口服避孕药的新进展

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1、口服避孕药的新进展Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望基于对甾体激素基于对甾体激素8080年年的研究的研究第一个临床试验于上世纪第一个临床试验于上世纪5050年代年代进行进行19611961年年1 1月月1 1日日第一个避孕药第一个避孕药AnovlarAnovlar在澳大利亚上市在澳大利亚上市到目前为止全球共有到目前为止全球共有535535个产品个产品20092009年年 口服避孕药被评为口服避孕药被评为150150年年来最重大的药物发明来最重大的药物发明口服避孕药口服避

2、孕药50年年院士 5050年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势技术、计划生育的形势。（中华妇产科学（中华妇产科学 第第24232423页）页）肖肖 碧碧 莲莲短短 效效 复复 方方 口口

3、服服 避避 孕孕 药药免免 费费 提提 供供市市 场场 销销 售售复方左炔诺孕酮（复方左炔诺孕酮（21+721+7）妈富隆妈富隆复方左炔诺孕酮三相片复方左炔诺孕酮三相片敏定偶敏定偶复方炔诺酮（复方炔诺酮（1 1号）号）美欣乐（低雌素）美欣乐（低雌素）复方甲地孕酮（复方甲地孕酮（2 2号）号）达英达英-35-350 0号片号片特居乐（三相片）特居乐（三相片）按优选顺序排列按优选顺序排列优思明优思明/YAZ/YAZ1.降低雌激素剂量降低雌激素剂量 2. 提高安全性提高安全性 减少副反应减少副反应2. 新型孕激素的应用新型孕激素的应用 改进性能改进性能 健康益处健康益处3. 多相型产品多相型产品 模

4、仿正常周期模仿正常周期 提高安全性提高安全性 良好周期控制良好周期控制4. 改进服用方法和包装改进服用方法和包装 提高服用方法的依从性提高服用方法的依从性 使用简便使用简便 短短效效口口服服避避孕孕药药的的进进展展1. 降低雌激素的剂量降低雌激素的剂量使用低剂量雌激素的使用低剂量雌激素的COC （炔雌醇（炔雌醇50g）我国现行使用的均为低剂量雌激素的我国现行使用的均为低剂量雌激素的COCMercilonMercilon（先灵葆雅先灵葆雅）炔雌醇炔雌醇 20ug20ug地索高诺酮地索高诺酮150ug150ugMelianeMeliane（拜耳（拜耳先灵先灵）炔雌醇炔雌醇 20ug20ug孕二烯酮

5、孕二烯酮 75ug75ugMinesseMinesse（惠氏惠氏白宫白宫）炔雌醇炔雌醇 15ug15ug孕二烯酮孕二烯酮 60ug60ug 孕激素种类孕激素种类孕激素孕激素产品产品药理作用药理作用临床作用临床作用睾酮类睾酮类（雄激素家族）（雄激素家族）炔诺酮炔诺酮 （一代）（一代）1 1号片号片弱雄作用弱雄作用可能发生可能发生痤疮痤疮左炔诺孕酮（二代）左炔诺孕酮（二代）21+721+7地索地索高诺酮高诺酮（三代）（三代）妈富隆妈富隆无雄作用无雄作用保持皮肤保持皮肤光洁光洁孕二烯酮孕二烯酮敏定偶敏定偶孕酮类孕酮类（孕激素家族）（孕激素家族）甲地孕酮甲地孕酮2 2号片号片抗雄作用抗雄作用醋酸环丙孕

6、酮醋酸环丙孕酮达英达英-35-35治疗痤疮治疗痤疮螺内酯类螺内酯类屈螺酮屈螺酮优思明优思明抗雄作用抗雄作用抗盐皮质抗盐皮质激素作用激素作用治疗痤疮治疗痤疮保持体重缓解保持体重缓解经前症状经前症状口服避孕药中的孕激素种类及特点口服避孕药中的孕激素种类及特点2. 新型孕激素的使用新型孕激素的使用+:治疗效应 (+):治疗剂量下无显著活性 :无效应+(+)+醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮(+)+去氧孕烯去氧孕烯(+)(+)+孕二烯酮孕二烯酮(+)+左炔诺孕酮左炔诺孕酮+屈螺酮屈螺酮+(+)+孕酮孕酮抗盐皮质激素活性抗雄激素活性雄激素活性糖皮质激素活性孕激素活性屈螺酮的药理学特性最接近天然孕酮屈螺酮的药理学

7、特性最接近天然孕酮优思明优思明：炔雌醇炔雌醇 30 g 屈螺酮屈螺酮 3 mg屈螺酮屈螺酮抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性抗雄激素活性抗雄激素活性对抗水钠潴留对抗水钠潴留肿胀肿胀 / /乳房触痛乳房触痛 体重体重 经前期症状经前期症状 阻断雄激素受体阻断雄激素受体 皮脂溢皮脂溢 痤疮痤疮 多毛多毛 SHBG雌激素雌激素CBG游离睾酮CPSHBG雄激素样作用CBG =游离睾酮CP =Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96SHBG=性激素结合球蛋白; CBG=皮质类固醇结合蛋白; CP=铜蓝蛋白第三代的COC不具有雄激素活性，降低游离睾酮水平抗雄激素

8、作用的原理抗雄激素作用的原理妈富隆与妈富隆与LNG对对SHBG水平的影响水平的影响 2002001501501 1000050500 0* *治疗前治疗前3个周期个周期Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51SHBG nmol/l妈富隆150 LNG / 30 EE* p0.001 (N=10)因此妈富隆可改善痤疮因此妈富隆可改善痤疮20个周期的欧洲试验：体重改变 (N = 884)*NHANES III.Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:12

9、4-134.体重变化 (kg)预计预计18-35岁女性在此期间的正常体重增加岁女性在此期间的正常体重增加*1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 201.41.21.00.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8屈螺酮屈螺酮 3mg/EE 30 g去氧孕烯去氧孕烯150 g/EE 30 g优思明思明对体重的影响体重的影响P0.0001周期86420注意力注意力 消极消极水水食欲食欲身心身心不集中不集中情绪情绪潴留潴留增加增加健康健康平均评分平均评分基线期基线期周期周期 6* p 0.001*MDQ (经期不适问卷经期不适

10、问卷)优思明可优思明可改善经前期症状改善经前期症状Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40. 3. 多相型多相型COC单相：雌孕激素的含量固定单相：雌孕激素的含量固定多相：雌孕激素的含量随多相：雌孕激素的含量随“月经周期月经周期”而变而变化化炔雌醇炔雌醇左炔诺孕酮左炔诺孕

11、酮第第 1-61-6片片0.03 mg0.03 mg0.05 mg0.05 mg第第 7-117-11片片0.04 mg0.04 mg0.075 mg0.075 mg第第12-2112-21片片0.03 mg0.03 mg0.125 mg0.125 mg复方左炔诺孕酮三相片复方左炔诺孕酮三相片多相型口服避孕药多相型口服避孕药三相片三相片服服 药药 方方 法法月经第月经第5天开始服用，连服天开始服用，连服22天，停药后天，停药后35天来月经，月天来月经，月经第经第5天再开始服药天再开始服药4 .改改 进进 服服 药药 方方 法法 和和 包包 装装 提提 高高 依依 从从 性性21片包装片包装28

12、片包装片包装 （21+7） （24+4）（）（YAZ，超低剂量复方屈螺酮），超低剂量复方屈螺酮）延长服法延长服法 3包装连服包装连服 4包装连服（季经）包装连服（季经）复方左炔诺孕酮复方左炔诺孕酮G 改变服用方法改变服用方法第第1天开始服药天开始服药A 加空白片加空白片连续服药连续服药 无停药间隔无停药间隔B 改进包装改进包装日期提示日期提示 月经第月经第1天开始服用，连服天开始服用，连服21天黄片，然后天黄片，然后继续服继续服7天粉片。之后，即开始一个新的包装天粉片。之后，即开始一个新的包装服服 药药 方方 法法l 对子宫和卵巢恶性肿瘤的发生有保护作用对子宫和卵巢恶性肿瘤的发生有保护作用l

13、月经周期规律，经期缩短，经量减少月经周期规律，经期缩短，经量减少l 减轻痛经减轻痛经l 减轻或治疗痤疮（第三代和孕激素家族减轻或治疗痤疮（第三代和孕激素家族COC ）COC对健康的益处对健康的益处l 保护妇女的生育能力保护妇女的生育能力 使用方法正确，避孕效果极高使用方法正确，避孕效果极高 避免非意愿妊娠减少人工流产避免非意愿妊娠减少人工流产 防止宫外孕的发生防止宫外孕的发生 防止盆腔感染防止盆腔感染激素避孕方法与卵巢癌激素避孕方法与卵巢癌卵巢癌流行病学研究协作组n 汇总了汇总了 45 项观察性研究的项观察性研究的23,257 例例 (31%) 观察对象观察对象 和和 87,303 例对照对象

14、例对照对象(37% )n 停药后停药后 30 年以上的年以上的 RR 0.73, 长期使用者的长期使用者的RR为为 0.5 n 使用使用 10 年，每年，每1000妇女中发病的例数，从妇女中发病的例数，从 12 降至降至 8 死亡例数从死亡例数从 7 降至降至 5 n 绝对数值，对于每年预期发生的绝对数值，对于每年预期发生的30000例卵巢癌例卵巢癌 防止了防止了20000例的发生和例的发生和10000例的死亡例的死亡Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14随随服药时间的延长，卵巢癌风险降低服药时间的延长，卵巢癌风险降低相对风险(对数模式) 0

15、.11.010.0112621110987354CASH, 1987Beral et al, 1988La Vecchia et al, 1986Wu et al, 1988使用口服避孕药的年数Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. www.contraceptiononline.org10.51145955停药停药后对卵巢的保护作用持续存在后对卵巢的保护作用持续存在相对风险 0.11.010.0CASH, 1987WHO, 1989La Ve

16、cchia et al, 1986Rosenberg et al, 1982停用口服避孕药的年数Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556.Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.年RR 40.44 80.33120.28服用口服避孕药的总时间（年） 相对危险度0.01100246810120.11CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980随服

17、药时间的延长子宫内膜癌发生的风险降低随服药时间的延长子宫内膜癌发生的风险降低Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.停止服用复合口服避孕药的年数相对危险度100246810121416182420220.110.01年RR 50.33100.41200.51停用停用COC后后对子子宫内膜的保内膜的保护作用持作用持续存存La Vecchia, 1986CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Weiss et al, 19

18、80美欣乐能明显改善痤疮和脂溢性皮炎美欣乐能明显改善痤疮和脂溢性皮炎 Kahn-Nathan, Lapousterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-20051015痤疮痤疮脂溢性皮炎脂溢性皮炎基线3个周期6个周期妇女百分比（%) N = 3,242激素避孕方法与静脉栓塞激素避孕方法与静脉栓塞u 育龄妇女不常见育龄妇女不常见 (5 21/100,000 w y )u 基因与获得性危险因素的之间的协同作用基因与获得性危险因素的之间的协同作用u 复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关u 在使用的头在使用的头4个

19、月危险性最高，其后降低，个月危险性最高，其后降低， 停药后停药后3个月恢复到停药前水平个月恢复到停药前水平u 健康妇女的总危险性很低健康妇女的总危险性很低COC使用者和未使用者及妊娠妇女发生使用者和未使用者及妊娠妇女发生VTE的危险的危险Dinger Contraception 2007 COC对体重的影响对体重的影响l使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会遇到这种情况，遇到这种情况，80%以上体重无改变或减轻以上体重无改变或减轻l服用服用COC对体重的影响可能对体重的影响可能:原因：原因： 1.食欲增加导致脂肪增加食欲增加导致脂肪增加 2

20、.水钠潴留造成暂时的体重增加水钠潴留造成暂时的体重增加处理：处理： 控制饮食，养成健康的生活方式控制饮食，养成健康的生活方式Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171妈富隆对体重的影响妈富隆对体重的影响N=1,613上表显示：体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女, 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。 1 Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，1712 Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4

21、.周期 20 20岁岁20-2920-29岁岁10.3030.5060.70121.20服用妈富隆24个周期，80以上的妇女体重不受影响或减轻N=330美欣乐对体重几乎没有影响美欣乐对体重几乎没有影响Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 199101020304050600kg1201255.155.556.856.8周期年龄 20 - 29年龄 0.050.05 COC 对胎儿无负面影响对胎儿无负面影响因此，服用现代因此，服用现代COC停药即可怀孕，无需等待停药即可怀孕，无需等待3 36 6个月个月怀孕时误服怀孕时误服COC不会导致新

22、生儿生理性缺陷不会导致新生儿生理性缺陷Bracken Bracken 等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析陷和肢体短小缺陷进行分析 研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为1.061.06，而，而肢体短小缺陷的发生风险为肢体短小缺陷的发生风险为1.04 1.04 ，提示孕早期服用口，提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性Obstet Gynecol. 19

23、90 Sep;76(3 Pt 2):552-7.新研发的新研发的COC NOMAC/E2lNOMAC = NOMAC = 醋酸诺美孕酮醋酸诺美孕酮 2.5mg2.5mg E E2 2 = = 雌二醇雌二醇 1.5mg 1.5mg 天然刺激素成分天然刺激素成分l24244 4 方案方案(24 (24 活性片活性片4 4 空白片空白片) ) 避孕效果和安全性与其他领先的单相片相似避孕效果和安全性与其他领先的单相片相似 出血模式与同类产品接近或相同出血模式与同类产品接近或相同与与217方案相比方案相比 可能的优越性可能的优越性l对卵泡卵泡发育有更育有更强的抑制作用的抑制作用l减少出血天数减少出血天数l使女性激素的周期性波使女性激素的周期性波动趋于平于平稳 缓解周期性不适和解周期性不适和经期期紧张症状症状谢 谢！