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1、1NK 细胞增殖性疾病细胞增殖性疾病2T 和和 NK 细胞肿瘤的分类：细胞肿瘤的分类：WHO 2008WHO2008:thematureT-cellandNK-cellneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cells*AggressiveNKcellleukemiaSystemicEBV+T-celllymphoproliferativediseaseofchildhood(associatedwithCA
2、EBV)Hydroavacciniforme-likelymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaExtranodalNK/Tcelllymphoma,nasaltypeEnteropathy-associatedT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaMycosisfungoidesSzarysyndromePrimarycutaneousCD30+T-celllymphoproliferativedisorderLymphomatoid
3、papulosisPrimarycutaneousanaplasticlarge-celllymphomaPrimarycutaneousaggressiveepidermotropicCD8+cytotoxicT-celllymphoma*Primarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaPrimarycutaneoussmall/mediumCD4+T-celllymphoma*PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecifiedAngioimmunoblasticT-celllymphomaAnaplasticlar
4、gecelllymphoma(ALCL),ALK+Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK*3T 和和 NK 细胞肿瘤分类的主要变化细胞肿瘤分类的主要变化2001WHO2008WHOCommentsAngioimmunoblasticLymphomaAngioimmunoblasticLymphomaDefinitionoforigincellAnaplasticLargeCellLymphoma2variantsbasedonALK(+/-)expressionPrognosticimportanceUnspecifiedPeripheralT-cellLy
5、mphomaPeripheralT-cellLymphomasnotOtherwiseSpecified3variants:lymphoepitelioidlymphoma,Tzonelymphoma(2001WHO)andfollicularlymphoma(2008WHO)T/NK-cell lymphoma, nasal typeT/NK-cell lymphoma, nasal typeNo changesEntheropathy-associatedT-celllymphomaEntheropathy-associatedT-celllymphomasTwovariants:clas
6、sicalandmonomorphictypeswithgeneticchangescommontobothHepatosplenicT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaNochangesSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaOnlyabandassociatedwithautoimmunedisorderMycosisfungoidesMycosisfungoidesNewstagingandnewinformat
7、ionaboutpathogenesisSzarysyndromeSzarysyndromeNewmarkersPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaRecognitionofCD8+casesLymphomatoidpapulosisLymphomatoidpapulosisThreehistologicaltypesPrimarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaThreehistopathologicpatterns:ep
8、idermotropic,dermic,andsubcutaneoussubtypesPrimarycutaneousCD8+aggressiveepidermotropiccytotoxicT-celllymphomaProvisionalentityPrimarycutaneousCD4+small/mediumT-celllymphomaProvisionalentityBlastic NK-cell lymphomaPlasmocytoid dendritic cell neoplasmNow it is one of the myeloid neoplasmsT-cellprolym
9、phocyticleukemiaT-cellprolymphocyticleukemiaNochangesT-cell large granular lymphocytic leukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaNewetiologicalfeaturesandnewmarkersChronic lymphoproliferative disorder of NK-cellsProvisional entityAggressive NK-cell leukemiaAggressive NK-cell leukemiaNo changesAd
10、ultT-cellleukemia/lymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaDefinitionoftheregulatoryT-cellnormalcounterpart4EBV 相关淋巴增殖性疾病相关淋巴增殖性疾病J Korean Med Sci. 2008 Apr;23(2):185-92.5EBV 相关相关 T/NK 细胞增殖性疾病细胞增殖性疾病J Dermatol. 2014;41(1):29-39.6潜伏性感染，不是裂解式感染，抗病毒治疗无效潜伏性感染，不是裂解式感染，抗病毒治疗无效7NK/T 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤8NK/T 细胞淋巴瘤亚型分布细胞淋
11、巴瘤亚型分布NK/T 细胞淋巴瘤占到所有细胞淋巴瘤占到所有 PTCL 的的10.4%J Clin Oncol, 2008, 26(25):4124-30910NK/T 细胞淋巴瘤特征细胞淋巴瘤特征分为鼻型 (68%) 和非鼻型 (26%),其他为侵袭型（6%）病理表现：形态多样，表现为血管中心性、大量坏死和血管浸润表型：大部分为NK 细胞（EBV+，CD56+）11鼻型与非鼻型鼻型与非鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤鼻型非鼻型侵犯部位上呼吸皮肤、睾丸、胃肠道疾病晚期27%68%肿块5cm12%68%超过2个鼻外病灶16%55%LDH升高45%60%B症状39%54%5年OS率42%9%中位
12、OS19月4月12鼻型与非鼻型鼻型与非鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Nasal type:41%Non-nasal:22%Nasal type:34%Non-nasal:13%Ann Oncol 2008;19:1477-148413放疗在放疗在 NK/T 细胞淋巴瘤中的地位细胞淋巴瘤中的地位仅早期患者可作为根治手段，其余多数与化疗联用仅早期患者可作为根治手段，其余多数与化疗联用仅早期患者可作为根治手段，其余多数与化疗联用仅早期患者可作为根治手段，其余多数与化疗联用14什么样的什么样的 NK/T 细胞淋巴瘤可以单纯放疗细胞淋巴瘤可以单纯放疗 ？Nasal versus extra-nas
13、althe stage of the diseaseStage I disease are further stratified based on risk factors Age 60 years,B symptoms, ECOG performance status 2Regional lymph node involvement Local tumor invasion Elevated LDHHigh Ki-67 staining EBV DNA 6.1 x 107 copies/mL15更新了治疗方案后，化疗是更新了治疗方案后，化疗是必不可少的治疗手段必不可少的治疗手段局限期鼻型NK
14、/T细胞淋巴瘤单纯放疗RR和CR分别达78-94%和 66-94%，但 5y-OS 和中位 OS仅分别为35%-83% 和 50%患者出现皮肤、骨髓、睾丸、内脏和淋巴结侵犯较常见化疗仍然是必不可少的治疗手段16NK/T 细胞肿瘤具有不同寻常的表型特征细胞肿瘤具有不同寻常的表型特征17含门冬酰胺酶的方案含门冬酰胺酶的方案18SMILE 方案方案Smile方案Steroid (DXM) 40 mg, iv, d2-4MTX 2 g/m2, iv, d1IFO 1.5g/m2, iv, d2-4L-ASP 6000U/m2, iv, d8,10,12,14, 16,18,20Etopside 100
15、mg/m2, iv ,d2-4G-CSF 从第 6 天开始解救，wbc 5000/mlYamaguchi M, et al. JCO, 2011; 29(33):4410-619SMILE 方案疗效及毒性方案疗效及毒性CR率45%, CR+PR 79%1y-OS 55%毒性反应：92%患者出现IV度骨髓抑制，61%出现感染8%出现早期死亡Yamaguchi M, et al. JCO, 2011; 29(33):4410-620AspaMetDex 方案方案Steroid （DXM）, 40mg, d1-4, poMTX 3.0g/m2, d1, iv dripIFO 1.5g/m2, iv,
16、 d2-4L-Asp 6000U/m2, d2,4,6,8, imEtopside 100mg/m2, iv ,d2-4Jaccard A, et al. Blood, 2011,117:1834-1839. Smile方案Steroid (DXM) 40 mg, iv, d2-4MTX 2 g/m2, iv, d1IFO 1.5g/m2, iv, d2-4L-ASP 6000U/m2, iv, d8,10,12,14, 16,18,20Etopside 100mg/m2, iv ,d2-421近期疗效和毒性近期疗效18 例可评价，14 例获得缓解（78%），11 例完全缓解（61%）3 例治
17、疗中死亡14 例有效患者，6 例在治疗结束后 9 个月内复发22AspaMetDex 方案远期生存中位OS12.2个月无效患者4.2个月有效后进展患者3.6个月PFS 12.2个月23晚期结外晚期结外NK/T细胞淋巴瘤治疗细胞淋巴瘤治疗GOLD方案方案Efficacy of gemcitabine combined with oxaliplatin, Lasparaginase and dexamethasone in patients with newlydiagnosed extranodal NK/Tcell lymphomaG：gemcitabine 1g/m2，d1， D8O：Oxa
18、liplatin 100mg/m2，d1L：L-Asparaginase 10,000 U/m2，d1-5D：dexamethasone 40mg，d1-414-day cycle，Ann Arbor I/II期化疗后给予IFRT2008-2012 新诊断的ENKTLGuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-117624GOLD方案方案GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-117625GOLD方案方案3YsPFS57%3YsOS74%1
19、YsPFS87%vs66%P0.0011YsOS98%vs75%P0.001GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-117626GOLD方案GOLD的方案治疗ENKL获得很高的ORR（91%），CR率62%，PR率29%3年 OS 74%，PFS 57%Ann Arbor分期是预后的重要影响因素，III/IV期患者的OS/PFS明显低于I/II期患者GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-117627同步同步/序贯化放疗（重点解决序贯化
20、放疗（重点解决I/II 期）期）ConcurrentSequentialBlood. 2013;121(25):4997-5005.28NCCN 指南指南29Blood. 2013;121(25):4997-5005.30NK/T 细胞淋巴瘤：现状点评细胞淋巴瘤：现状点评早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗 (同步或序贯同步或序贯); 化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑;晚期晚期 NK/T 疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进;NK/T 细胞淋巴瘤晚
21、期疾病将会成为关注的重点细胞淋巴瘤晚期疾病将会成为关注的重点31血浆血浆 EBV-DNA 定量定量评估EBV相关肿瘤最精确的指标，与肿瘤负荷、分期、进展正相关Bone Marrow Transplant. 2003;31(2):105-11; Blood. 2004;104(1):243-9 32SMILE方案治疗后血浆方案治疗后血浆EBV-DNA定量与预后的关系定量与预后的关系预测DFS和OS最有价值的独立预后参数Leukemia. 2014;28(4):865-70Persistently undetectablePersistently detectablepresentation33A
22、NKL34EBV 持续感染与基因组不稳定持续感染与基因组不稳定35ANKL 的体细胞高频突变的体细胞高频突变36The most common abnormalities, unbalanced chromosomal abnormalities. No specific chromosomal abnormalities associated with ANKL had been identified37ANKL的诊断要点的诊断要点ANKL是一种罕见但具有高度侵袭性的是一种罕见但具有高度侵袭性的NK细胞肿瘤细胞肿瘤急骤起病，病情凶险，生存期仅急骤起病，病情凶险，生存期仅2周周2个月个月高度侵
23、袭性经过：不明原因高热、血象三少、高度侵袭性经过：不明原因高热、血象三少、肝脾淋巴结肿大、凝血功能异常、噬血细胞综肝脾淋巴结肿大、凝血功能异常、噬血细胞综合征、多器官功能衰竭合征、多器官功能衰竭异常异常NK细胞免疫表型细胞免疫表型EB病毒病毒DNA阳性阳性IgH/TCR 受体基因重排阴性受体基因重排阴性外周血外周血/骨髓找到形态幼稚的大颗粒淋巴细胞骨髓找到形态幼稚的大颗粒淋巴细胞38ANKL 的的 PET-CT：25% （阴性阴性） 37.5%（特异性特异性）, 37.5% （非特异性非特异性）39ANKL 流式诊断要点流式诊断要点Transl Res. 2014;163(6):565-774
24、0治疗策略治疗策略41诊疗策略诊疗策略识别免疫表型异常的 NK 细胞是诊断的关键及时诊断，纠正初诊时合并的噬血细胞综合征非常重要早期使用含 L-ASP 的化疗方案、序贯 allo-SCT 是目前最可能有效的治疗策略。未来的治疗策略更新中血浆 EBV-DNA 是监测肿瘤负荷、评价预后的独立参数42慢性活动性慢性活动性EBV 感染（感染（CAEBV）43CAEBVPostepyHigMedDosw,2013;67:481-49044CAEBV 的发病进程的发病进程Pathol Int. 2008;58(4):209-17.CAEBVENK/TL & ANKL45CAEBV 的发病进程的发病进程46
25、诊断标准诊断标准 (CAEBV Study Group)Pathol Int. 2008;58(4):209-17. 4748治疗策略治疗策略Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):77-83.49异基因造血干细胞移植的疗效异基因造血干细胞移植的疗效EFS and OS for allo-HSCTMAC=myeloablative conditioning; RIC=reduced-intensity conditioning.Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):77-83.5051发病机制发病机制Highlyactivatedy
26、etineffectivemultisysteminflammatoryresponse/Immunopathology52噬血细胞性淋巴组织增生症（噬血细胞性淋巴组织增生症（HLH）发病机制）发病机制IL-1,IL-6,TNF-etc.TissueInfiltration（组织浸润）（组织浸润）CytokineStormMSOF多系统和器官衰竭IFN-53诊断诊断 (HLH-2004)54鉴别诊断鉴别诊断原发性原发性和和继发性继发性的鉴别：的鉴别：分子诊断分子诊断继发性继发性HLH的的病因诊断病因诊断：感染（：感染（EB病毒感染最常见）、肿瘤、结缔组织病、病毒感染最常见）、肿瘤、结缔组织病、移植、药物等移植、药物等55治疗治疗 (HLH-2004)56NK 细胞肿瘤：关键要点细胞肿瘤：关键要点 多数起源于多数起源于EBV 慢性感染后转化慢性感染后转化 疾病累及巨大的人群疾病累及巨大的人群 诊断治疗存在盲区诊断治疗存在盲区 具特征性改变，与具特征性改变，与B -NHL 是完全不同的疾病是完全不同的疾病 基于疾病机制的新认识，诊断治疗模式正在转化基于疾病机制的新认识，诊断治疗模式正在转化
