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1、 妊娠期甲状腺疾病的挑战与对策妊娠期甲状腺疾病的挑战与对策目目 录录妊娠期甲状腺疾病概述各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策妊娠期亚临床甲减妊娠期低甲状腺素血症妊娠期甲功正常的TPOAb阳性妊娠期亚临床甲亢妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议目目 录录妊娠期甲状腺疾病概述妊娠期甲状腺疾病概述各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策妊娠期亚临床甲减妊娠期低甲状腺素血症妊娠期甲功正常的TPOAb阳性妊娠期亚临床甲亢妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一甲状腺疾病患病率（%）妊娠前半期甲状腺疾病患病率妊娠前半期甲状腺疾病患病率Shan Z
2、Y,Chen YY,Teng WP,et al. A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China.Eur J Clin Invest,2009,39:37-42.妊娠期亚临床甲状腺疾病的主要存在形式妊娠期亚临床甲状腺疾病的主要存在形式形式形式TSHFT4TPOAb亚临床甲减亚临床甲减N+/ -单纯低单纯低T4血症血症N*NTPOAb+甲功正常甲功正常NN+亚临床甲亢亚临床甲亢N+/ -*单纯低T4血症：FT4正常参考范围10个百分位水平, TSH在正常范围0.
3、15-2.0mIU/L11.Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.甲状腺激素对胚胎生长发育起重要作用甲状腺激素对胚胎生长发育起重要作用加速细胞内氧化促进机体新陈代谢增加酶活力促进脂肪分解及利用促进糖原吸收、分解及利用促进蛋白质合成等1.韩静,等.胎儿生长受限与甲状腺素变化
4、的相关性研究及意义.西部医学,2010,22(6):1065-1066.2.马宁耶,等.妊娠早期甲状腺激素对胎儿脑发育的作用.医学理论与实践,2007 ,20(11).3.母体和胎儿的甲状腺功能. 国外医学妇产科学分册,1996,23(3):165-167.是胚胎生长发育必需物质1对胚胎神经发育起着十分重要的作用2甲状腺素缺乏可导致：胎儿在甲状腺激素缺乏的不良环境中生存, 会影响其生长发育, 特别是脑组织1若甲状腺素供给异常可导致胚胎畸形。甲减孕鼠子代的脑内氨基酸代谢、神经和神经胶质细胞以及调钙蛋白磷酸酶活性均呈现异常3妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是保
5、证胎儿神经系统发育正常的基础保证胎儿神经系统发育正常的基础妊娠妊娠妊娠妊娠1-201-20周周周周妊娠妊娠妊娠妊娠21-4021-40周周周周Morreale de Escobar G, et al. Is Neuropsychological Development Related to Maternal Hypothyroidism or to Maternal Hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 85:39753987.妊娠前半期，胎儿大妊娠前半期，胎儿大部分部分CNSCNS已发育已发育母体甲减导致胎儿早期甲状腺素缺乏母体甲减导致胎儿早期甲
6、状腺素缺乏影响胎儿神经系统发育及出生后智力水平影响胎儿神经系统发育及出生后智力水平Anderson GW. Thyroid, 2003,13(11):1039-1049. Casey BM, et al. Obstet Gynecol,2005,105:239-245. Allan WC, et al. J Med Screen, 2000, 7:127-130.母体甲状腺功能减退将影响胎儿的初期神经发育，胎儿出生后的智力缺陷不易纠正。妊娠甲减危害不仅仅表现在短期, 而更令人担忧的是对后代智力发育的影响。甲状腺指标甲状腺指标肾脏碘清除率增加碘充足地区，对甲状腺肿发病率的影响可能最小碘缺乏地区，
7、可能会导致“妊娠期甲状腺肿”妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 浓度相应下降血清甲状腺结合球蛋白水平增加TT4 水平升高FT4 水平变化不大妊娠期间甲状腺的生理变化Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979HCGTSHHCG对妊娠期TSH水平的影响甲状腺指标甲状腺指标Burrow et al N Engl J Med 331:1072, 1994妊娠期孕妇及其胎儿的妊娠期孕妇及其胎儿的甲状腺功能的生理改变甲状腺功能的生理改变TSH目目 录录妊娠期甲状腺疾病概述各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策妊娠期亚临床甲减妊娠期低甲状腺素血症妊娠期甲
8、功正常的TPOAb阳性妊娠期亚临床甲亢妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议亚临床甲减的主要原因：自身免疫甲状腺炎甲亢治疗后（手术切除或131碘治疗）甲状腺癌术后美国9471例的妊娠妇女调查，T2期测定TSH, 55%的亚临床甲减的原因是自身免疫甲状腺炎Allan WC et al: J Med Screen, 7: 127-130,2000妊娠期亚临床甲减的病因妊娠期亚临床甲减的病因Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest. 2009;39:37-42.妊娠期妊娠期TPOAb阳性组的亚临床甲减发病率高阳性组的亚临床甲减发病率高妊娠前半期，亚临床甲减中28.86%为TPOAb
9、阳性与对照组相比，均为P0.05*亚临床甲减发病率（%）妊娠周数亚临床甲减与对胎儿及母体的不良结局亚临床甲减与对胎儿及母体的不良结局母体不良结局母体不良结局早产（34周）胎盘早剥胎儿不良结局胎儿不良结局入住新生儿监护室呼吸窘迫综合症1230.58RR:1.8; 95%CI:1.1-2.9RR：3.0; 95%CI:1.1-8.2RR:1.8; 95%CI:1.1-2.9RR:1.8; 95%CI:1.1-3.3RR(Relative Risk)Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Outcomes.Obs
10、tet Gynecol 2005;105:23945.纳入404例亚临床甲减患者，探讨亚临床甲减对于母体不良结局及胎儿不良结局的风险。 注意：亚临床甲状腺功能亢进不与任何产科问题相关注意：亚临床甲状腺功能亢进不与任何产科问题相关妊娠期亚临床甲减增加产科并发症妊娠期亚临床甲减增加产科并发症产科结局（%）P=0.011P=0.026Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Outcomes.Obstet Gynecol 2005;105:23945. 妊娠期亚临床甲减显著影响后代智力发育妊娠期亚临床甲减显著影响后
11、代智力发育111.45118.00111.26117.57前瞻性研究: 妊娠8周入组，亚临床甲减组38例；正常对照组30例。比较20-30月其后代智力发育。亚临床甲减组较对照组后代智力和运动发育指数分别降低6.55和6.31分P 0.01薛海波等：中华内分泌代谢杂志26卷2010 妊娠合并亚临床甲减可引起产科并发症（ B级推荐，证据充足）For obstetrical outcome, USPSTF recommendation level is B; evidence is fair (GRADE 1| ). 妊娠合并亚临床甲减引起的后代智力发育迟缓（ I 级推荐）For neurologi
12、cal outcome, USPSTF recommendation level is IManagement of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 92(8) Supplement : S1-S47,20072007年美国内分泌学会“妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”指出：妊娠合并亚临床甲减妊娠合并亚临床甲减导致产科并发症及胎儿智力发育迟缓导致产科并发症及胎儿智力发育迟缓妊娠期低甲状腺素妊娠期低甲状腺素（T
13、4）血症的病因血症的病因Institute of Medicine, Academy of Sciences. Washington, DC: National Academy Press, 2001:25889.WHO/ICCIDD/UNICEF: 2nd ed. Geneva, Switzerland: WHO, 2007.妊娠期妇女碘需要量增加 合成更多的T4维持循环FT4水平正常 TBG合成增多，TT4增加约1.5倍 T4在胎盘中转换为rT3，消耗的碘增多胎儿甲状腺激素合成需要 12周后胎儿合成的TH逐渐增多，母体提供的TH逐渐减少，到出生时仅占10%母体的肾脏碘清除率(RIC)增加妊
14、娠期碘营养与甲状腺功能妊娠期碘营养与甲状腺功能碘营养充足时甲状腺内碘储备充足，可以满足妊娠期TH增加的需求“生理性适应”变化：Tg水平升高血清TH在正常下限甲状腺体积无改变 中度或重度碘缺乏时病理性的改变：T4水平降低（低T4血症）TSH水平升高甲状腺体积增大15-30%结节形成 病理性变化与缺碘的程度相平行Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy.
15、 Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.妊娠合并临床妊娠合并临床/ /亚临床甲减导致后代智力发育减低亚临床甲减导致后代智力发育减低Pop研究 1999FT4 9.8 pmol/lFT4 10.4 pmol/l对妊娠12周的妇女进行FT4 检测，并在婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行评价。结果妊娠12周时FT4水平位于5个百分位点和10个百分位点以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较其他孩子分别低14.1和7.4分。神经精神系统评分较正常儿童低14.1分较正常儿童低7.4分n = 11n = 22前瞻性研究，母亲随访3年，儿童随访到2岁，评价母亲早期
16、妊娠(12周)时伴低甲状腺素血症(fT4正常参考范围10%, TSH 0.15-2.0mIU/L)对于后代智力发育及运动能力的影响。结果：母体低T4血症，其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照组Pop VJ,et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study . Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8.妊娠合并临床妊娠合并临床/ /亚临床甲减导致后代
17、智力发育减低亚临床甲减导致后代智力发育减低P=0.004P=0.02P=0.005P=0.02评分评分1岁儿童2岁儿童鹿特丹后代研究：鹿特丹后代研究：妊娠早期低妊娠早期低T4T4血症血症 影响幼儿语言和非语言能力影响幼儿语言和非语言能力JCEM. 2010 95:4227-4234重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大:探讨母体低甲状腺素血症和早期妊娠母体TSH及FT4水平对于后代早期认知功能的影响。纳入3659例儿童及母亲。妊娠13周TSH正常，轻度或重度低甲状腺素血症分别定义为fT4正常参考范围10%, FT44mIU/L。M. Abalovich, et al. Ov
18、ert and Subclinical Hypothyroidism Complicating Pregnancy. THYROID, 2002,12(1):63-68.发生率（%）P0.006P3.0mIU/L，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、TT4和FT4L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上分娩后L-T4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSHL-T4L-T4治疗期间的注意事项治疗期间的注意事项 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1
19、-s47. 中国甲状腺疾病诊治指南妊娠期亚临床甲减妊娠期亚临床甲减L-T4L-T4治疗剂量的选择治疗剂量的选择血清 TSH（mIU/L）L-T4剂量（g/d）达标率%超标率%提示2.55.05091.60.7剂量合适而且安全5.08.07586.44.98.010078.017.1剂量偏大减少剂量于晓会，单忠艳，中华内分泌代谢杂志 2010，Hallengren et al Thyroid 19;391, 2009在瑞典对119名孕妇前瞻性研究，其中63名甲减患者正在服用甲状腺激素，妊娠后第一次就诊时的检查结果。服用甲状腺素的妊娠女性孕头服用甲状腺素的妊娠女性孕头3 3个月的个月的TSHTSH
20、水平水平Hallengren et al Thyroid 19;391, 2009接受甲状腺素治疗的甲减女性的妊娠结局接受甲状腺素治疗的甲减女性的妊娠结局对于甲减妇女，在其怀孕前应逐步增加L-T4剂量使血TSH 1.5-2.0mIU/LTPO阳性的妇女计划妊娠时因考虑予以L-T4治疗妊娠期L-T4剂量的调整应基于妊娠各期的TSH正常水平或T4正常值L-T4剂量增加的幅度与甲减病因学相关，甲状腺机能缺失的女性大多需要不断增加L-T4剂量。应用应用L-T4L-T4治疗妊娠时甲减小结治疗妊娠时甲减小结Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2011妊娠头5个月
21、内需要每4-6周检查一次TSH水平，若L-T4剂量调整了或是通过生殖辅助技术才怀上的，还应该更频繁地检测TSH水平孕30周时再次检测TSH水平以评价药物剂量是否合适L-T4应与下列制剂分开服用，如铁剂、钙剂、含铁的复合维生素制剂、豆浆分娩后应立即将甲状腺素调整到孕前剂量应用应用L-T4L-T4治疗妊娠时甲减小结治疗妊娠时甲减小结 ( (续续) )Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2011妊娠前甲减-妊娠前逐步增加甲状腺素剂量使TSH水平维持在2.5 mIU/L, 妊娠后每4-6周随访一次妊娠期确诊的甲减，不同的阶段要维持不同的TSH水平，第一个三个
22、月2.5mIU/L，第二和第三个三个月20 mIU/L, 75-100 ug/dAbalovich et al JCEM 92:S1, 2007美国内分泌学会：妊娠及产后甲状腺功能异常的处理目目 录录妊娠期甲状腺疾病概述各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策妊娠期亚临床甲减妊娠期低甲状腺素血症妊娠期甲功正常的TPOAb阳性妊娠期亚临床甲亢妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议妊娠期妊娠期TPOAb阳性的危害阳性的危害 甲功正常的TPOAb阳性妊娠妇女自然流产和人工受孕 失败的危险性提高 发生产后甲状腺炎（PPT）的危险性增加 妊娠早期TPOAb阳性的妇女4060%发生PPT TPOAb阳性妇女发生P
23、PT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍TPOAb阳性是甲减的主要原因 妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性TPOAb阳性显著增加妊娠并发症阳性显著增加妊娠并发症TPOAb阳性与流产间有明确的关联OR:2.73; 95%CI:2.20-3.40OR:2.30; 95%CI:1.80-2.951230.58TPOAb阳性与流产OR(Odds Ratio)病例对照研究前瞻性研究N=8N=101990年以来18项研究的荟萃分析Prummel MF, et al. Thyroid autoimmunity and miscarriage。 European Jour
24、nal of Endocrinology (2004) 150 751755.妊娠期妊娠期TPOAb阳性引起后代神经智力发育损害阳性引起后代神经智力发育损害评分综合认知评分下降10.5分后代7-9岁认知评分下降4分1. Pop VJ , et al. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec;80(12):3561-6.2. JAMES E. HADDOW, et al. MA
25、TERNAL THYROID DEFICIENCY DURING PREGNANCY AND SUBSEQUENTNEUROPSYCHOLOGICAL DEVELOPMENT OF THE CHILD. N Engl J Med 1999;341:549-55.)N=230N=62妊娠晚期妊娠晚期妊娠妊娠G17G17妊娠期单纯妊娠期单纯TPOAb阳性显著影响后代智力阳性显著影响后代智力分分组例数例数（人）（人）智力智力评分分X XSDSD运运动评分分X XSDSDTPOATPOA阳性阳性3434112.70112.7020.64*20.64*110.64110.6412.5012.50# #对
26、照照组6868123.25123.258.648.64119.67119.679.729.72李元宾、单忠艳等李元宾、单忠艳等：Clin Endocrino;(oxf),2009回顾性研究妊娠甲功正常妊娠甲功正常TPOAbTPOAb阳性与产后甲状腺炎阳性与产后甲状腺炎Negro R. et al. The Influence of Selenium Supplementation on Postpartum Thyroid Status in Pregnant Women with Thyroid Peroxidase Autoantibodies. J Clin Endocrinol Met
27、ab 2007,92: 12631268.前瞻性、随机、安慰剂对照研究，纳入2143例妊娠女性。7.9%的患者为TPOAb+。77例TPOAb+患者妊娠及产后接受硒蛋氨酸200微克/天治疗，74例为安慰剂组，81例为对照组。结果硒蛋氨酸(200微克/天）治疗减少产后甲状腺炎和产后永久性甲减的发生率。*均为P1:100)女性，随机分为L-T4 治疗组和未治疗的对照组治疗组妊娠周数 P0.05.L-T4L-T4治疗减少妊娠治疗减少妊娠TPOAbTPOAb阳性患者阳性患者流产和早产的危险性流产和早产的危险性Negro R, et al. Levothyroxine Treatment in Euth
28、yroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91: 25872591,自然流产率（%）P0.05P0.01早产率（%）P0.01P 2.5 IU/l）一般来说在妊娠期应用甲状腺素治疗，不要害怕一般来说在妊娠期应用甲状腺素治疗，不要害怕妊娠期间亚临床甲亢的可能不良影响妊娠期间亚临床甲亢的可能不良影响在碘充足地区给予TSH升高孕妇碘治疗时应谨慎Pop, in China Thyroid For
29、um April 9th, 2011目目 录录母体甲状腺素对胎儿发育的影响妊娠合并甲状腺疾病的常见类型妊娠期亚临床甲减妊娠期低甲状腺素血症妊娠期甲功正常的TPOAb阳性妊娠期亚临床甲亢妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议妊娠期亚临床甲亢病因妊娠期亚临床甲亢病因 Graves 病、甲状腺高功腺瘤、各种甲状腺炎、毒性多结节性甲状腺肿；妊娠一过性甲状腺毒症（hCG相关性甲亢）其他原因TSH受抑，T4、T3水平正常，如糖皮质激素治疗，中枢性甲减、非甲状腺疾病妊娠期亚临床甲亢不引起产科并发症妊娠期亚临床甲亢不引起产科并发症Casey等对25,765名妊娠妇女进行筛查，433 (1.7%) 例患有亚临床甲亢，结
30、果亚临床甲亢组的妊娠并发症、围产期死亡率没有明显增加。Casey et al. Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341P=0.19P=0.77P=0.26P=0.21发生率（%）研究研究患者数患者数(%TAI)流产患者比例流产患者比例P值值甲状腺抗体阳性甲状腺抗体阴性Glincer(1991)726(6.2%)13.33.30.005Lijima,et al(1997)1179(10.6%)10.45.50.05Kutteh,et al(1999)900(20.6%)22.514.50.01Bagis, et al(2001)876(12.3%)5014.10.0
31、001Negro,et al(2007)984(11.7%)13.62.4 4.2 mU/L（升高）6.8% 属高危人群1.0% 为低危人群TSH升高的40名中的12 人(30%) 为低危人群仅对高危患者筛查，将遗漏1/3的甲减孕妇Vaidya et al J Clin Endocrinol Metab. 2007 92:203对妊娠期甲减进行筛查对妊娠期甲减进行筛查中华内分泌代谢杂志刊登文章中华内分泌代谢杂志刊登文章倡导妊娠期甲状腺疾病筛查倡导妊娠期甲状腺疾病筛查Brent GA J Clin Endocrinol Metab 92:39, 2007“为改善母体和胎儿的转归，许多专家提出了各
32、自筛查和治疗孕妇甲状腺疾病的最佳方案，但是这些方案存在着分岐”ATA 主席Brent教授在接受健康报专访时表示美国美国60%60%的产科医的产科医生生已经对孕妇进行已经对孕妇进行甲状腺功能的检查甲状腺功能的检查2011年4月13日健康报Brent GA Merck Thyroid Forum 2011 4 9甲状腺状态甲状腺状态TSHFree T4TPO Ab不良转不良转归归治疗获益治疗获益自身免疫性甲状腺疾病正常正常升高是是*(前瞻性)亚临床甲减升高正常大多数升高是是(回顾性)单纯母体低T4血症正常低正常是*/否*未知临床甲减升高低升高是是亚临床甲亢低正常不确定否-临床甲亢低升高不确定是是妊
33、娠期甲状腺功能异常的各种情况妊娠期甲状腺功能异常的各种情况妊娠早期亚临床甲减的筛查妊娠早期亚临床甲减的筛查诊治流程诊治流程孕前如何筛查孕前如何筛查什么时候? 怀孕前, 产前第一次访视什么检查? 没有共识TSH, FT4, TT4, TPOAb注意：10%的正常妊娠女性TSH会降低孕前筛查后如何复查孕前筛查后如何复查筛选结果和建议采取的措施 TSH 5.04周内复查，并查T4，考虑治疗 TPOAb阳性妊娠期间和分娩后监测TSHDashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537.Serum TSH level (mIU/L)Gestational weeks0.74
34、 mU/L妊娠期特异的妊娠期特异的TSHTSH参考范围参考范围筛查13,737名妊娠6-40周妇女，根据孕周分组采用第三代TSH测定方法结果：血清TSH在妊娠第8周开始下降，第10-12周降到最低值0.74 mIU/L，然后逐渐回升Dashe Texas USA小小 结结甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一妊娠期亚临床甲状腺疾病主要有亚临床甲减、低甲状腺素血症、甲功正常的TPOAb阳性及亚临床甲亢妊娠期亚临床甲状腺疾病显著增加产科并发症，减低后代智力发育水平积极应用L-T4治疗亚临床甲状腺疾病，可有效降低产科并发症，改善后代智力发育应对妊娠妇女和计划妊娠的妇女进行亚临床甲状腺疾病的筛查Thyroid speaking, mother listening!
