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1、MRSA时代：追随经典时代：追随经典VAN-3-20190708-482主要内容主要内容MRSA时代时代 流行病学 MRSA肺炎的危害性 MRSA肺炎的高危因素与治疗时机追随经典追随经典万古霉素的过去、现在与未来万古霉素的过去、现在与未来 万古霉素发展史 五十年的变与不变 细胞内杀菌活性的研究 万古霉素的短、中、长期获益 万古霉素的未来研究热点 PK/PD从理论到实践小结EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8(22)%S pneumoniae/penicillin 15%Jones, RN. Personal Communications, February 2019
2、United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%Latin AmericaMRSA38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13% G+全球耐药状况全球耐药状况2019年CHINET监测网各医院MRSA检出率医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院266
3、/43561.1上海复旦医院90/48918.4瑞金医院255/43458.8上海儿童医院163/55429.4协和医院297/74539.9邵逸夫医院167/36545.8同济医院733/114364.1甘肃省人民医院190/49638.3浙医一附院224/52442.7新疆医大一附院186/38148.8广州一附院188/31360.1安徽医大一附院175/32653.7北京医院350/42282.9昆明医大一附院52/13837.7总计3519/733947.92019年中国年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infec
4、t Chemother，September 2019，V0113，No52019年CHINET监测网各医院MRCNS检出率医院凝固酶阴性葡萄球菌医院凝固酶阴性葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院112/14676.7上海复旦医院403/68359.0瑞金医院66/8974.2上海儿童医院357/39989.5协和医院163/22273.4邵逸夫医院315/37883.3同济医院303/37181.7甘肃省人民医院54/6879.4浙医一附院294/35383.3新疆医大一附院122/14385.3广州一附院78/9582.1安徽医大一附院190/23381.5北京医院7
5、4/9280.4昆明医大一附院132/19069.5总计2872/372577.12019年中国年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infect Chemother，September 2019，V0113，No5 MRSA流行病学特点正在发生变化流行病学特点正在发生变化 -医院获得性和社区获得性医院获得性和社区获得性MRSA感染感染MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2 、澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRS
6、A感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素社区获得性MRSA感染菌株通常仅对-内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现： 社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同1.Chambers HF. N Engl J Med. 2019;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2019;352(14):143614443.Weber JT. Clin Infect Dis. 2019:41(suppl 4);S269S272.4.R. Leclercq et al. Clin M
7、icrobiol Infect 2009; 15: 224231.CA-MRSA在全球也广泛传播1.Chambers HF. N Engl J Med. 2019;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2019;352(14):143614443.Weber JT. Clin Infect Dis. 2019:41(suppl 4);S269S272.4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.使用多位基因序列分析法使用多位基因序列分析法使用多位基因序列
8、分析法使用多位基因序列分析法(ST)(ST)(ST)(ST)对对对对MRSAMRSAMRSAMRSA进行分型，点状线进行分型，点状线进行分型，点状线进行分型，点状线代表可能的传播途径代表可能的传播途径代表可能的传播途径代表可能的传播途径,+,+,+,+表示表示表示表示 PVLPVLPVLPVL阳性，阳性，阳性，阳性，- - - -表示表示表示表示PVLPVLPVLPVL阴性阴性阴性阴性 近十年，新的近十年，新的近十年，新的近十年，新的MRSAMRSAMRSAMRSA菌株出菌株出菌株出菌株出现现CA-MRSACA-MRSACA-MRSACA-MRSA特异性克隆，不同于在医院通常所见SCCmec
9、类型IV对许多抗生素易感产毒(Panton-Valentine杀白细胞素)无患MRSA风险的健康人群中暴发通常会引起化脓性皮肤感染通过亲密的身体接触传输CA-MRSA:原本许多非-内酰胺抗生素易感基因上有别于HA-MRSA包括SCCmecIV和PVL进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐MRSA的演变抗生素压力抗生素压力抗生素压力抗生素压力MRSAMRSAMRSAMRSA散发散发散发散发高危人群高危人群高危人群高危人群定植定植定植定植主要经医护主
10、要经医护主要经医护主要经医护人员的手传播人员的手传播人员的手传播人员的手传播 皮肤皮肤皮肤皮肤, , , ,骨骨骨骨, , , ,肺炎肺炎肺炎肺炎, , , ,血流感染血流感染血流感染血流感染 院内局部院内局部院内局部院内局部流行病原菌流行病原菌流行病原菌流行病原菌社区病原菌社区病原菌社区病原菌社区病原菌MRSA感染的危害感染的危害vMRSAMRSA感染感染: :增加死亡风险增加死亡风险1 1增加患病率增加患病率2,32,3延长住院时间延长住院时间2,32,3增加住院费用增加住院费用1,2,41,2,41. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 2019;5:9
11、-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 2019;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2019;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2019;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2019;36:53-59.死亡率相关性比较死亡率相关性比较死
12、亡率相关性比较死亡率相关性比较5 5： MSSAMSSAMRSA MRSA MRSA相关肺炎发生率较高相关肺炎发生率较高MRSA发生率发生率(%)(n=2221)(n=988)(n=835)(n=490)N=4543KollefMH,ShorrA,TabakYP, etal.EpidemiologyandoutcomesofHealth-care-AssociatedPneumonia.Chest2019,128:3854-3862.低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者： 存活率存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误低血压发生后接受
13、有效抗生素每延误1h：存活率平均降低：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗早期有效的抗生素治疗: : 黄金时间黄金时间 Crit Care Med 2019; 34:15891596Mortality risk选择初始适当治疗应考虑的因素选择初始适当治疗应考虑的因素* *患者患者有无危险因素有无危险因素严重程度严重程度HAPHAP或或VAPVAP发生时间（住院时间）发生时间（住院时间）既往抗生素使用既往抗生素使用n区域微生物学和细菌耐药模式区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学药物代动力学和药效学* * 正确的抗生素剂量和疗程正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔获取最佳
14、疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂应用可穿透感染部位的制剂n联合治疗的必要性联合治疗的必要性预期的临床转归预期的临床转归* Karam, George H, et al. Crit Care Med 2019; 31（2）:648650* Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 2019, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 2019, 40:269-273重症感染抗生素治疗的三大原则重症感染抗生素治疗的三大原则早期确诊严重脓毒症或脓毒症休克1小时内，立即给予抗生素治疗2充分恰当选用对病
15、原菌敏感的药物选用正确的抗生素、合适的剂量及正确的给药方法(口服、静脉、雾化)1、This official statement of the American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America was approved by the ATS Board of Directors, December 2019 and the IDSA Guideline Committee Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,
16、Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia Am J Respir Crit Care Med 2019;171:388-4162、R. P. Dellinger et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2019. Intensive Care Med 2019; 39:165228为何要进行经验性抗菌治疗？为何要进行经验性抗菌治疗？现实性：许多
17、细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药，所以常常在留取相应的标本后，先采用经验治疗，等细菌培养及药敏结果出来后再调整用药可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知HAP中中MRSA的高危因素的高危因素其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史严重脓毒症或脓毒症休克下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌近3月内接受抗菌药物治疗史机械通气治疗5天年龄65岁长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院者，或近90天内曾住院2次以及在门诊接受化疗、
18、透析和伤口处理者l具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强2.万古霉素临床应用中国专家共识（2019版）J.中国新药与临床杂志,2019,30(8):e561-573. 1.PEA F，VIALE P. The Antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? J. Clin In
19、fect Dis, 2019, 42(12): 1764-1771.危险因素VAP中中MRSA的高危因素的高危因素其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史严重脓毒症或脓毒症休克下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌近3月内接受抗菌药物治疗史金葡携带年龄65岁入住ICU7dl具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗.危险因素 CAP中中MRSA的高危因素的高危因素其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史静脉毒瘾从事身体密切接触的某些体育运动的运动员(如：橄榄球)群聚/不健康的生活方
20、式如军营中的士兵、监狱中的犯人免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病流感并发细菌性肺炎重症肺炎，且影像学呈现坏死性肺炎危险因素1.万古霉素临床应用中国专家共识（2019版） J. 中国新药与临床杂志, 2019, 30(8): e561-573. 2. Graffunder EM and Venezia RA. J Antimicrob Chemother 2019; 49:999-1005.2024/7/29MRSA肺炎的预测评分肺炎的预测评分2024/7/29MRSA肺炎的预测评分肺炎的预测评分多中心回顾性多中心回顾性2019-20092019-2009美国美国6262家医院家医院入院第一诊断
21、肺炎入院第一诊断肺炎/ /第一脓毒症，第二肺炎第一脓毒症，第二肺炎1818岁以上，有实验室证据岁以上，有实验室证据排除排除HAPHAP2024/7/29MRSA肺炎的预测评分肺炎的预测评分59755975患者患者2/32/3研究研究1/31/3验证验证MRSA 14%MRSA 14%（n=837n=837）低危低危0-10-1，中危，中危2-5 2-5 高危高危 6 6评分评分1 MRSA1 MRSA发生率发生率10%30%30%2024/7/29MRSA肺炎的风险因子肺炎的风险因子2024/7/29MRSA肺炎的预测评分肺炎的预测评分需要综合评估患者的需要综合评估患者的MRSA感染风险感染风
22、险SummaryMRSA横行，耐药时代的出现；MRSA流行病学特点正在发生变化，流行病学特点正在发生变化，CA-MRSA的崛起的崛起综合评估患者综合评估患者MRSA感染的高危因素感染的高危因素早期、恰当、充分是初始适当治疗的三大原则早期、恰当、充分是初始适当治疗的三大原则MRSA时代： Vancomycin out or not？追随经典追随经典 万古霉素的过去、现在与未来万古霉素的过去、现在与未来2024/7/29追随经典追随经典 万古霉素的过去万古霉素的过去v万古霉素的发展史万古霉素的发展史v五十年的变与不变五十年的变与不变万古霉素的发现和上市万古霉素的发现和上市是是1956年礼来公司首先
23、发现的，从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标年礼来公司首先发现的，从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了本中发现了 一种叫一种叫“东方链霉菌东方链霉菌Streptomyces orientalis”的放线菌，的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素这种放线菌发酵可产生万古霉素这种放线菌后来改名为这种放线菌后来改名为“东方诺卡菌东方诺卡菌Nocardia orientalis”，现在叫，现在叫Amycolaptopsis orientalisVancomycin万古霉素万古霉素取自英文取自英文“vanquish”，意思是，意思是“征服、战征服、战胜胜”。美国食品药物管理局美国食品药物管理局FDA于于1
24、958年批准万古霉素临床使用年批准万古霉素临床使用万古霉素大事记万古霉素大事记年代年代事件事件1956发现万古霉素1958FDA批准万古霉素的临床应用1961出现甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）1978阐明万古霉素的结构1980s重新激起对万古霉素及其临床应用的兴趣1984开始销售口服万古霉素粉剂1986-97礼来公司推出高度纯化的万古霉素产品（95%）1988出现万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE）2019万古霉素-稳可信正式进入中国市场2019报道了对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）2019万古霉素临床应用50年 0株耐药目前国内葡萄球菌对稳可信始终保持100%的敏感率五十年
25、的变与不变五十年的变与不变五十年的变化五十年的变化抗菌药物品种和用量大大增加细菌耐药形势越来越严峻耐药率越来越高多重耐药菌和高度耐药菌的种类越来越多MRSA不断进化，耐药装备日益丰富万古霉素产品的生产工艺得到改善产品纯度提高万古霉素用药经验不断增多，受到越来越多指南的推荐万古霉素的应用逐渐增多万古霉素的应用逐渐增多Levine DP. Vancomycin: a history. Clinical Infectious Diseases 2019; 42:S5-12年份年份万万古古霉霉素素的的用用量量（ Kg ）总量总量注射剂注射剂口服万古霉素口服万古霉素五十年的变化五十年的变化随着万古霉素的
26、纯度提高，肾毒性发生率大大减少随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少 01020304019551975198520192019年份总量 (kg1000)肾毒性发生率 (%)发表的论文数量 (10)1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and th
27、e Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17. 3. Stevens DL, et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infec
28、tious Diseases 2019; 34:1481-90. 4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents. International Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71. 5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associa
29、ted With Vancomycin Use. 6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41. 7. Farber BF, et al. Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents an
30、d chemotherapy 1983; 23(1):138-141. 8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2019; 42:S5-12.VAN-3-20191219-354五十年的变化五十年的变化万古霉素：获得越来越多权威指南一致推荐万古霉素：获得越来越多权威指南一致推荐关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南 (2019版)2019MRSA治疗指南 (2019版)关于导管相关感染 (2009版)皮肤软组织感染治疗指南 (2019版)伴中性粒细胞减少的肿瘤患者的抗菌药物临床实践指南 (20
31、19版)关于HAP组首次共识关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南 (2019版)关于MRSA感染预防和治疗指南 (2019版)医院获得性细菌性脑膜炎指南(2019版)美国胸科协会(ATS)美国抗感染协会(IDSA)HAP亚洲工作组欧洲心脏协会(ESC)英国抗菌化疗协会(BSAC)新英格兰医学杂志抗微生物治疗指南 (42版)桑福德万古霉素是全球众多权威指南一致推荐的MRSA感染一线治疗VAN-3-20191226-842五十年的变化五十年的变化MRSA与与MRCNS对万古霉素始终保持对万古霉素始终保持100%敏感敏感多年多年CHINET监测数据监测数据MRSA与与MRCNS对万古霉素始终保持
32、对万古霉素始终保持100%敏感敏感1. 汪复. 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 8(1):1-9. 2. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 8(5):325-333. 3. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(5):321-329. 4. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 10(5):325-334. 5. 朱德妹, 汪复, 胡付品等.
33、 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 11(5):321-329. 6. 胡付品, 朱德妹, 汪复等. 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 12(5):321-329. 7. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2019年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2019; 13(5):321-330.敏感率(%)MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；MRCNS=耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(n=1258)(n=826)(n=1963)(n=3326)(n=1987)(n=1749)(n=1267)(n=196
34、7)(n=2302)(n=2302)(n=3033)(n=2500)1234567(n=3519)(n=2872)五十年的不变五十年的不变VAN-3-20191226-8422019 SENTRY 耐药监测项目耐药监测项目金葡菌与凝固酶阴性菌对万古霉素保持金葡菌与凝固酶阴性菌对万古霉素保持100%敏感敏感JonesRN,FlammRK,SaderHS,etal.UpdateofDalbavancinActivityintheUSA:ReportfromtheSENTRYProgram(2019).ICAAC2019.敏感率(%)*美国29家医疗中心分离得到的1555株革兰阳性球菌CNS=凝固酶
35、阴性葡萄球菌*根据2019年 欧洲EUCAST 药敏判断标准五十年的不变五十年的不变VAN-3-20191226-8422019 LEADER 耐药监测项目耐药监测项目常见革兰阳性菌对万古霉素保持常见革兰阳性菌对万古霉素保持100%敏感敏感RossJE,MendesRE,FlammRK,etal.LinezolidExperienceandAccurateDeterminationofResistance(LEADER)Programfor2019:USASurveillanceReport.ICAAC2019.敏感率(%)*美国60家医疗中心分离得到的7303株病原菌*根据2019年美国CL
36、SI药敏判断标准(n=1505)五十年的不变五十年的不变VAN-3-20191226-842美国2019-201920092019金葡菌对万古霉素金葡菌对万古霉素MIC值稳定值稳定MIC50(g/ml)MIC90(g/ml)(5966)5011)(6346)(5907)(7046)(5182)(3257)(3025)(5966)5011)(6346)(5907)(7046)(5182)(3257)(3025)1.JonesRN.MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury:MinimumInhibitoryConcentrationCr
37、eep,Bactericidal/StaticActivity,andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains.ClinicalInfectiousDiseases2019;42:S1324.2.FarrellDJ,MendesRE,RossJE,etal.LEADERProgramResultsfor2009:anActivityandSpectrumAnalysisofLinezolidUsing6,414ClinicalIsolatesfrom56MedicalCentersintheUnite
38、dStates.Antimicrobialagentsandchemotherapy2019;55(8):3684-3690.3.RossJE,MendesRE,FlammRK,etal.LinezolidExperienceandAccurateDeterminationofResistance(LEADER)Programfor2019:USASurveillanceReport.ICAAC2019.中国 2019-2019年 GPRS监测项目金葡菌对万古霉素金葡菌对万古霉素MIC值稳定值稳定ZhaoC,SunH,WangH,etal.Antimicrobialresistancetren
39、dsamong5608clinicalGram-positiveisolatesinChina:resultsfromtheGram-PositiveCocciResistanceSurveillanceprogram(2019-2019).DiagnMicrobiolInfectDis2019;73(2):174-81.分离株(%)MIC(g/mL)开展于中国大陆地区的革兰阳性球菌耐药监测项目(GPRS)涉及9个主要城市的12家教学医院金葡菌2245株抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视抗生素发展时间表临床使用到出现耐药的时间(年)万古霉素从上市到
40、耐药（VRSA）出现经历了4444年年利奈唑胺问世后1年就出现耐药（LRSA）ClatworthyAE,etal.Targetingvirulence:anewparadigmforantimicrobialtherapy.Naturechemicalbiology2019;3(9):541-548.万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：影响细胞膜的通透性万古霉素：抑制细菌浆内RNA合成5050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)细菌细胞30三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础NailorMD,SobelJD.Antibiot
41、icsforGram-PositiveBacterialInfections:Vancomycin,Teicoplanin,Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin,Dalbavancin,andTelavancin.InfectDisClinNAm2009;23:965-982.2024/7/29追随经典追随经典 万古霉素的现在万古霉素的现在v细胞内杀菌活性的研究细胞内杀菌活性的研究v万古霉素的短、中、长期获益万古霉素的短、中、长期获益国外学者研究证实，在感染模型中有超过一半以国外学者研究证实，在感染模型中有超过一半以上的金葡菌在细胞内，因此学者们开始关注
42、抗生上的金葡菌在细胞内，因此学者们开始关注抗生素在细胞内的抗菌活性素在细胞内的抗菌活性决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性超过一半以上的金葡菌在细胞内超过一半以上的金葡菌在细胞内细胞内放大图示（细胞外的金葡菌）（细胞内的金葡菌）小鼠腹膜炎模型研究Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model ofTHP-1 Macrophages,PHARM
43、ACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3影响药物细胞内抗菌活性的因素影响药物细胞内抗菌活性的因素细胞内的抗菌细胞内的抗菌活性取决于：活性取决于：胞内穿透和胞内穿透和累积累积细胞内代谢细胞内代谢亚细胞分布亚细胞分布细胞内细菌细胞内细菌敏感性敏感性Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model of
44、THP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3细胞内金黄色葡萄球菌抗菌活性研究细胞内金黄色葡萄球菌抗菌活性研究图1图2图3图4备注：图1、图2 为细胞外研究 图3、图4为细胞内研究Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model ofTHP-1 Macrop
45、hages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3研究结果：研究结果：在细胞外、细在细胞外、细胞内万古霉素组胞内万古霉素组菌落减少数优于菌落减少数优于利奈唑胺和替考利奈唑胺和替考拉宁拉宁万古霉素的细万古霉素的细胞内抗菌活性更胞内抗菌活性更优优利奈唑胺在细利奈唑胺在细胞内抗菌活性较胞内抗菌活性较弱（如图弱（如图3）杀菌剂对重症或复杂性感染患者治疗尤为关键！杀菌剂对重症或复杂性感染患者治疗尤为关键！指南中推荐以下情况需要选择杀菌剂指南中推荐以下情况需要选择杀菌剂 短程预防用药感染性心内膜炎免疫缺陷者或粒细胞
46、减少者的各种严重感染老年患者中枢神经系统的感染急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788 “杀菌活性的不同杀菌活性的不同”让我们看得到的临床差别是：让我们看得到的临床差别是：万古霉素：强大杀菌活性有效改善患者预后万古霉素：强大杀菌活性有效改善患者预后“强大杀菌活性强大杀菌活性”有效改善疾病转归，遏制耐药菌的产生有效改善疾病转归，遏制耐药菌的产生早期：细菌数量减少的显著不同！早期：细菌数量减少的显著不同！中后期：重症或复杂性感染患者预后的显著差异！中后期：重
47、症或复杂性感染患者预后的显著差异！长期：耐药发展遏制的不同！长期：耐药发展遏制的不同！早期内我们看见的是：早期内我们看见的是：强大的杀菌活性意味着细菌数量减少不同！强大的杀菌活性意味着细菌数量减少不同！体外研究显示：体外研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少多达数量减少多达10104 4体内体内SSTISSTI研究显示：研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少数量减少用药用药1 1天多达天多达10103 3用药用药4 4天多达天多达10104 4体内肺炎研究显示：体内肺炎研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少数量减少用药用药
48、2 2天多达天多达10102 2MakiH,NakamuraR,TsujiM,etal.COT-303,aNovelGlycosylatedGlycopeptide:II.InVivoEfficacyagainstExperimentalAnimalInfectionModels.52ndICAAC.F-1507.中后期我们看见的是：中后期我们看见的是：重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！ICUICU重症感染患者研究显示：重症感染患者研究显示：后期我们看到的是抑菌剂后期我们看到的是抑菌剂3030天死亡率天死亡率的显著增高多达的显著增高多达21.7%2
49、1.7%！P=0.0130天死亡率(%)Sterzik H, Soriano A, Mohamad A, et al. Is linezolid a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients? A comparative study with vancomycin. Scand J Infect Dis 2019;43(10):765-770.PMIC mice S. aureus mice thigh infection PK/PD研究进展研究进展Vancomycin O
50、utcomes vs AUIC Hyatt et al, Clinical Pharmacokinetics 2019, 28: 143AUIC: 2000 Fifty-three RTI patients were clinically evaluable. CART modeling identified a calculated calculated AUIC of 345 as having the highest correlation with clinical success Am J Health-Syst Pharm 2000,57(Suppl 2):s4 AUIC: 201
51、9 Clin Pharmacokinet 2019; 43 (13): 925-942 AUIC: 2019 Clin Pharmacokinet 2019; 43 (13): 925-942 Clinical and bacteriological response to vancomycin therapy in LRTI was superior in patients with higher (400) AUC24/MIC values (p = 0.0046) AUIC：2019AUC/MIC211 being an independent risk fator in MRSA th
52、erapy failureAAC,2019,56(2):634-638AUIC: true target? 如何正确使用如何正确使用VancomycinHow to use？稳可信的用法用量 肾功能正常患者：肾功能正常患者：成人成人：2g / 天，500mg q6h 或 1g q12h，可根据年龄、体重、症状适量增减儿童儿童：40mg / kg / 天，分2-4次静滴新生儿新生儿：10 15mg / kg / 次l 出生1周内，q12h给药l 出生1周到1月，q8h给药 老年人老年人：500 mg q12h 或 1g qd 给药 肾肾功能功能受损患者：受损患者：每天剂量应适当减少（参照稳可信产
53、品说明书）VAN-3-20191227-849MRSA时代：万古霉素五十年，经典之选临床疗效以及杀菌活性才是临床药物选择的 “金标准”从PK/PD理论重新认识万古霉素Summary！？！？DRGWHO发布首份全球抗生素耐药监测报告发布首份全球抗生素耐药监测报告Most reported MRSA proportions exceed 20% in all WHO regions, and even exceed 80% in some reports.High MRSA proportions imply increased risk for patients and a need for s
54、econd-line more toxic drug treatment. This will increase costs and side-effects,and may drive resistance further in staphylococci or other species (or both).后抗生素时代的到来：后抗生素时代的到来：It is not kiddingA post-antibiotic erain A post-antibiotic erain which common infections and which common infections and mi
55、nor injuries can killfar minor injuries can killfar from being an apocalyptic from being an apocalyptic fantasy, is instead a very fantasy, is instead a very real possibility for the 21st real possibility for the 21st centurycenturyDr Keiji FukudaDr Keiji FukudaAssistant Director-Assistant Director-
56、GeneralGeneralHealth SecurityHealth Security万古霉素安全性万古霉素安全性休克、过敏样症状(少于0.1%)；急性肾功能不全(0.5%)；多种血细胞减少(0.1%)；皮肤粘膜综合征(Stevens-Johnson综合征)；第八脑神经损伤(少于0.1%)伪膜性大肠炎(频率不明)肝功能损害、黄疸(频率不明)摘自万古霉素说明书稳可信简短处方说明【通用名称】：注射用盐酸万古霉素【商品名称】：稳可信 Vancocin CP【适应症】 ：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。【用法用量】：成人：2g / 天，500mg q6h 或 1g q12h【不良反应】：休克，过敏样症状，急性肾功能不全，多种血细胞减少，皮肤粘膜综合征，第八脑神经损伤等【禁忌】：对本品有既往过敏者禁用 下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、 氨基糖苷类抗生素有既往过敏史者；因糖肽类抗生素、替考拉宁及氨基糖苷类抗生素 所致耳聋及其他耳聋患者(可使耳聋加重)。【注意事项】：详见药品说明书Thank you！
