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1、糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗aapie1 主要内容主要内容胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法应激状态时胰岛素的应用应激状态时胰岛素的应用2胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系3胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素胰岛素胰岛素(U/mL)(U/mL
2、)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)时间时间4胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/ /天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/ /天天低血糖时低血糖时 ( (血糖血糖30mg/dl ):30mg/dl ):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍, ,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期: :内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟, , 静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5
3、%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;C C肽半寿期肽半寿期:11.1 :11.1 分钟分钟; ; C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍5胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证6胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2 2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素胰岛素分泌分泌大血管病变大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型糖尿病糖尿病糖耐量低减糖耐量低减出现胰岛出现胰岛素抵抗素抵抗正
4、常糖代谢正常糖代谢LeslieRDG等，等，糖尿病发病的分子机制糖尿病发病的分子机制第第22章，章，131156页，页，1997）7 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-12580 02020404060608080100100- - -12-12- - -10-10- - -8-8- - -6-6- - -4-4- - -2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUK
5、PDSUKPDS: 2UKPDS: 2型糖尿病型糖尿病单一药物疗效单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍( (肥胖肥胖) )HbA1cHbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例3 3年年 半数半数6 6年年 35-38%35-38%9 9年年 16-21%16-21%结论：结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要9CoatesPA,etal.Diabetes Res Clin Pract.1994;26
6、:177.Healthysubjects144mg/dL324mg/dLType2diabetes(FPG):Meaninsulin(mU/L)Time(h)030min012341208040MealType 2 Diabetes:Failure of Mealtime Insulin Secretion10胰岛素使用适应胰岛素使用适应证（证（1 1）l l 1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l 2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药口服药口服药无效者无效者无效者无效者l l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发
7、症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况应激情况应激情况( ( ( (感染感染感染感染, , , ,外伤外伤外伤外伤, , , ,手术等手术等手术等手术等) ) ) )l l严重疾病严重疾病严重疾病严重疾病 ( ( ( (如结核病如结核病如结核病如结核病) ) ) )l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l l 妊娠妊娠妊娠妊娠糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病l l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( ( ( (胰腺切除胰腺切除胰腺切除胰腺切除, , , ,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 增增增增多多多多症症症症, ,
8、 , ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等11胰岛素治疗的适应证（胰岛素治疗的适应证（2 2）l对对合合理理的的饮饮食食治治疗疗和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍仍然然未未达标的患者达标的患者l口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l对对难难以以分分型型的的消消瘦瘦患患者者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/m2 2) )，考考虑虑使使用胰岛素治疗用胰岛素治疗12何时开始使用胰岛素何时开始使用胰岛素?13Zheng L. et al. Atherosclerosis. 2003; 1
9、70 293299 T2DM开始胰岛素治疗的时间越早，大血管病开始胰岛素治疗的时间越早，大血管病变的危险越低变的危险越低1401020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c6.5%Totalcholesterol175mg/dLTriglycerides150mg/dLSystolicBP130mmHgDiastolicBP80mmHg15%72%46%72%58% Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.the Steno-2 studyFewerindividualsa
10、chievegoalsforHbA1cversuslipidsandbloodpressure15强化治疗以使患者在诊断后强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到个月内达到HbA1c6.5%*的目标的目标如果诊断后如果诊断后3个月还未达到个月还未达到HbA1c9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素*空腹空腹/餐前血浆葡萄糖餐前血浆葡萄糖7.5%时，开始胰岛素治疗时，开始胰岛素治疗当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲类药物类药物治治疗17胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法18胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗补充治疗的适应
11、证补充治疗的适应证补充治疗的方法补充治疗的方法19在在2 2型糖尿病治疗中使用型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖异生能减少夜间肝糖异生, ,降低空腹血糖降低空腹血糖中中效效胰胰岛岛素素的的最最大大活活性性是是在在睡睡前前（10pm10pm）用用药药后后的的8 8小小时时，正正好好抵抵消消在在6:00-9:006:00-9:00之之间间逐逐渐渐增增加的胰岛素抵抗（黎明现象）加的胰岛素抵抗（黎明现象）最最低低的的血血糖糖水水平平常常出出现现在在病病人人醒醒来来时时（7 7amam），易于自我监测血糖，避免出现低血糖易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性
12、好，操作简单、快捷依从性好，操作简单、快捷20胰岛素补充治疗的建议胰岛素补充治疗的建议l继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物l晚晚1010点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素l初始剂量为初始剂量为0.2 0.2 IU/kgIU/kgl监测血糖监测血糖l3 3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 2-4 IUIUl空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-6 4-6 mmolmmol/L(/L(个体化个体化) )21睡前注射中效胰岛素治疗睡前注射中效胰岛素治疗2 2型糖尿病型糖尿病住院期间住院期间2424小时血糖情况小时血糖情况血糖的曲线下面血糖的曲线下面积降低积降低
13、50%50%( (P0.001)P8 mmol/l(144mg/dl)3FPG8 mmol/l(144mg/dl)3次，次，+4 IU+4 IUFPG6mmol/l(108mg/dl)3FPG6mmol/l(108mg/dl)3次，次，+ 2 IU+ 2 IUYki-Jarvinen, Ann Int Med 1999234 4种方案比较种方案比较 基础基础Ins Ins 基础基础Ins Ins 基础基础Ins Ins 基础基础Ins Ins 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsInsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9HbA1c(%) -1
14、.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重体重(kg) 3.9(kg) 3.9 0.7 0.90.7 0.9 1.2 3.61.2 3.6 0.8 4.60.8 4.6 1.01.0 低血糖平均次数低血糖平均次数/ /例年例年 3.43.4 1.0 1.81.0 1.8 0.4 3.30.4 3.3 1.6 3.91.6 3.9 1.61.6InsIns年终剂量年终剂量 IU/IU/晚晚* * 2424 3 363 36 9 209 20 3 243 24 3 3* *用格列本脲及用格列本脲及2 2次次InsIns者，基础者，基础InsIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关剂量较小与低血糖较多的
15、限制性有关24胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗l口服降糖药为基础，联合胰岛素口服降糖药为基础，联合胰岛素l一般睡前一般睡前NPH FPGNPH FPG控制满意后控制满意后l白天餐后血糖可以明显改善白天餐后血糖可以明显改善l为为改改善善晚晚餐餐后后血血糖糖，考考虑虑早早餐餐前前 NPH NPH 联联合合口口服降糖药服降糖药l每每日日22次次胰胰岛岛素素注注射射, , 可可考考虑虑停停用用胰胰岛岛素素促促分分泌剂泌剂25糖尿病的胰岛素糖尿病的胰岛素替代治疗替代治疗26胰岛素补充治疗转换至替代治疗胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗
16、先停用口服药改为先停用口服药改为INS INS 替代治疗替代治疗INSINS替代后，日剂量需求大（替代后，日剂量需求大（IR IR 状态）再联合口状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，服药治疗：如增敏剂，aa糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂272 2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高型糖尿病早期基础及餐后血糖升高 Riddle. Riddle. Diabetes Care.Diabetes Care. 1990;13:676-686. 1990;13:676-686.血糖血糖 (mg/dL)(mg/dL)2002001001000 012001200时间时间18001800240024002 2型糖尿病型糖尿
17、病正常人正常人060006001501502502505050基础血糖水平升高基础血糖水平升高餐后高血糖餐后高血糖284:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinU/ml)基础餐前强化胰岛素给药吸收模式基础餐前强化胰岛素给药吸收模式8:0012:008:00Time29胰岛素替代治疗的注意点（胰岛素替代治疗的注意点（1 1）替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联
18、合联合 基础胰岛素设定：基础胰岛素设定：NPH:NPH:起效时间起效时间3 3小时，达峰时间小时，达峰时间6 68 8小时，持续时间小时，持续时间14141616小时。小时。NPHNPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖基础量设置过大：可能造成夜间低血糖30胰岛素替代治疗的注意点（胰岛素替代治疗的注意点（2 2）替代治疗要求：替代治疗要求：餐前设定餐前设定基础铺垫好，餐前基础铺垫好，餐前R R不应过大不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：替代治疗的胰岛素
19、日剂量：应在生理剂量范围。应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加 31替代治疗方案（替代治疗方案（1 1）两次注射两次注射/ /日日两次预混胰岛素或自己混合短效两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素中长效胰岛素 优点：简单优点：简单注意点：注意点：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖满意时血糖满意时1111AmAm左右可能发生低血糖左右可能发生低血糖 2 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a a糖糖 苷酶抑制剂或二甲
20、双胍，苷酶抑制剂或二甲双胍， 3 3）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量过大，可能导致前半夜低血糖用量过大，可能导致前半夜低血糖 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量不足，可导致用量不足，可导致FPGFPG控制不满意控制不满意32替代治疗方案（替代治疗方案（2 2）三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPHR R R + NPH接近生理状态接近生理状态 注意点：注意点： 量大时量大时 12 12Am-3AmAm-3Am低血糖低血糖 NPH NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBGFBG控制不好控制不好33替代治疗方案（替代治疗方案（3 3）四次注射四次注射
21、 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前临床上常使用的方案目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗34替代治疗方案（替代治疗方案（4 4）五次注射五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前两次两次NPHNPH占占30305050日剂量，三次日剂量，三次R R占其余部分占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式药方式35替代治疗方案（替代治疗方案（5 5）胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要符合生
22、理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于多用于1 1型糖尿病患者型糖尿病患者费用昂贵费用昂贵36胰岛素强化治疗适应证胰岛素强化治疗适应证1 1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的在理解力和自觉性高的2 2型糖尿病病人型糖尿病病人（当当用用相相对对简简单单的的胰胰岛岛素素治治疗疗方方案案不不能能达达到到目目的时的时, ,可考虑强化治疗）可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病妊娠合并糖尿病37胰岛素强化治疗的禁忌证胰岛素强化治疗的禁忌证1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 例如例如: : 最近有严重低血糖史者、
23、对低血糖缺乏感知者、最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison Addison氏病、氏病、 阻滞剂治疗者、阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者垂体功能低下者2.2.幼年和高年龄患者幼年和高年龄患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者( (已行肾移植除外已行肾移植除外) )4.4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒和有药物成瘾者6.6.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者38DCCTDCCT强化治疗的结果强化治疗的结果 美国美国DCCTDCCT对对14411441例例1 1型型DM6.5DM6.5年研究
24、年研究,INS,INS强化治疗组强化治疗组: :视视网网脉脉病病变变危危险险76%,76%,进进展展54%,54%,增增殖殖性性视视网脉病变等网脉病变等47%;47%;尿尿 蛋蛋 白白 40mg/24h40mg/24h风风 险险 39%,39%,尿尿 蛋蛋 白白300mg/24h300mg/24h风险风险54%;54%;临床神经病变发生率临床神经病变发生率60%60%392 2型型DM INSDM INS强化治疗强化治疗日本熊本（日本熊本（KumamotoKumamoto）110110例例2 2型型DM 6DM 6年研究年研究,INS,INS强化强化治疗治疗: : 强化组强化组 对照组对照组
25、p p视网脉病变发生视网脉病变发生 7.7% 32% 0.0397.7% 32% 0.039视网脉病变恶化视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.04919.2% 44% 0.049DMDM肾病发生肾病发生 7.7% 28% 0.037.7% 28% 0.03原原DMDM肾病加重肾病加重 11.5% 32% 0.04411.5% 32% 0.04440英国英国UKPDS UKPDS 结果结果51025102例例DM2DM2治疗研究治疗研究, , 强化治疗可使强化治疗可使: :DMDM任何并发症发生任何并发症发生 25%25%微血管病变微血管病变 25% P = 0.009925% P = 0.
26、0099心肌梗塞心肌梗塞 16% P = 0.05216% P = 0.052白内障摘除白内障摘除 24% P = 0.04624% P = 0.046视网膜病变视网膜病变 21% P = 0.01521% P = 0.015白蛋白尿白蛋白尿 33% P = 0.000633% P = 0.000641 胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案类型类型 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前注射胰岛素注射胰岛素方案方案1 RI RI RI NPH1 RI RI RI NPH方案方案2 RI RI RI2 RI RI RIULUL方案方案3 RI3 RIUL RI RIUL RI
27、 RIULUL方案方案4 RI RI RI UL4 RI RI RI UL方案方案5 RI5 RINPH NPH / /RI RI NPHRI RI NPHCSII RI RI RI CSII RI RI RI 42胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗初始初始剂量的确定剂量的确定按病情轻重估计按病情轻重估计: :全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要4040- -5050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日1818- -2424单位单位国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.5- -0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重, ,不超过不超过1.01.02 2型初始剂量按型初始剂量按0.30
28、.3- -0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重43胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配 早餐多早餐多 中餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30% RI1530% RI15 20% RI 2020% RI 20 25% NPH20%25% NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII） 40% 40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15% 睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食) )44空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素
29、总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L餐后餐后C C肽肽0.8-1.0nmol/L0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除应激已消除2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证考虑重新恢复口服药治疗指证45应激性高血糖时胰岛素的使用应激性高血糖时胰岛素的使用46心血管疾病患者高血糖的原因心血管疾病患者高血糖的原因应激性高血糖应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应既往无糖尿病史，在心梗
30、等应激条件下发生的急性高血糖激条件下发生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出合并糖尿病，病程较长，已经出现现B B细胞功能衰竭而发生的慢性高细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖血糖47应激性高血糖应激性高血糖 无论有无糖尿病史，应激条件下无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖随机血糖11.1mmol/l11.1mmol/l即应该开始胰岛即应该开始胰岛素治疗素治疗48应激性高血糖应激性高血糖禁食状态禁食状态静脉滴注速效胰岛素类似物或短效静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素人胰岛素起始剂量起始剂量0.1 IU/Kg/h0.1 IU/Kg/h，每小时监测，每小时监测血糖，如果血糖，如果1 1小时内血糖
31、无变化，下小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：血糖控制目标：7 71010（mmolmmol/l/l）49治疗时应注意治疗时应注意高血糖状态下机体对胰岛素往往不高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到一旦血糖降低到10mmol/l10mmol/l左右，机左右，机体的胰岛素敏感性会突然增加（消体的胰岛素敏感性会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降速下降50应激状态应激状态可进餐可进餐胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效三餐前立即注射速效胰岛素类似物胰岛素类似物+ + 睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分钟注射分钟注射短效人胰岛素短效人胰岛素+ + 睡前睡前NPHNPH51总结总结牢记正常人胰岛素与血糖的关系牢记正常人胰岛素与血糖的关系正确判定正确判定DMDM者内生胰岛功能的缺乏者内生胰岛功能的缺乏状态状态胰岛素治疗方法要个体化胰岛素治疗方法要个体化切记基础切记基础INSINS补充的重要性及剂量补充的重要性及剂量应激状态时胰岛素的应用应激状态时胰岛素的应用52
