、完全。吸收快、完全。吸收快、完全。l l栓栓栓栓剂剂：l l脂溶性、分子型易吸收：孕激素，脂溶性、分子型易吸收：孕激素，脂溶性、分子型易吸收：孕激素，脂溶性、分子型易吸收：孕激素，羟羟基数基数基数基数生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度。l l药药物溶解度物溶解度物溶解度物溶解度吸收吸收吸收吸收。l l药药物与栓物与栓物与栓物与栓剂剂基基基基质质极性差异大，极性差异大，极性差异大，极性差异大，亲亲和力和力和力和力，药药物物物物释释放放放放，吸收，吸收，吸收，吸收l l混混混混悬悬型栓型栓型栓型栓剂剂：药药物粒径物粒径物粒径物粒径，吸收，吸收，吸收，吸收。l l对对于直于直于直于直肠肠吸收差的吸收差的吸收差的吸收差的药药物，制物，制物，制物，制备备栓栓栓栓剂时剂时可适当加入吸收促可适当加入吸收促可适当加入吸收促可适当加入吸收促进剂进剂。55
