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1、 多次重复给药模型与剂量方案多次重复给药模型与剂量方案 大大多多数数药药物物，特特别别是是化化学学治治疗疗药药物物需需多多次次用用药药才才能能产产生生疗疗效效，当当药药物物接接一一定定间间隔隔等等量量多多次次用用药药时时，由由于于蓄蓄积积作作用用，每每一一次次用用药药后后体体内内药药物物浓浓度度基基线线会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。第一节第一节 多次重复给药一室模型多次重复给药一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型 （一）模型的建立（一）模型的建立 多次重复给药无吸收一室模型示意图如下：多次
2、重复给药无吸收一室模型示意图如下：图图8-1 8-1 多次重复给药无吸收一室模型示意图多次重复给药无吸收一室模型示意图CmaxCmin血药浓度时间1 上上述述图图形形可可形形成成一一般般规规律律，即即等等量量等等间间隔隔多多次次用用药药后后，无无论论哪哪种种给给药药途途径径或或模模型型，药药物物都都可可在在体体内内蓄蓄积积并并达达到到一一定定稳稳态态水水平平，稳稳态态水水平平基基本本相相同同，呈呈“锯锯齿齿”状状，稳稳态态水水平平主主要要与与消消除除半半衰衰期期 K K（）、给药次数、给药次数n n、间隔时间、间隔时间，密切相关。，密切相关。 静注给药多次（静注给药多次（n n次）后，体内药量
3、的动态变化规律：次）后，体内药量的动态变化规律： 首首次次静静注注给给药药后后，体体内内最最大大药药量量为为（X X1 1）maxmax，经经时时间间间间隔隔，给给予予第第二二次次静静注注时时，体体内内最最小小药药量量为为（X X1 1）min,min,它它们们的的表表达达式分别为：（式分别为：（X X1 1）maxmax=X=Xo o (t=0) (8.1) (t=0) (8.1) （X X1 1）minmin=X=Xo oe e-k-k(t=(t=经过经过后后) ) （8.28.2）第二次给药后，体内最大药量为：第二次给药后，体内最大药量为： （X X2 2）maxmax=X=Xo o +
4、 X + Xo o e e-k-k= X= Xo o(1+ e(1+ e-k-k) (8.3) (8.3)最小药量为最小药量为 （X X2 2）minmin=X=Xo o (1+e (1+e-k-k) e) e-k-k= X= Xo o(e(e-k-k+ e+ e-2k-2k) ) （8.48.4）2 第三次给药后，体内最大药量为：第三次给药后，体内最大药量为：（X X3 3）maxmax=X=Xo o + X + Xo o (e (e-k-k+ e+ e-2k-2k) = X) = Xo o(1+e(1+e-k-k+ e+ e-2k-2k) )（8.58.5）最小药量为最小药量为（X X3
5、3）minmin=X=Xo o （1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k） e e-k-k （8.68.6）依此类推，至第依此类推，至第n n次，最大药量为次，最大药量为（X Xn n）max=Xmax=Xo o（1+ e1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ + e+ e- -（n-1n-1）kk） （8.78.7）令令 h=(1+ eh=(1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ + e+ e- -（n-1n-1）kk) )则则 （X Xn n）max=Xmax=Xo oh h （8.88.8）将将h h函数乘以函数乘以e e-k-k有：有：e e-k-kh=h=（e e-
6、k-k+ e+ e-2k-2k+ + e+ e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk）将将h h减去减去hehe-k-k有有 h(1- eh(1- e-k-k)=( 1+ e)=( 1+ e-k-k+ e+ e-2k-2k+ + e+ e- -（n-1n-1）kk)-)- ( e ( e-k-k+ e+ e-2k-2k+ +e+e- -（n-1n-1）kk+ e+ e-nk-nk) )h(1- eh(1- e-k-k)=1- e)=1- e-nk-nk3 h=1- eh=1- e-nk-nk/1- e/1- e-k-k代入（代入（8.88.8）即可得出经即可得出经n n次给药后体内
7、最大药量（次给药后体内最大药量（X Xn n）maxmax （X Xn n）maxmax= X= Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k） （8.98.9）第第n n次最小药量为次最小药量为 （X Xn n）minmin= =（X Xn n）maxmax e e-k-k = X = Xo o（1- e1- e-nk-nk）/ /（1- e1- e-k-k）e e-k-k （8.108.10）按按X=VCX=VC，则则多多次次给给药药后后体体内内最最大大血血药药浓浓度度（C Cn n）maxmax和和最最小小血血药浓度（药浓度（C Cn n）minmin分别为：
8、分别为： （8.118.11） （8.128.12）由由此此可可知知，在在第第n n次次给给药药后后任任一一时时间间内内（0t0t）的的血血药药浓度应为浓度应为 （8.138.13）4 （二）参数测定（二）参数测定1 1、稳稳态态时时（nn）的的最最大大血血药药浓浓度度(C(C) )maxmax和和最最小小血药浓度血药浓度(C(C) )minmin 随随着着时时间间和和给给药药次次数数的的增增加加, ,药药物物浓浓度度在在体体内内递递增增，直直至至达达到到稳稳态态水水平平，在在稳稳态态水水平平时时，再再次次给给药药，血血药药浓浓度度C Cmaxmax和和C Cminmin保持恒定：即当保持恒定
9、：即当nn时，时， （8.148.14） （8.158.15）稳态时血药浓度时间函数方程为：稳态时血药浓度时间函数方程为： （8.168.16）因因此此：已已知知某某一一药药物物的的动动力力学学参参数数（V V和和K K值值），只只要要X Xo o和和值值给给定定后后，即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。5 上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。 根根据据(C(C) )maxmax和和（C C）minmin函函数数式式，可可选选择择X Xo o和和，给给药药方方案案制制
10、定定中中，可可根根据据药药物物的的安安全全浓浓度度及及有有效效血血药药浓浓度度（抗抗菌菌药药物物的的MICMIC）将血药水平限定在将血药水平限定在C Cmaxmax-C-Cminmin之间（安全有效范围波动）。之间（安全有效范围波动）。例例：已已知知某某药药的的最最小小抑抑菌菌浓浓度度MIC=5g/mlMIC=5g/ml， =2.3h=2.3h，V=40LV=40L， 试试 确确 定定 静静 注注 给给 药药 方方 案案 。 要要 求求 最最 高高 浓浓 度度 不不 超超 过过（25g/ml25g/ml）。）。已知：已知： =2.3h K=0.693/2.3h=2.3h K=0.693/2.3
11、h1 1V=40L CV=40L Cminmin=5g/ml C=5g/ml Cmaxmax=25g/ml=25g/ml则则间隔时间为：（间隔时间为：（C C）minmin=(C=(C) )maxmaxe e-k-k经对数变换后经对数变换后6 即即静静注注给给药药剂剂量量方方案案为为：间间隔隔时时间间（）为为5h5h，给给药药剂剂量量（X Xo o）为）为800mg800mg。至至于于口口服服有有一一吸吸收收过过程程，故故需需要要经经一一段段时时间间，才才能能到到达达药药峰峰浓度浓度C Cp p，根据关系式：，根据关系式：C Cminmin= =（C C）maxmaxe e-k(- )-k(-
12、 ) （8.178.17）7 上上例例：设设口口服服后后，达达峰峰时时间间 =1h=1h，试试求求给给药药间间隔隔和和剂剂量量X Xo o应为多少？应为多少？已知已知C Cminmin=MIC=5g/ml=MIC=5g/ml，设定，设定C Cmaxmax为为20g/ml20g/ml根据公式根据公式8 2 2、稳态时平均血药浓度、稳态时平均血药浓度 定定义义：稳稳态态时时间间隔隔期期间间的的平平均均血血药药浓浓度度。其其数数学定义为：学定义为： （8.188.18） 式中指稳态时，为某药间隔式中指稳态时，为某药间隔期内的药一时曲线下面积，期内的药一时曲线下面积，经积分：经积分： 由由此此可可知知
13、，稳稳态态时时，在在间间隔隔时时间间内内药药时时曲曲线线下下面面积积AUCAUC与与单单次次给给药药后后药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC0-0-相等。其示意图如下：相等。其示意图如下：9 lgc血药浓度C1minC1maxCssmin CssmaxCssmax 图图8-2 8-2 多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时曲线下面积示意图曲线下面积示意图将将代入（代入（8.188.18）式得到）式得到 （8.208.20）根根据据一一次次静静注注后后计计算算的的药药动动学学参参数数VdVd、K K，便便能能算算出出稳稳态态时时的的平均血药浓度平均血药浓度1
14、0 举举例例：某某药药的的动动力力学学参参数数K=0.25hK=0.25h-1-1，V=0.85L/kgV=0.85L/kg，F=0.5F=0.5（口口服服），动动物物体体重重为为70kg70kg，为为维维持持血血药药浓浓度度0.05g/ml0.05g/ml，每每隔隔8h8h一次，问维持剂量多大？一次，问维持剂量多大？ 已知已知 =0.05g/ml=0.05g/ml，要维持的浓度即稳态平均浓度，则，要维持的浓度即稳态平均浓度，则： 若每次内服若每次内服10mg10mg，作多次给药，则间隔时间，作多次给药，则间隔时间为为11 3 3、积累系数（、积累系数（Accumulation FactorA
15、ccumulation Factor）多多次次给给药药导导致致药药物物在在体体内内积积累累，即即药药物物从从第第一一次次给给药药开开始始，累累积积到到稳稳态态浓浓度度为为止止。其其积积累累程程度度用用积积累累系系数数R R表表示示，定定义义为为药药物物稳稳态态水水平平的的平平均均血血药药浓浓度度与与第第一一次次给给药药后后的的平平均均血血药药浓浓度度之之比值比值 （8.218.21）第第n n次给药后，药物的平均血药浓度为次给药后，药物的平均血药浓度为 （8.228.22）式式中中 指指第第n n次次给给药药期期间间的的血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线下下面面积积，已知已知12 积分式积分式
16、（8.238.23）将（将（8.238.23）式代入）式代入 函数式（函数式（8.228.22）中得到）中得到当当n=1n=1时，时， = = ，因此：，因此： （8.248.24）积积累累系系数数也也可可用用稳稳态态时时其其他他参参数数比比值值与与第第一一次次用用药药后后其其他他参参数的比值确定。数的比值确定。13 举举例例：某某药药 =168h=168h，按按常常规规给给药药每每周周一一次次，=168h=168h，问问R R值多大。值多大。即即每每次次服服用用1g1g，达达稳稳态态时时，体体内内平平均均药药量量为为2g2g。如如误误按按间间隔隔时时间间=8h=8h给给药药，计计算算结结果果
17、R=30.8R=30.8，体体内内稳稳态态时时药药量量竞竞达达到到30.8g30.8g，易导致蓄积中毒。，易导致蓄积中毒。例：例：14 4 4、达坪（稳态水平）分数和时间、达坪（稳态水平）分数和时间设设fssfss为稳态水平（坪水平）的某一比值，则为稳态水平（坪水平）的某一比值，则 （8.258.25）可以证明：可以证明： （8.268.26） 8.268.26式式表表明明，达达坪坪（稳稳态态）水水平平的的某某一一比比值值所所需需的的时时间间nn与与药药物物半半衰衰期期成成正正比比，与与药药物物在在体体内内的的消消除除速速率率密密切切相相关关，与与给药次数和间隔无关。给药次数和间隔无关。15
18、例如：达到稳态水平例如：达到稳态水平90%90%时所需要的时间时所需要的时间 fss=90% fss=90% n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32 n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32达到稳态水平达到稳态水平9999时所需要的时间时所需要的时间 fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64fss=99% n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64 达到稳态水平达到稳态水平99.999.9所需要的时间所需要的时间 f fssss99.999.9 nn-3.32lg-3.32lg（1 10.9990.999）9.96t9.96t1/21/2 即达到坪水平的即达
19、到坪水平的90%90%或或99%99%所需的时间分别为所需的时间分别为3.323.32或或6.646.64个半衰期。个半衰期。 结结论论：按按半半衰衰期期给给药药，7 7次次以以上上基基本本达达到到稳稳态态（坪坪）水水平平。1010次次则则可可达达到到99.999.9的稳态水平。的稳态水平。5 5、负负荷荷剂剂量量（首首次次剂剂量量，loading loading Dose Dose ） 设设定定给给药药间间隔隔时时间间为为半半衰衰期期t t1/21/2，则则血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态99%99%需需要要6.64 6.64 , ,对对于于半半衰衰期期长长的的药药物物，为为了了及及早早达达
20、到到稳稳态态水水平平，可可将将首首次次剂剂量量提提高高到到维维持持剂剂量量的的X Xo o若若干干倍倍。凡凡用用首首次次剂剂量量即即达达到到稳稳态态水水平平的的剂剂量量称之为负荷剂量（称之为负荷剂量（ ），其数学表达式为），其数学表达式为 （8.278.27）16 图图8-3 8-3 第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图时间血药浓度第第一一次次使使用用剂剂量量为为 ，称称之之为为负负荷荷剂剂量量，经经过过一一个个周周期期后后，药药物物浓浓度度即即能能达达到到最最低低稳稳态态水水平平，然然后后每每隔隔时时间间使使用用较较低低的的剂剂量量（X Xo o）称称之之为为维维持持剂剂量量。负负荷荷剂剂量量给给药药血血药药浓浓度度时间曲线示意图如下：时间曲线示意图如下：17 下下面面证证明明药药物物按按 =给给药药，为为了了使使血血药药浓浓度度尽尽快达到稳态浓度，首次剂量应加倍的原理。快达到稳态浓度，首次剂量应加倍的原理。例例：某某药药 =4h=4h，维维持持剂剂量量500mg500mg，=4h=4h时时负负荷剂量为：荷剂量为：这这就就是是所所谓谓给给药药间间隔隔等等于于药药物物半半衰衰期期时时，要要使使第第一一次给药获得稳态血药浓度，首次剂量加倍原则。次给药获得稳态血药浓度，首次剂量加倍原则。18
