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1、阿戈美拉汀的作用机制与抑郁障碍治疗新进展及新理念1题 目阿戈美拉汀的作用机制阿戈美拉汀的作用机制抑郁障碍治疗新进展及新理念抑郁障碍治疗新进展及新理念2阿戈美拉汀具有全新的作用机制阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗作用，对褪黑素受体（MT1和MT2）则有激动作用。SM Stahl - CNS spectrums, 2014。3阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。SM Stahl - CNS spectrums, 2014。4阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通过5-H
2、T2C受体拮抗作用，给药后约60min达到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。1.NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.5褪黑素、SCN、及生物节律的关系1.NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.6阿戈美拉汀有效恢复生物节律体温p阿戈美拉汀有效调节体温阿戈美拉汀有效调节体温一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高；持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（Control）。1.European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447. 7阿戈美拉汀有效恢复生物节律
3、内分泌p阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平2周后（T1），皮质醇浓度显著下降；持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control）。1.European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447. 皮质醇水平（%）8调整睡眠结构，有效改善睡眠阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。1.QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:6916.SWS持续时间（分钟）P=0.0
4、09P=0.001P=0.003*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高睡眠效率。9基于调节的睡眠改善作用获益更多在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完整性以及日间功能。*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05*P0.051.JClinPsychiatry2007;68:17231732.2.IntClinPsychopharmacol.2011Sep;26(5):252-62.觉醒行为完整性日间功能10阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能够
5、取得更全面的抗抑郁疗效。BritishJournalofPharmacology(2014)17136043619.11阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（脑源性神经营养因子）的调节作用。WorldJBiolPsychiatry.2010;11(2):14815312阿戈美拉汀能够改善神经可塑性在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。BritishJournalofPharmacology(2014)17136043619.13阿戈美拉汀的历
6、程1.NatRevDrugDiscov.2010Aug;9(8):628-42.14阿戈美拉汀作用机制总结ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21(10):1503-1522.15题 目阿戈美拉汀的作用机制阿戈美拉汀的作用机制抑郁障碍治疗新进展及新理念抑郁障碍治疗新进展及新理念16Nature.2014Nov13;515(7526):181.17目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说v选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）v5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）vNE和DA再摄取抑制剂（NDRI）vNE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）18单胺假说回顾v经典的单胺假说认为
7、，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类递质缺乏所致。11.Stahl精神药理学.2011.19导致单胺类递质不足的原因很多单胺耗竭受体功能不平衡受体功能亢进正常模型受体功能亢进单胺耗竭DANE5-HT20心理治疗与药物治疗均能产生作用虽然起效方式不同，但药物治疗与心理治疗聚能引起前额叶皮质的功能改善。Lancet.2012Mar17;379(9820):1045-55.21仅覆盖单胺机制显然不足疗效不满意常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈。2-3STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标：17项汉密尔顿抑郁量表(H
8、AMD17)评分716项抑郁症状快速调查表-自我评价（QIDS-SR16）评分51.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.NEnglJMed.2006Mar23;354(12):1243-52.临床治愈22仅覆盖单胺机制显然不足较多残留症状在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱，均与生物节律紊乱密切相关。1-2而这常常导致疾病的慢性化、复燃、社会心理功能难以康复。31.JPsychopharmacol.2006May;20(3Suppl):29-34.2.Psycho
9、logicalMedicine(2011),41,11651174.3.李凌江.中华精神科杂志.2013.23生物节律调控中心生物节律调控中心SCNSCN下丘脑的室旁核下丘脑的室旁核PVNPVN松果体松果体HPAHPA轴轴皮质醇皮质醇CRH CRH 抑制慢抑制慢波睡眠波睡眠SWSSWS；触发睡触发睡眠觉醒眠觉醒抑制非抑制非快眼动快眼动睡眠时睡眠时长长NREMNREM；延长；延长觉醒时觉醒时间间自主神经系统自主神经系统褪黑素褪黑素缩短睡眠时间；缩短睡眠时间；改善睡眠质量改善睡眠质量光信号光信号5-HT5-HT褪黑素褪黑素GABA:GABA:调控SCN的睡眠-觉醒节律生物节律紊乱假说24生物节律假
10、说抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大：1有些患者为时相提前，表现为人睡早、早醒，褪黑素、皮质醇、NE提前分泌另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒还有些患者为生物节律的同步异常关键生理周期的崩溃，导致失眠、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。11.Lancet.2011Aug13;378(9791):621-31.正常节律时相提前时相延迟同步异常体温皮质醇褪黑素25抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关睡眠紊乱入睡困难睡眠维持困难早醒日间警觉性受损疲乏思睡情绪改变晨起情绪低落日间活动能力受损精力不足缺乏动力饮食行为改变食欲缺乏食量减少(正常用餐时间)26生物节律紊乱越严重，抑郁严重
11、程度越高一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高。郁严重程度越高。1 11.EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物节律紊乱的严重程度*生物节律紊乱程度的评价指标为PAD，指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔。27生物钟基因与抑郁障碍密切相关生物节律主要由生物种基因调控，人类生物钟基因已发现的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下两个研究
12、为例：西班牙的一项534例情感障碍患者和440例健康对照的研究，以及国内南京脑科医院的一项研究，均发现了cry1等在抑郁患者中有显著的异常表达。JournalofAffectiveDisorders157(2014）Neuropsychopharmacology(2010)35,12791289;28GR-dependent(CRH-ACTH-GC)下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进假说4.过量的糖皮质激素会刺激巨噬细胞迁移抑制因子的表达，从而使免疫细胞对糖皮质激素的反应性下降，强化糖皮质激素抵抗效应1.应激因素激活HPA轴，导致CRH、ACTH和糖皮质激素的过度释放2.糖皮质激素的过度
13、释放会抑制神经营养因子的表达，降低神经营养因子的功能，减弱突触的可塑性3.过量的糖皮质激素会使5-羟色胺转运体的功能增强，导致突触间5-羟色胺含量降低29HPA轴亢进可能也是导致单胺递质不足的原因之一生物节律紊乱导致了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进，皮质醇分泌节律消失，出现高皮质醇血症，引起从而导致单胺类递质不足。1高皮质醇血症激活酪氨酸氨基转移化酶激活色氨酸吡咯化酶降解酪氨酸NE合成不足降解色氨酸5-HT合成不足HPA轴亢进1.顾牛范.神经病学与神经康复学杂志.2009.30思考一：抑郁障碍的发病机制各个假说之间并非完全相互独立，他们分别立足于基因学、组织学或生化学等不同层面，例如，单胺缺乏是一个原因，还是一个结果？单纯的单胺递质补充，是否能解决抑郁的根本问题？31思考二：新的治疗策略提高单胺递质水平调理重建生物节律更好痊愈32总结抑郁障碍的病理机制复杂，是多种内因和外因综合作用的结果。抗抑郁治疗仅覆盖单胺能假说明显不足，生物节律假说同样发挥重要作用。3334
