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1、Blood-brain barrierBlood-brain barrier& Clinical problemsClinical problems血脑屏障及相关临床问题神经生物学教研室神经生物学教研室 魏晓燕魏晓燕1主要内容一一、什什么么是是血血脑脑屏屏障障三三 、 血血 脑脑 屏屏 障障 相相 关关 临临 床床 疾疾 病病四四 、 药药 物物 通通 过过 血血 脑脑 屏屏 障障 的的 解解 决决 方方 法法二二、血血脑脑屏屏障障实实验验室室研研究究与与临临床床检检查查方方法法2BRAINBRAIN占全身重量的占全身重量的2-3%占全身耗能的占全身耗能的20-30%3Following qu
2、estionsFollowing questions毒素药物有害物质H H2 2O O气体葡萄糖ATATP P氨基酸4How to protect?How to protect?BRAINCSFBLOODBBBBBBCBBCBBBCBBCB5 一、什么是血脑屏障一、什么是血脑屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier, (blood-brain barrier, BBB)BBB)：在血液和脑之间，选择性地：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。阻止某些物质由血进入脑的屏障。6 1. 1. 血脑屏障的发现血脑屏障的发现血脑屏障的发现血脑屏障的发现Paul Ehr
3、lich (18541915) 1885Edwin Goldmann(1862-1913)19137Lina Stern (1878-1968)1921Max H. Lewandowsky(1876 - 1916 )“Bluthirn-schranke”1900“Hematoence-phalic barrier”8电子显微镜的出现，使人们电子显微镜的出现，使人们真正看到血脑屏障的结构。真正看到血脑屏障的结构。分子生物学的发展使人们更分子生物学的发展使人们更深入地认识了血脑屏障。深入地认识了血脑屏障。9end foot2.血脑屏障的组成血脑屏障的组成102.血脑屏障的组成血脑屏障的组成11中枢
4、和外周毛细血管的差别中枢和外周毛细血管的差别外周外周CNS内皮细胞有窗孔、多小泡有窗孔、多小泡无窗孔、缺乏小泡无窗孔、缺乏小泡内皮细胞连接有间隙有间隙紧密连接紧密连接周细胞很少很少有有基膜无无有有胶质细胞无无星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足内皮细胞含有的酶类无无含单胺类降解酶及多种含单胺类降解酶及多种分解酶分解酶内皮细胞是否能收缩含收缩蛋白，对组织含收缩蛋白，对组织胺类药物反应为收缩胺类药物反应为收缩血管血管不含收缩蛋白，能保持不含收缩蛋白，能保持血管通透性的相对稳定血管通透性的相对稳定12BBBMaintain homeostasisStrict selective permeability
5、Ensure material exchangeSeparate CNS and blood /immune system3.血脑屏障的功能血脑屏障的功能134.决定血脑屏障通透性的因素决定血脑屏障通透性的因素物质的脂溶性物质的亲水性与血浆蛋白的结合程度载体转运系统发育的影响14周细胞周细胞基膜基膜内皮细胞内皮细胞dabc星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足4 4星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足e5.血脑屏障各组分详解血脑屏障各组分详解血管腔面紧密连接紧密连接脑实质面15血管内皮细胞(Endothelial cell)16内皮细胞膜上的转运体系内皮细胞膜上的转运体系17紧密连接(Tight jun
6、ction)18l 跨膜蛋白跨膜蛋白 (claudins, occludin)l锚定蛋白锚定蛋白 (ZO-1)l骨架蛋白骨架蛋白 (actin filament)19分隔组成分隔组成BBBBBB的诸细胞的诸细胞锚定内皮细胞锚定内皮细胞functionCollagen-V, Laminin等基质蛋白等基质蛋白 厚厚20-200 nm的连续膜结构的连续膜结构structure基膜(Basement membrane)20属于血管平滑肌细胞系属于血管平滑肌细胞系与内皮细胞共用基膜与内皮细胞共用基膜与内皮细胞之间存在特化连接与内皮细胞之间存在特化连接包裹脑微小包裹脑微小/ /毛细血管毛细血管30%-7
7、0%30%-70%周细胞周细胞周细胞(Pericyte)21周细胞的功能周细胞的功能22周细胞的缩血管作用周细胞的缩血管作用23l调节水分子水分子进出出脑组织l调节电解解质代代谢l调节小血管通透性小血管通透性星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot)24水通道蛋白水通道蛋白水通道蛋白水通道蛋白水通道蛋白水通道蛋白(Aquaporin,(Aquaporin,(Aquaporin, AQP)-AQP)-AQP)-4 4 4 4 4 425AQP4AQP4/ /RECARECA/ /HoechstHoechst266.血脑屏障的完整概念血脑屏障的完整概念（位置、组成、功能）（位置、组成
8、、功能）（位置、组成、功能）（位置、组成、功能）在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。由中枢神经系统的毛细血管内皮细胞及其紧密连接、周细胞、基膜和星形胶质细胞终足组成。分隔了血液及外周的免疫系统，保障中枢神经系统的内环境稳定，同时能够维持血液和脑组织间正常物质交换。27二二、血血脑脑屏屏障障实实验验室室研研究究与与临临床床检检测测方方法法28示示踪踪原原理理：伊伊文文氏氏蓝蓝（Evans Evans BlueBlue）静静脉脉注注射射入入血血，可可透透过过被被破破坏坏的的血血脑脑屏屏障障，迅迅速速与与脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。1.
9、动物实验动物实验 29Electron microscopy30体外实验体外实验体外实验体外实验联合细胞培养联合细胞培养联合细胞培养联合细胞培养312. 2. 建立血脑屏障开放模型建立血脑屏障开放模型建立血脑屏障开放模型建立血脑屏障开放模型血压渗透压炎症外伤辐射32脊髓挤压伤脊髓挤压伤内源性内源性IgGYao, et al, 2012, ECAM高渗溶液高渗溶液伊文氏蓝伊文氏蓝-白蛋白复合物白蛋白复合物Jiang et al., 2012,Neuroscience letters33一过性高血压一过性高血压（静脉注射肾上腺素）（静脉注射肾上腺素）内源性内源性IgG免疫电镜结果免疫电镜结果Kua
10、ng, et al.,2004, Int J Neurosci.34(1) CSF(1) CSF分析分析分析分析(2) (2) 影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查3. 临床检查方法临床检查方法35Clinical problems?三三、血血脑脑屏屏障障相相关关临临床床疾疾病病361.血液成分进入血液成分进入CNS血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白免疫细胞免疫细胞脑实质受损脑实质受损脑实质受损脑实质受损病毒、细菌等病毒、细菌等病毒、细菌等病毒、细菌等37a.血浆蛋白的神经毒性作用血浆蛋白的神经毒性作用 反复开放血脑屏障反复开放血脑屏障- 癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积癫痫发
11、作，病灶内发现白蛋白沉积 BBBBBB的破坏时程与皮层活动异常一致的破坏时程与皮层活动异常一致 将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、 脑电的癫痫改变脑电的癫痫改变38b.免疫细胞进入免疫细胞进入CNS39T 细胞进入脑实质细胞进入脑实质 Semin Immunopathol (2010) T T cells in the blood vesselscells in the blood vesselsT T cells through BBBcells through BBB40多发性硬化 (Multiple sclerosis)41多发性硬化 (Multip
12、le sclerosis)42炎症期43退变期“rather than being a disease of the immune system, MS is a disease of the blood-brain barrier .”44艾滋病痴呆综合征艾滋病痴呆综合征 (AIDS Dementia Complex, ADC)HIV感染晚期最常见的重要并发症。发病机理不明，多认为是HIV自身导致。Colored positron emission tomography (PET) scan. Top: AIDS patient suffering from dementia.Bottom:
13、 a normal brain. HIV脑病 (HIV Encephalopathy)问题：病毒如何进入脑组织？组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细胞增生性反应，见于周围血管分布区域。45Trojan horse hypothesis46瘦素抵抗引起的肥胖症 (Leptin-resistant induced Obesity)2. 2.转运系统异常转运系统异常47“In this sense“In this sense，obesity is a disease of the BBB” obesity is a disease of the BBB” William A Banks:The Bl
14、ood-Brain Barrier as a Cause of Obesity The Blood-Brain Barrier as a Cause of Obesity Current Pharmaceutical Design, Volume 14,Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9) Current Pharmaceutical Design, Volume 14,Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9) 48阿尔兹海默氏病 (Alzheimers disease)进行性认知障碍，以神经毒性进行性认知障碍，以
15、神经毒性在血管和脑实质中的聚集、神在血管和脑实质中的聚集、神经元损害以及神经缠结为病理特征。经元损害以及神经缠结为病理特征。Amyloid peptide ( () ) 发挥中心作用49内向流内向流 BBB对对的清除的清除 BBBBBB对 清除减弱是清除减弱是 寡聚体形成的主要原因寡聚体形成的主要原因503. 3.其它血脑屏障开放的情况其它血脑屏障开放的情况51核黄疸(kernicterus)血中胆红素增高，通过血中胆红素增高，通过新新生儿未发育健全的血脑屏生儿未发育健全的血脑屏障障进入中枢神经系统，在进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变。苍白球
16、等部位引起病变。主要表现为重度黄疸肌张主要表现为重度黄疸肌张力过低或过高，嗜睡、拒力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊奶、强直、角弓反张、惊厥等。厥等。52 4. 4.神经血管单元神经血管单元 (Neurovascular Unit)神经血管单元神经血管单元神经血管单元神经血管单元 (Neurovascular Unit(Neurovascular Unit(Neurovascular Unit(Neurovascular Unit，NVU): NVU): NVU): NVU): 组成血脑屏障的各成分与邻组成血脑屏障的各成分与邻近的神经细胞共同组成的功能单位，近的神经细胞共同组成的功能
17、单位，主要以旁分泌的方式在生理和病理条主要以旁分泌的方式在生理和病理条件下相互影响、相互作用。件下相互影响、相互作用。包括神经包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质。及细胞外基质。5354NVU in Alzheimers Disease555. 5.其它血脑屏障相关疾病其它血脑屏障相关疾病狂犬病狂犬病帕金森病帕金森病精神分裂症精神分裂症慢性病理性疼痛慢性病理性疼痛中枢神经系统创伤中枢神经系统创伤肌萎缩脊髓侧索硬化症肌萎缩脊髓侧索硬化症56Nearly all large-molecu
18、le pharmaceutics & 98% of small molecules DO NOT cross the BBBDO NOT cross the BBBbrain diseases account for 30% of the total burden of all diseases.Of the 7000 drugs ( Comprehensive Medicinal Chemistry database) 5% treat the CNS ( limited to depression, insomnia and schizophrenia)57四四、药药物物通通过过血血脑脑屏
19、屏障障的的解解决决方方法法58To cross the blood-brain barrier !How?How?(2) Change the drugs?(1) Change the route?策略策略(3) Change the barrier?59鞘内给药鞘内给药（1）Change the route60 利用转运系统利用转运系统转运蛋白、转运蛋白、claudin-5蛋白质转导结构域蛋白质转导结构域 (PTD)单域抗体单域抗体Fc5 （血管内皮细胞内源性（血管内皮细胞内源性受体介导）受体介导）（2）Change the drugs纳米颗粒纳米颗粒 10-100nm脂质体（球状小囊）脂质
20、体（球状小囊）药物改造药物改造61enzymeL-type amino acid transporter 1 (LAT 1)BBBBLOODBRAIN62改变渗透压（甘露醇）改变渗透压（甘露醇）改变紧密连接改变紧密连接 (RMP-7)(RMP-7)超声微泡超声微泡光化学、光动力光化学、光动力电磁场电磁场放疗放疗中医药（开窍药如冰片）中医药（开窍药如冰片）（3）Change the barrier63小 结1.血脑屏障的基本结构和相应的功能血脑屏障的基本结构和相应的功能； 位置、五大组成部分、四大功能2.常见血脑屏障的研究方法和临床检测方法； 在体、离体、BBB开放模型的制备、两种常用检测方法3
21、. 血脑屏障在疾病发生发展中的作用； 血液成分或免疫细胞侵害脑实质、转运系统异常、发育不全4.神经血管单元概念及其意义神经血管单元概念及其意义； 细胞组成、相互作用方式、在疾病发生发展和修复中的作用5. 促进中枢神经系统药物通过血脑屏障的策略。 改变给药途径、改变药物、改变屏障64思 考 题血脑屏障的解剖构成如何？中枢神经系统中神经元和毛细血管之间的关系如何？神经血管单元的概念和意义？葡萄糖、氧、电解质、激素、蛋白等如何通过血脑屏障？如何促进一种药物通过血脑屏障？65ThankThank You! You!Department of Neurobiologymail: T-cells crossing the blood-barrier into the brain66
