高等药物化学课程答案

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1、高等药物化学课程习题一、单项选择题一、单项选择题1、下列哪个说法不正确A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一E. 镇静催眠药的 lg P 值越大，活性越强2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强C. 增加解离度，不利吸收，活性下降D. 增加解离度，有利吸收，活性增强E.3、lg P 用来表示哪一个结构参数A. 化合物的疏水参数C. 取代基的立体参数

2、E. 取代基的疏水参数4、下列不正确的说法是A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用C. 软药是易于被代谢和排泄的药物D.生 物 电 子 等 排 体 置 换 可 产 生 相 似 或 相 反 的 生 物 活 性E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体5、氟尿嘧啶通过细胞膜,常以( )方式进行A. 简 单 扩 散B. 加 速 扩 散 C.主动转运 D.吞饮过程E.易化扩散6、下面叙述中不正确的是A.理化性质主要影响非特异性结构药物的活性。B. 特 异 性 结 构 药 物 的 活 性 取 决 于 与 受 体 结 合 的 能 力 及

3、 化 学 结 构 。C.分子结构的改变一般不对脂水分配系数发生显著影响。B. 取代基的电性参数D. 指示变量合适的解离度，有最大活性D.作用于中枢神经系统的药物,需要通过血脑屏障,一般具有较大的脂水分配系数。E.具有相同解离率,作用于相同受体的化合物,多显示相同的生物活性。7、下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决A.提高药物的选择性 B.提高药物的稳定性C.改善药物的吸收D.改变药物的作用类型E.延长药物的作用时间8、通常前药设计不用于A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C.消除不适宜的制剂性质D. 改变药物的作用靶点E. 在体内

4、逐渐分解释放出原药，延长作用时间二、填空题、填空题1标准的 Hansch 方程是2用于测定脂水分配系数P 值的有机相溶剂是正辛醇。3在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是。4药物从给药到产生药效的过程可分药剂相，药物动力相，药效相三个阶段。5根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是结构非特异性药物，另一类是结构特异性药物。6药物和受体的分子间相互作用方式有 离子键，氢键，离子偶极，偶极-偶极，范德华力，电荷转移复合物，疏水键等。7药物的理化性质对药效产生重要影响，影响最重要的三种理化性质是溶解度，分配系数，解离度。8Hansch 方法常用的三类参数是疏水性参数，电性参数，立

5、体参数。9在用计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构，一般选择以生物大分子的 3D 结构为基础的方法方法进行研究10在用计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究方法有（写出三种） ：分子形状分析法，距离几何学方法，比较分子场分析法。11在研究药物构效关系时，为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是烷基14分析药物的构效关系，如果引入磺酸基一般可使化合物水溶性增加，解离度。增加，活性不提高。15药物产生药效的决定因素主要有药物的理化性质和药物和受体的相互作用。三、名词解释、名词解释1 1QSARQSAR ： （Quantitati

6、ve Structure-Activity Relationships ）定量构效关系是研究一组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构之间、物理化学性质之间或拓扑结构之间的相关的关系，用数理统计的方法揭示化合物活性与上述结构特征或性质的变化规律，并以数学模型或图形表征其间关系的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化，是一种新药设计研究方法，是计算机辅助分子设计的一个重要内容。2 23D3D QSARQSAR :三维定量构效关系：是引入了分子三位结构信息进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接地反映例分子与生物法分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加

7、明确的无力意义和更丰富的信息量。是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。3 3CADDCADD ： （Computer-Aided Drug Design ）计算机辅助药物设计，是利用计算机的快速计算功能，全方位的逻辑推理功能、一目的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来进行药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。4 4CoMFACoMFA： （Comparative molecular field analysis ）比较分子场分析法，是通过研究药物的优势构象，用

8、各种立场反应分子的整体性质，建立三维的构效关系。该方法可以设计新的先导化合物。5 5HanschHanschAnalysisAnalysis ：又称线性自由能相关模型。Hansh 方程的基本通式是：Hansch方法主要用于 2DQSAR的研究，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。Hansch方法是二维的 QSAR研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体（酶）的结合时构象的变化，所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响。只用于描述药物分子的二维结构

9、，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。另外只能优化先导化合物，不能发现先导化合物，这些是 Hansch方法的主要缺陷。6 6PharmacophorePharmacophore ：药效团，所谓药效团是与特定的生物靶标产生适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必需的立体和典型特征的集合，换言之，药效团是产生特定药理作用所必需的物理化学特征及其在空间的分布。药效团是一个抽象的概念，不是具体的分子，而是一组离散的物理化学特征，分布在空间的特定位置。对于与特定靶标结合的药效团，特征之间的距离大致固定在一定的范围。作用于不同靶标的药效团是不同的，有不同的物化特征，距离也不相同。7 7Pharma

10、cophoricPharmacophoricconformationconformation：药效构象，当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合时的构象，称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象，不同构象异构体的生物活性也有差异。四、问答与论述题、问答与论述题关于药物作用生物学知识关于药物作用生物学知识1. 生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？结构方面：1、具有多种单体的共聚物。包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和 RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。 2、具有多层次结构。包括蛋白质的三维空间结构、DNA和 RNA的三维空间结构。 3、生物

11、高分子结构的可变性。包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。2. 生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？功能方面：1、作用的专一性。生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性 2、作用的配合和协调。生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。3. 试述药物试述药物- -受体相互作用的化学键类别及特点。受体相互作用的化学键类别及特点。1 离子键构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸残基如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理

12、PH 条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸和精氨酸的游离氨基酸质子化成正离子；核酸的磷酸基具有负电荷。这些离子可与含有相反电荷的药物分子（持久性电荷如季氨离子和磺酸基，部分离解性基团如羧酸和氨基等）可生成离子-离子相互作用。2 离子-偶极作用金属蛋白酶的活性中心如锌离子可与负电荷的未偶电子对配位结合，例如与巯基、咪唑环或羟肟酸等结合，这些基团在金属蛋白酶与抑制剂形成复合物中起重要作用3 偶极-偶极作用偶极-偶极作用能与距离的三次方成反比，其作用低于离子-偶极作用，但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在游偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和结合的特异性有重要的贡献4

13、 诱导作用药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的重新分布，这种分布包括诱导极化（分子内）和电荷转移（分子间） ，其结果是增强了药物与受体的吸引做哟哦难过。例如叶酸与二氢叶酸还原酶的识别和结合过程是部分电荷从蝶啶环移向谷氨酸基上，导致电荷密度发生重要变化，有利于双键的还原5 氢键作用DNA 维持双螺旋的结构是通过腺嘌呤A 与胸腺嘧啶 T 间形成两个氢键，鸟嘌呤G 与胞嘧啶 C间形成三个请柬；维持蛋白质螺旋或片层是靠酰胺中的氧与另一残基H-N 氢之间形成氢键。6 电荷转移作用电荷转移的能力与给体的电离势或最高占据轨道和接受体的电子亲和力或最低空轨道之差值成正比，相差越大，转移能越强7 螯合作用

14、螯合环最常见和稳定的是五元环合六元环，含硫的四元螯合物也是稳定的，三元螯合环确实很难形成。体内有许多可发生螯合作用的物质，如氨基酸、蛋白质和三羧循环中某些羧酸等都是良好的配体。体内存在的可螯合的金属离子有铁、镁、铜、锰、锌和钴等，它们是血红蛋白和许多酶系的必需的辅基。4. 如何理解药物与受体的互补性？如何理解药物与受体的互补性？1） 、受体与配体结合具有可逆性。 2） 、受体与配体结合有高度的特异性。 3） 、受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体） 。 4） 、受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正比） 。 5） 、配体（药物）与受体结合产生效

15、应，须配体具有内在活性。 6） 、受体具有高度的敏感性， （主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合） 。5. 影响药物影响药物- -受体相互契合的立体化学因素有哪些？受体相互契合的立体化学因素有哪些？1 几何结构。由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或酯环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生顺反异构现象称为集合异构。2 光学异构，由于分子中原子或基团的排列方式不同，使亮哥分子无法叠合的一种立体异构现象3 构象异构，分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象称构象异构6. 6. 根据药物根据药物- -受体相互作用的受体相互作用的 4 4 种动力

16、学学说解释种动力学学说解释 agonistagonist和和 antagonistantagonist。1）亲和力和内在活性学说根据 Ariens的学说，激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，因而都能形成药物-受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生刺激，而拮抗剂不能引发生物效应。铰链学说（charniere theory）认为与药物结合的受体上有两个部位：1特异部位，可与激动剂的药效团作用。2 非特异部位，与拮抗剂的非极性基团相互作用。激动剂和拮抗剂都能和受体的特异部位结合，这种结合的本质是可逆性的弱键结合，并有竞争性；但拮抗剂还会通过疏水键，电荷转移或范德华力与受体的非特异部位结合，该结合力较

17、强，即使加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去。2）速率学说：激动剂与受体的结合与离解都很快，而且离解速率大于结合速率，因而单位时间内产生多次“量子”刺激（刺激脉冲） ；拮抗剂的结合速率大于离解速率，因而可以解释拮抗剂的作用。速率学说可对某些实验现象作出合理的解释。例如某些拮抗剂在以你发效应产生阻断作用之前，可以有短暂的刺激作用。总之，激动剂的特征是较高的离解速率，部分激动剂有中等的离解速率，而拮抗剂的离解速率很小，因而在单位时间内药物与受体结合的次数较少。3）大分子微扰学说大分子微扰学说是 Belleau提出的，与有道契合学说相似。在考察物与酶，药物与受体相互作用，需有构象的互补和适配性，认为药

18、物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用；1 特异性构象微扰，是底物或激动剂与大分子结合的过程 2非特异性构象微扰是抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。药物分子若对生物大分子产生以上两种作用时，则为部分激动剂。特异性微扰和非特异性微扰所产生的效应与相对自由能变化有关。例如三甲基烷铵对胆碱酯酶的作用反映了这种变化。4）“双态”模型的占据-活化学说“双态”模型的占据-活化学说是 Ariens和 Rodrigues de Miranda 在 1979年提出的。认为未被药物占据的受体有两种状态，即非活化态R 和活化态 R*，两种状态处于动态平衡：。激动剂对于活化态受体有较高亲和力，因而使平衡向

19、R*方向移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和力强，使平衡向生成R的方向移动：7. 生物膜的基本组成与结构特征有哪些？生物膜的基本组成与结构特征有哪些？基本结构特征：磷脂双分子层，上面有蛋白质，外侧部分蛋白质上有糖类（也叫糖蛋白）结构特征：磷脂双分子层：细胞的主体架构，将细胞内外分开，维持个体独立性蛋白质：一部分作为运输通道用于运送离子（K,Na等） ，另一部分作为支撑用（与磷脂一起构成骨架结构）糖蛋白：用于细胞识别，常用于免疫过程中吞噬细胞识别异己物质8. 举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。被动转运：（1）物质从高浓度的一侧，通过膜转运到

20、低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。（2）这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程。（3）许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助。特殊转运：主要包括 主动转运和易化扩散。（1）主动运送的机理是：在膜一侧的待运离子先同膜上的载体蛋白结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后, 与之偶联的 ATP 分解放出能量, 使复合物变构, 导致载体与被运药物亲合力降低, 将药物释放于膜的另一侧。所以穿过细胞膜的主动运输, 与离子泵及参与药物或相关离子运输的酶系统(Na+、K+活化的 ATP 酶)等因素有关。（2）易化扩散是介于主动转运

21、和被动扩散之间的一种转运形式，这里药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量。9 9 什么是受体？受体学说对发掘新药有何意义？什么是受体？受体学说对发掘新药有何意义？受体(receptor)是细胞膜上的特殊蛋白分子，可以识别和选择性地与某些物质发生特异性受体结合反应，产生相应的生物效应。1010 试阐述一个药物在体内的作用的一般过程？指出影响药物作用的一些因素，并进行举试阐述一个药物在体内的作用的一般过程？指出影响药物作用的一些因素，并进行举例。例。一、吸收、分布、代谢和排泄。1)吸收：除去

22、只要求发挥局部作用的药物外，药物必须通过不同途径吸收人血，并且达到有效血浓度时，才能发挥作用。药物的吸收过程是药物分子通过细胞膜(如胃肠粘膜、毛细血管壁等)的过程，这一过程就叫药物的吸收。影响药物吸收的因素很多，如给药途径不同，吸收的速度也不相同，例如先锋霉素静脉输液给药就比口服给药吸收速度要快。药物制剂不同，吸收速度也不同，如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效胰岛素，因为它们制剂不同，吸收速度也不相同。机体的功能状况如果不相同，吸收的速度也不同，如休克病人的微循环障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。 2)分布：经过吸收人血的药物，一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、

23、器官的细胞间液或细胞内液中去，这一过程叫做药物的分布。绝大多数药物在体内分布是不均匀的，如血管丰富、血流量大的器官(心、肝、肾等)往往药物浓度高；某些药物与器官的亲和力大(如碘与甲状腺)则该处的浓度高。 3)代谢：进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这一系列过程称为药物代谢或生物转化。药物代谢主要在肝脏中进行，如果肝功能不良，药物代谢会受到一定影响，可造成药物作用时间延长，毒性增加或体内蓄积。 4)排泄:进入人体的药物，无论是否被代谢，最后都要排出体外，只是排泄速度和排泄途径不同而已，这就叫排泄。药物的排泄途径主要是通过肾脏排出体外，主要的排泄器官是肾脏，

24、对于肾功能不全的病人，用药时应减低剂量或减少给药次数，对于肾脏有损害的磺胺药等尽量避免使用。除肾脏外，挥发性药物如乙醚可通过呼吸道排泄，强心甙和某些抗生素(如四环素、红霉素)等部分经胆汁排泄，另外唾液腺、消化腺、汗腺和妇女的乳腺也是一些药物的排泄途径，因此哺乳期妇女应注意防止由于自身服药而间接造成婴儿中毒。二、因素：1111 什么是药物代谢？试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的原因。什么是药物代谢？试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的原因。代谢：进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这一系列过程称为药物代谢或生物转化。对乙酰氨基酚

25、被摄入体内后大约 90%-95%在肝脏中代谢，在 24小时内以原形，或者与葡萄糖苷酸、硫酸盐及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄。在肝脏代谢的对乙酰氨基酚中有60%与葡萄糖苷酸结合，30%与硫酸盐结合，都形成无毒性物质；只有5%左右的对乙酰氨基酚需在肝细胞色素 P450酶系统作用下完成代谢。剩余小于5%的对乙酰氨基酚以原形经肾脏排泄。对乙酰氨基酚在肝脏内代谢过程中，大部分约90%的对乙酰氨基酚通过结合葡萄糖苷酸和硫酸盐形成无毒性的物质，一小部分约 5%的对乙酰氨基酚药物被肝脏细胞色素 P450酶氧化。CYP2E1等P450酶把对乙酰氨基酚转化为高活性有毒等中间代谢物N-乙酰苯亚胺基醌。通常情况下该产

26、物很容易与肝脏大分子不可逆结合，可以很快的与肝内的谷胱甘肽共价结合生成无水溶性无毒物质有肾脏排出，说明对乙酰氨基酚药代动力学在正常情况下不会产生毒性。但是摄入过量的对乙酰氨基酚，与其结合的葡萄糖苷酸和硫酸盐很快饱和，多于的对乙酰氨基酚被细胞色素 P450酶系CYP2E1等氧化产生大量具有毒性的 NAPQI。与之结合的肝细胞中的谷胱甘肽耗尽后，剩余的 NAPQI与细胞膜分子反应，造成大量肝细胞损伤甚至死亡。关于药物先导化合物及其结构修饰方法与理论关于药物先导化合物及其结构修饰方法与理论1 1 什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？试举例说明。什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？

27、试举例说明。指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。途径：一. 从天然产物活性成分中发现先导化合物。1 植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱2 微生物来源，如青霉素3 动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。4 海洋药物来源，如 Eleutherobin（C35H48N2O10）是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发

28、展的 H1 受体拮抗剂和 H2 受体拮抗剂。三.通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、受体阻断剂四.从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑五.从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发现先导化合物2 2 对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？试举例说明。1从天然生物活性物质中发现先导化合物。如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。2.以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。如由组胺

29、H2 受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2 受体拮抗剂类抗溃疡药物。3.基于临床副作用的观察发现先导化合物。如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。4基于体内生物转化发现先导化合物。如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；5药物合成中间体作为先导化合物。如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。6组合化学方法产生先导化合物。组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发

30、现和优化先导化合物的新途径。7基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。如血管紧张素转化酶（ ACE）抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。8随机偶然发现。如 1929 年，英国科学家 Fleming 通过观察接种金黄色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。3 3 什么是电子等排原理？试写出羟基什么是电子等排原理？试写出羟基/ /羧基羧基/ /氰基的电子等排体氰基的电子等排体利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电

31、子等排体原理。羟基：氟、氨基、甲基羧基：四氮唑、羟肟酸氰基：羰基、卤素4 4 经典生物电子等排体可分为哪些类？举例说明经典生物电子等排体在药物设计中的应经典生物电子等排体可分为哪些类？举例说明经典生物电子等排体在药物设计中的应用。用。举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以N-H 取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差别5 5 举例说明非经典生物电子等排体在药物设计中的应用。举例说明非经典生物电子等排体在药物设计中的应用。-COR 与-ROC 基团，都是酯，具有相似的疏水性，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，

32、所以这种酯反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15 倍。6 6 是否所有的化合物经过生物电子等排取代后活性都会提高？是否所有的化合物经过生物电子等排取代后活性都会提高？不是，例如：基团反转可以使活性增加，也可以使活性降低，如thiorphan 及酰胺键的反转物 retro-thiorphan与锌蛋白酶的结合模式相同，对嗜热聚蛋白酶和中型肽链内切酶抑制能力相似，但是对ACE 的抑制能力有很大差别7 7 设计设计 me toome too 药物主要有哪些策略和方法？药物主要有哪些策略和方法？

33、新药研究开发中 Me-too 策略的主要方法包括应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法。利用生物电子等排体对先导化合物的某一基团逐个进行替换得到一系列的新化合物是药物化学家研究药物的经典方法。药物具有合适的解离度和脂水分配系数，才能被充分吸收，达到较大的生物利用度。对生物利用度较低的药物，为了提高口服吸收率，可设计为前药，调整其脂水分配系数以改善吸收。拆分消旋体作为 Me-too 药的一种类型，受到许多医药企业的关注。许多国内外厂商为了延长原有药物的专利期或是增强药物疗效，将过去的消旋药物进行拆分，转化成单一异构体形式重新批准上市。关于药物设计的方法理论关于药物设计的方法理论1

34、1 什么是前药？载体前药与生物前药的区别何在？试举例说明。什么是前药？载体前药与生物前药的区别何在？试举例说明。药物经过化学结构修饰得到的化合物, 在体外没有药理活性, 在生物体或人体内可转化为原来的药物而发挥药效, 这样称原来的药物为母体药物, 结构修饰后的化合物为前药.生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用于载体暂时性结合，而是本身的分子结构发生改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。一些非甾体抗炎药（如舒林酸sulindac）就是基于这样的思路设计的。区别：2 2 什么是药物定量

35、构效关系？其中，表述药物化学结构因素、药物生物活性的描述符号各什么是药物定量构效关系？其中，表述药物化学结构因素、药物生物活性的描述符号各有哪些？试举例说明。有哪些？试举例说明。定量构效关系(QSAR) 是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。脂水分配系数 P：P= C oil/C water化合物克分子体积(MV)摩尔折射（Molar refractivity, MR）van der Waals 立体参数最小立体差异参数：MSDSterimol 立体参数电性参数立体参数

36、Es疏水参数 LogP生物活性应该是化合物组成C 的函数：f（C）这就是著名的 Crum-Brown 方程分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch 模型：3 3 前药设计的主要方法和策略有哪些？前药设计的主要方法和策略有哪些？制备前药的主要方法根据化学结构可分为二类：1 羧酸、醇或酚形成酯；胺类形成酰胺、亚胺、磷酰胺或 Mannich 碱；醛、酮类形成半缩醛或缩醛、酮；2 引入偶氮基、糖苷基，肽键与醚键。4 4 举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。应用前药原理增加活性化合物的

37、体内代谢稳定性,延长起作用时间 例如,羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定,易被胃酸分解失效.将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对算稳定,可供口服,吸收也得以改善. 2）利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特征，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提高药物作用的选择性及疗效 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的。 例如，氮芥是一个有效的抗癌药，但其选择性差，

38、毒性大。由于发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性高于正常组织，于是设想合成酰胺类氮芥，期望它进入机体后转运到肿瘤组织时被酰胺酶水解，释放出氮芥发挥抗癌作用，于是合成了一系列酰胺类化合物，其中环磷酰胺已证明是临床上最常用的毒性较低的细胞毒类抗癌药。它本声不具备细胞毒活性，而是通过在提内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。许多药物由于味觉不良而限制其应用。如苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。克服苦味的方法，除制剂上的糖衣法，胶囊法之外，还可利用前药的方法来解决，即制成具有生物可逆性的结构衍生物。 4）有的药物由于分子中缺少亲水基团而水溶性太小，解

39、决的办法之一就是利用前药原理，在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。 例如，甾体抗炎药倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。在提内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用5 5 列举列举 3535 种临床应用中的前体药物，写出结构式、药物名称和主要药理用途。种临床应用中的前体药物，写出结构式、药物名称和主要药理用途。 1）普罗加比，治疗癫痫 2）伊那普利，为 ACEI 类药，治疗高血压 所有他汀类药，治疗动脉粥样硬化，调血脂药 奥没拉唑，经典的质子泵抑制剂，治疗胃十二指肠溃疡，幽门螺旋杆菌感染 3）环磷酰胺

40、，为氮介类药物，治疗癌症肿瘤6 6 什么是分子拼合原理？什么是分子拼合原理？拼合原理（Combination principles ）主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子（Hybrid molecules） ，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。7 7 举例说明分子杂合原理在新药研发中的重要作用。举例说明分子杂合原理在新药研发中的重要作用。1.成酯拼合，这一类型目前在药物拼合中应用最广，它是一种药物分子中羧基与另一种药物分子中羟基脱水成酯的拼合。

41、2.成盐拼合，这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合，具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐，协同发挥药理活性。3.非酯非盐拼合，这一类拼合不同于上述两种类型，新拼合而成的化合物虽然同时具有发挥药理作用的两种活性基团，但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合，这种拼合基本上属于从头合成的类型。8 8 什么是孪药？试举例说明孪药的分类。什么是孪药？试举例说明孪药的分类。孪药(Twin Drug) 是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。孪药设计方法主要有两种。一是将两个作用类型

42、相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型，如阿司匹林(Aspirin)和对乙酰氨基酚(Paracetamol)均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯(Benorilate)，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。也可以将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是抗肿瘤药，但毒性较大。设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙(Prednisolone)和苯丁酸氮芥

43、形成抗肿瘤药泼尼莫司汀(Prednimustine)，降低了苯丁酸氮芥的毒性。9 9 举例说明多靶点药物在药物设计中的运用。举例说明多靶点药物在药物设计中的运用。培美曲塞能抑制多个与叶酸系统有关酶的活性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸甲酰基转移酶和5-氨基咪唑-4-甲酰胺转移酶，抑制了嘌呤及嘧啶的生物合成途径，进而影响 DNA 的合成，显示出较好的抗肿瘤活性及广泛的抗瘤谱，2005 年FDA 批准与顺铂联合恶性胸膜间皮瘤（第一个获得FDA 批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物）1111 计算机辅助药物设计中，常用的两大类方法各有什么特点？计算机辅助药物设计中，常用的两大类方

44、法各有什么特点？1212 计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常用的三维研究方计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常用的三维研究方法有哪些，简述其概况。法有哪些，简述其概况。1313 计算机辅助药物设计中，直接药物设计常用的方法哪些。计算机辅助药物设计中，直接药物设计常用的方法哪些。1414 简述简述 CoMFACoMFA 方法的操作过程。方法的操作过程。1515 举出两个例子简要说明研究药物代谢在药物设计中的应用。举出两个例子简要说明研究药物代谢在药物设计中的应用。 （其中一个例子写出结构（其中一个例子写出结构式，另一个可写药名）式，另一个可写药名

45、）综合（其它）综合（其它）1 1药物化学学科的性质是什么？工作内容和基本任务有哪些？药物化学学科的性质是什么？工作内容和基本任务有哪些？药物化学是一门化学学科，是由生物学、医学和化学学科形成的交叉性综合性学科，是生命科学的重要组成部分，它是药学类各专业的一门重要的专业课；药物化学的内容涉及药物的发现、设计、新活性物质的制备和结构鉴定、药物的构效关系以及从分子水平解释药物的作用机理等；2 2 简述药物与受体的疏水作用对活性的影响。简述药物与受体的疏水作用对活性的影响。3 3 什么是活性逆转？试举例说明。什么是活性逆转？试举例说明。4 4 以莨菪碱为例，说明药物与以莨菪碱为例，说明药物与 M M

46、胆碱受体可能的作用方式。胆碱受体可能的作用方式。5 5 药物的解离度与生物活性有什么关系？药物的解离度与生物活性有什么关系？6 6 药物的亲脂性与生物活性有什么关系？药物的亲脂性与生物活性有什么关系？ 7 7 什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？8 8 举例说明几何异构对药效的影响举例说明几何异构对药效的影响9 9 举例说明药物光学异构体对药物活性的影响举例说明药物光学异构体对药物活性的影响1010 举例说明药物的构象对药物活性的影响举例说明药物的构象对药物活性的影响六、分析讨论题六、分析讨论题1、某先导物结构如下，现欲对其进行前药修饰，分析可能的途径，写出修饰后药物的结构式及其可能具有的特点（7 分） 。2、甲硝唑化学结构如下，其水溶性仅为0.2g/ml。临床上非常需要 0.1/2ml规格的小针剂，因此考虑将其制成前药以增加其水溶性以满足新制剂的需要。请给出你的前药设计与结构修饰方案。