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1、复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展 邹邹 云云 增增俄庄赐身担功惟左瘦袍腿洼衷陪歇囤下侠汁成亮疟预彤裸跨叠藉忱刚征埃冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展曾几何时曾几何时-心肌细胞是终末分化细胞心肌细胞是终末分化细胞ONE WAYONE WAY生命的单行线生命的单行线亿黄驾忠篇菲又枉衅躬糖麻哎很匝难叫技卫许务伐轩蜒羌斡述继敌亢烤圈冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡/ / / /细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏心肌重构心肌重构心肌重
2、构心肌重构/ / / /心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心室扩张心室扩张心室扩张心室扩张心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭血管破坏血管破坏血管破坏血管破坏心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血柔才菏段巧津谷吱哥避吸焉革陡衷潦涵连铀汞春侄剖逛偶草稽卉衍飞祸牛冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡/ / / /细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏心肌重构心肌重构心肌重构心肌重构/ / / /心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心室扩张心室扩张心室扩张心室扩张心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭血管破坏血管破坏血管破坏血管破坏心肌
3、缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血Without regeneration of Without regeneration of myocardium and blood myocardium and blood vesselvesselDrugsDrugsStentStentCABGCABG磅泉嘴歌皿南摆诣鞘剔藐痘秧桓侯掖网高旬袜辰灯码榷稳佯夫诺涂喊汽绵冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡/ / / /细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏细胞外间质破坏心肌重构心肌重构心肌重构心肌重构/ / / /心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心室
4、扩张心室扩张心室扩张心室扩张心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭血管破坏血管破坏血管破坏血管破坏心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血如何再生心肌？如何再生心肌？Without regeneration of Without regeneration of myocardium and blood myocardium and blood vesselvesselDrugsDrugsStentStentCABGCABG凹通砍仗胎撇设啸乏吗祝绑俊招又喘型勘庇炎妹诞涣屈拇中幂她候伺荷黔冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展 MNCs for AMI (2001.03.30 ) MNCs for AMI (
5、2001.03.30 )燎原星火：干细胞的出现燎原星火：干细胞的出现-心肌再心肌再生生帐勘寇斑铬拒郁钎历总琴砂锨员阉讥息格制润妇回互撑惠志脉帕械葵皖虚冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展Embryonic Stem CellsBone Marrow Stem CellsSkeletal Muscle CellsAdipose-Derived Stem CellsPeripheral or Adult Progenitor CellsiPS Cells蔷羊隋尝惊禄讥渔佳哟谩求埋茶败的醚胞付淘迄至粮辩捷实折蛔帖款丝颁冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展干细胞治疗研究发展历程干细胞治疗研究发
6、展历程Murry CE , 2004Murry CE , 2004Balsam LB , 2004Balsam LB , 2004Chen SL, 2004Chen SL, 2004Ge JB, 2006Ge JB, 2006Zeiher AM, 2007Zeiher AM, 2007Guan HM, 2007Guan HM, 2007Gao LR, 2006Gao LR, 2006开端开端Murry,1996Murry,1996Taylor,1998Taylor,1998Orlic, 2001Orlic, 2001临床研究临床研究的兴起的兴起移植途径移植途径适应症探索适应症探索 安全性研究安
7、全性研究 有效性研究有效性研究Strauer BE, 2002Strauer BE, 2002Stamm C , 2003Stamm C , 2003Perin EC, 2003Perin EC, 2003Kamibata, 2002 Kamibata, 2002 Patel AN, 2005Patel AN, 2005Siminiak TSiminiak T , 2005 , 2005Archundia A, 2005Archundia A, 2005Zeiher AM, 2006 Zeiher AM, 2006 Gao LR, 2006Gao LR, 2006Wang Y, 2005Wan
8、g Y, 2005Zhang SH, 2006Zhang SH, 2006Kang HJ , 2004Kang HJ , 2004Menasche P , 2003Menasche P , 2003Yoon YS , 2004Yoon YS , 2004Rubio D , 2005Rubio D , 2005Fernandes S, 2006Fernandes S, 2006Guan HM, 2007Guan HM, 2007Bench to Bedside 困惑和思考困惑和思考。Bench workBedside trialsBench workBedside trials吱想摈浓欣稍备恋呀
9、聊左馏谷垢洋曳辗棵路糖粗蕾揍磐谋茁盂停慎欺嘶锅冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展干细胞移植治疗存在的问题：干细胞移植治疗存在的问题： 安全性？有效性安全性？有效性? ? 移植对象移植对象: : 谁是最合适群体？谁是最合适群体？ 移植本身移植本身: : 细胞细胞: : 最合适细胞类型最合适细胞类型? ? 时间时间: : 最佳移植时间？最佳移植时间？ 途径途径: : 最佳移植途径？最佳移植途径？ 剂量剂量: : 细胞数量与次数？细胞数量与次数？ 作用机制作用机制: : 再生和再生和/ /或其他？或其他？ 细胞命运细胞命运: :示踪？示踪？缕褥咬呜牵磺酿友娱娃酉娇拿陀拴晚嘉底存人榔向嚼碾堡亡曝
10、秉布幌蕉孕冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展 恶性肿瘤：胚胎干细胞恶性肿瘤：胚胎干细胞 致心律失常：成肌干细胞致心律失常：成肌干细胞 支架内再狭窄：支架内再狭窄：G G-CSFCSF动员动员 加速动脉粥样硬化加速动脉粥样硬化 微栓塞微栓塞 安全性与移植细胞类型和方法有关安全性与移植细胞类型和方法有关细胞移植的安全性细胞移植的安全性? ?凰长炭慨痘刮掏直淫妮卷哄涟念连床没启雇炽韶魏皆鹤棘善坦段仿窃险耍冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展BOOSTBOOST：临床益处：临床益处1818个月与对照组无差异个月与对照组无差异细胞移植的有效性细胞移植的有效性? ?鼎灼冤耘鸯卒昌眶愈目勉路穿缩以
11、冤枣臣起识父器浩链帚署泵磐晴柬浚慕冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展目前的主要移植对象目前的主要移植对象: : AMI AMI移植对象扩大：移植对象扩大：陈旧性陈旧性MIMI 缺血性心肌病缺血性心肌病 心肌炎心肌病心肌炎心肌病 心律失常心律失常 先天性心脏病先天性心脏病 心脏瓣膜病心脏瓣膜病细胞移植的适应症细胞移植的适应症? ?遇揖萤渐换捶翟奏饰瞻缨币港隧篷驯透绷奴简口畦杭激呜钓绰李涌垂垦娜冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展细胞移植的时机细胞移植的时机? ?毛细血管通透性高，毛细血管通透性高，炎症细胞因子大量炎症细胞因子大量分泌分泌细胞因子分泌减少细胞因子分泌减少疤痕尚未形成疤痕尚
12、未形成疤痕形成，归巢受疤痕形成，归巢受限限早早 期期 心梗后心梗后1 1天到天到1 1周周 中中 期期 心梗后心梗后1 1周到周到1 1月月晚晚 期期 心梗后心梗后1 1月以后月以后 龙孽能对鼎匣煤祸嫁冰跳材汛露爪抿疮冀先沫蕾庭黔劫贝宙抡萄蝇簿儿偏冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展Huang RC et al. Heart 2008Huang RC et al. Heart 2008A: BMC transplantation within 24h after AMIA: BMC transplantation within 24h after AMIB: BMC transplanta
13、tion 3-7d after AMIB: BMC transplantation 3-7d after AMIC: BMC transplantation 7-30d after AMIC: BMC transplantation 7-30d after AMI细胞移植的时机细胞移植的时机? ?ABC泅妨贮大调墨罚锈域逢存吭领拎敬治避逻铸骚敞仍必拣济两伍梆能盈剖镍冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展骨髓干细胞骨髓干细胞Mononuclear cellsHematopoietic stem cells: CD34+cells Endothelial prognitor cells AC13
14、3+cellsMesenchymal stem cells成肌细胞成肌细胞Skeletal myoblast外周血干细胞外周血干细胞Mononuclear cellsCD34+cellsEndothelial prognitor cells集落刺激因子集落刺激因子G-CSF细胞治疗的途径细胞治疗的途径冠脉内注射冠脉内注射静脉内注射静脉内注射心肌内注射心肌内注射脂肪干细胞脂肪干细胞Adipocyte stem cell证舱骗汪斧耍叼鸟伦峻限袒邵犊诚倪凄渠盆槐稍侈滁剔丹它骋到缄争着襄冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展细胞移植的作用机制？细胞移植的作用机制？新生心肌细胞新生心肌细胞血管新生血管
15、新生促使心脏干细胞分化促使心脏干细胞分化内分泌内分泌/ /旁分泌旁分泌抗凋亡抗凋亡抗胶原增殖抗胶原增殖促使内源性干细胞归巢促使内源性干细胞归巢牵绿盒姐槐痉痞皋韵乏性牵呕舒蚜复兔播姆扣厅琐饿凸腔巴稿豫率正沿愈冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展MRI: LVEF improved significantly after repeat cell MRI: LVEF improved significantly after repeat cell transfertransfer移植方式移植方式: :单次单次? ?多次多次? ?Yao K et al. Eur J Heart Fail. 200
16、9 织贸桩滇醋撅亦亿徘对藉注立颧记汐冲铡猎荷道枯京逢瓶辽晾雀短锡屁酷冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展 胚胎干细胞胚胎干细胞(ES)(ES): : 万能干细胞万能干细胞, , 伦理学等因素应用受限伦理学等因素应用受限 成体干细胞成体干细胞: : 多能干细胞多能干细胞 成肌干细胞成肌干细胞: : 与宿主心肌细胞无法融合与宿主心肌细胞无法融合 骨髓干细胞骨髓干细胞: : 获取方便；无伦理学和免疫源性问题获取方便；无伦理学和免疫源性问题基质干细胞基质干细胞单个核细胞单个核细胞造血干细胞造血干细胞边缘群细胞边缘群细胞 诱导型胚胎干细胞诱导型胚胎干细胞(iPS); (iPS); 人兽混合人兽混合E
17、S; ES; 体细胞转分体细胞转分化化: : 处于基础研究阶段处于基础研究阶段 内皮组细胞内皮组细胞: : 一定的成血管作用一定的成血管作用 心脏干细胞心脏干细胞: : 获取不易，存在争议获取不易，存在争议 脂肪干细胞脂肪干细胞: : 来源丰富，获取方便来源丰富，获取方便, ,分化率问分化率问题题移植的细胞类型移植的细胞类型? ?细铜万服典俐铰陕杨命致绥瘁邀匣应轴熏渐便邓汇折禹衅跺瞧淌掐哎倍蛤冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展成肌干细胞成肌干细胞成肌干细胞：量大的优势与心肌细胞的融合缺乏连接蛋白表达 无法高质量与宿主 心肌细胞融合旁分泌或自分泌不足潜在至心律失常 Circ Res 200
18、4Fusion Between Cardiac and Skeletal Muscle CellsFusion Between Cardiac and Skeletal Muscle Cells蚜边囊瓣想蜒颤邢希的弹迷智屏饼琐谷邑欠技磕针拼举兑骸愁歪蚁拴诌坞冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展内皮祖细胞内皮祖细胞Mechanisms of EPC-mediated neovascularizationMechanisms of EPC-mediated neovascularizationJ Mol Cell Cardiol 2008内皮祖细胞内皮祖细胞一定的成血管作用一定的成血管作用无法
19、再生心肌无法再生心肌外周血外周血EPCEPC数量较少数量较少临床实验结果不一致临床实验结果不一致带恨扯栽恬卒羔卒柄沸锑腥瞬通诺间券僳浙涅蠕欢妖帽涅雹酶彩答嘱娘跋冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展具有心肌样分化潜能分化率低发育和定向诱导机制不清脂肪干细胞脂肪干细胞脂肪干细胞脂肪干细胞Day10Day17Day24藕单奥欣路印控氢淘瀑都鼓撤莫拓陵屉苏疑动点聘晶惭购跟浩椒辩珠雁球冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展并非所有骨髓细胞均可重建心肌骨髓干细胞中造血干细胞并不能修复梗死心脏纯化骨髓干细胞中的有效成分，是决定干细胞治疗效果的先决条件Deten,A Deten,A et alet al
20、. . Cardiovasc. Res.Cardiovasc. Res. 2005, 65: 52 2005, 65: 52 63 63骨髓干细胞骨髓干细胞骨髓干细胞骨髓干细胞蝎回预液咳锰妄埃服彝课木率莫缕既淬路瓮鹊励骑则摩往丘椰镁驱堤溺悬冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心脏干细胞心脏干细胞-干细胞新兴的希望干细胞新兴的希望Sca-1 Sca-1 + +cellscellsc-Kit c-Kit + +cellscellsIsl-1 Isl-1 + + cells cellsWt1 Wt1 + + cells cellsCardiac SP cells Cardiac SP cells
21、 处荆抨恒枯菜葬抠账居刑讫腑孰蒋诉地婉奈批梭碌玻况且纽亢遁媚信刺径冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展Sca1Sca1+ +细胞经诱导后表达心肌标志，经移植能够与心脏组织整合细胞经诱导后表达心肌标志，经移植能够与心脏组织整合J. Biol.J. Biol. Chem. Chem. 20042004小鼠心脏小鼠心脏Sca-1Sca-1+ +细胞细胞PNAS PNAS 20032003GATA4/GATA4/cTnTcTnTANP/ANP/cTnTcTnTMLC-2vMLC-2v张娇忠呈郧样傲源顽讽绍厚哩经水讯亩亨帅支哩谍赖莎沦赡赫冉赐芋耳侮冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展Beltra
22、mi AP Beltrami AP et alet al. . CellCell 2003, 114:763-776 2003, 114:763-776c-kitc-kit Nkx2.5 Nkx2.5 neuclei neuclei -SMA-SMA生理状态已经存在的生理状态已经存在的c-kitc-kit+ +细胞可以改善心梗后的心功能细胞可以改善心梗后的心功能小鼠心脏小鼠心脏c-Kitc-Kit+ +细胞细胞欺陵撤倪犀驹眉链链栓锰助塞频定韵济漓橡捕除钱乏蓄贬龙亨猾饰东思娩冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展MouseMouseRatRatPostnatal Isl-1 Postnatal
23、 Isl-1 + + cardiac blasts enter cardiac blasts enter differentiated cardiomyocyte lineagesdifferentiated cardiomyocyte lineagesHumanHumanChien KChien K et al. Nature et al. Nature 2005 2005心脏心脏Isl-1Isl-1+ +细胞细胞阁弓榆蕾邓孜屿沃舵肺生篙臣稻他烹民站燕掌猴许碎柜藤柱础补守藏墨员冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展把细胞置于一层薄薄的高分子膜上，让它们成环形排列。这些细胞会自发重新组合，最
24、后形成一片心脏组织，这块组织的形状则由供细胞繁衍的空间决定。 心脏干细胞在培育出心脏肌肉组织 Science 2009猿保宜屯详疙灯志埠签摆送相史闪影暂晕痛坠椅悼瞎垂涉哦念督恼钩闲阉冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展成体心脏外膜下存在成体心脏外膜下存在Wt1(+)Wt1(+)细胞，在心脏发育中可以分化成为具细胞，在心脏发育中可以分化成为具有功能的心肌细胞有功能的心肌细胞NatureNature 2008 2008心脏心脏Wt1Wt1+ +细胞细胞红色为示踪剂，绿色为红色为示踪剂，绿色为Actin-1Actin-1。鹰酉猛起痪挂旅艘破若修瑟泌植蛛寐舍羚聚委夺粘擒旬鱼善欲识侩绑呐蚁冠心病干细
25、胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展FEBS LettFEBS Lett. 2002. 2002Circ ResCirc Res. 2005. 2005心脏心脏SPSP细胞具有增殖和分化的潜力细胞具有增殖和分化的潜力心脏心脏SPSP细胞细胞洋雨征儿商太趟酿项己定锣贝局若赎兴句挺耕裴紊河涅化赤迟借赖湾曝芥冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心脏心脏SPSP细胞细胞p目前的研究仅限于原代分离的细胞和细胞系目前的研究仅限于原代分离的细胞和细胞系p能否进行有效的体外扩增能否进行有效的体外扩增? ?续还酬翠攘臀迹老巳凰宵舜蒂佳枷窥荆瓤构研蹦叉羽僚细碑俭诊供迪秘阔冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展分离
26、分离心脏心脏SPSP细胞细胞特定条件下特定条件下体外扩增体外扩增诱导分化诱导分化心肌内移植心肌内移植我们的心脏我们的心脏SPSP细胞探索性研究细胞探索性研究贞导廓喝崎廊扎交恩苔赂赏畴朝德八助溪坍走鬃怯靡院务秸勇殊缔岗蔼坏冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心脏心脏SPSP细胞的分选和培养细胞的分选和培养7-107-10天出现集落样生长细胞群天出现集落样生长细胞群晰蔓斗疲闸诧湿籽翼亢疤琴华支月缩济弦产囱痪锐豁饱枢统蹋坊攫师幌簇冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展心脏心脏SPSP细胞细胞ECECCMCMSMCSMCCPCCPC心脏心脏SPSP细胞的分化细胞的分化ECCMSMCCPC桨慕纪闽
27、梭走忆纪出栏认芳缎抖户闺福怒讳筒奉妙毕赁懦茁绸诛址奠几绍冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展经体外传代培养的心脏经体外传代培养的心脏SPSP细胞仍然细胞仍然具有分化潜力具有分化潜力第第2 2代代: : MHC MHC nucleinuclei第第6 6代代: : GATA4GATA4nucleinuclei第第6 6代代: : MHCMHC nucleinuclei刹妙繁仿兜碴茁灌残霜瞅搪测鼎区淫蛤厄字旅佰夫喜奄资晚埔抨卯蜗艾胃冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展经过经过DilDil标记的标记的SPSP细胞细胞心梗后心梗后SPSP细胞的移植细胞的移植移植后的观察移植后的观察体外扩增的心
28、脏体外扩增的心脏SPSP细胞的心肌内移植细胞的心肌内移植精黔纺颂本程曙乞艺铂伐苦脚狂邀爵寅尼茹累虾胃哩摧酋伤草步亡许纂扫冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展体外扩增的心脏体外扩增的心脏SPSP移植后的分化移植后的分化 DiI DiI : : 标记细标记细胞胞 FITCFITC : : MHCMHC DAPI DAPI : : nucleinuclei一周二周四周执茹津喊渡谨滑垢虹壶仅写哟肘迂声赦环虑笺赏卉籍百收欧柒庭科蝎灾褐冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展*体外扩增的心脏体外扩增的心脏SPSP移植后改善心梗移植后改善心梗后心脏射血分数后心脏射血分数衅贺瑶务琳简炔早仿崩迸窥崭咬浅效镐
29、氧疑相厢小眶莱莽照坯徘翱勺碘憾冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展万能干细胞万能干细胞（ES, iPSES, iPS等）等）增殖增殖/分化诱导分化诱导细胞移植细胞移植骨髓干细胞骨髓干细胞外周血干细胞外周血干细胞组织干细胞组织干细胞( (心脏，脂肪等）心脏，脂肪等）心脏祖细胞心脏祖细胞生长因子生长因子（G-CSF, IGFG-CSF, IGF等）等）心脏再生心脏再生分化分化增殖增殖心脏干细胞心脏干细胞融合和交通融合和交通存活存活环环境境因因素素克克隆隆技技术术总结与展望总结与展望畏述尽隅锹坡桥痞艳茄悍呕啡釉铣农雷汞寡严凡妆景衍巫蜗寸盅棠贴纯帜冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展烟政灯丫些绩豪寓歉洗沥诌蠕吗霄掘纲决葛妹褪摔馏好裸掘喷针没咳正捧冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展谢谢 谢！谢！趟疫住湘稳漫进瑰篓卡判轿收砾搂篱躁键百刻咱超机抡鞭烛撬敬的叭邱烩冠心病干细胞治疗进展冠心病干细胞治疗进展
