《慢性HBV感染抗病毒误区与携带者处置》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性HBV感染抗病毒误区与携带者处置（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢性慢性HBV感染抗病毒治疗的相关感染抗病毒治疗的相关问题、误区及携带者合理处置问题、误区及携带者合理处置首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院传染病教研室传染病教研室 郭雁宾郭雁宾1一一. .关于关于HBVHBV感染抗病毒相感染抗病毒相关问题关问题2关于延迟清除与血清转换关于延迟清除与血清转换1.HBeAg1.HBeAg延迟清除延迟清除10%10%大多在第二年内大多在第二年内HBeAgHBeAg阴转；阴转；与与完完全全效效应应者者同同样样有有临临床床、生生化化和和组组织织学好转学好转早期与延迟清除都随之抗早期与延迟清除都随之抗-HBe-HBe血清转换；血清转换；HBeAgH
2、BeAg消失至抗消失至抗-HBe-HBe出现，常有出现，常有6 6个月个月- -2 2年的转换期。年的转换期。32.HBsAg2.HBsAg延迟清除延迟清除 仅仅10%15%10%15%患者清除（国内自然清除患者清除（国内自然清除率率10-2010-20岁岁2.7%,2.7%,5050岁岁6.6%6.6%。) ) 可发生在治疗中、治疗结束后三个月可发生在治疗中、治疗结束后三个月内、内、HBeAgHBeAg消失后数年后消失后数年后 多发生在感染史较短和年龄较大的患者多发生在感染史较短和年龄较大的患者 75%90% 75%90%的可有抗的可有抗-HBs-HBs血清转换，但血清转换，但一般水平较低，
3、罕有超过一般水平较低，罕有超过1000010000IUIU/L/L者。者。43.HBV-DNA3.HBV-DNA清除清除分子杂交判定。分子杂交判定。HBeAgHBeAg消失后，消失后，HBV-DNA PCRHBV-DNA PCR检测检测6-126-12个个月，约月，约85%85%, , 一年则仅一年则仅1515% %,5,5年后多年后多数还可在肝组织中检出少量残存病毒数还可在肝组织中检出少量残存病毒, ,个个别甚至还可检出别甚至还可检出HBVmRNA.HBVmRNA.亦可较长时间内亦可较长时间内存在于外周血单个核细胞中。存在于外周血单个核细胞中。结结论论：HBsAgHBsAg或或HBV-DNA
4、HBV-DNA阴阴转转，甚甚至至两两者者都都已已阴阴转转，需需经经数数年年观观察察才才能能肯肯定定病病毒毒清清除。微量病毒的致病意义不明。除。微量病毒的致病意义不明。5使用抗病毒药物清除病毒与使用抗病毒药物清除病毒与病毒自然清除过程病毒自然清除过程HBV-HBV-动态变化的差异动态变化的差异6图图1.1.乙型肝炎乙型肝炎HBV-MHBV-M动态变化动态变化 7表表1.1.急性自愈型乙型肝炎急性自愈型乙型肝炎HBV-MHBV-M变化变化感染分类感染分类HBVM潜伏期潜伏期急性期急性期窗口期窗口期恢复早恢复早期期恢复期恢复期恢复后恢复后期免疫期免疫反应反应HBsAg抗抗-HBs(/)HBeAg(H
5、BVDNA)抗抗-HBe(/)抗抗-HBc8图图2.2.急性乙型肝炎急性乙型肝炎HBVMHBVM的模式的模式9图图3.3.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBVMHBVM的模式的模式10干扰素和拉米夫定比较干扰素和拉米夫定比较1.1.抗病毒机制和活性比较抗病毒机制和活性比较11图图4.4.干扰素作用机制干扰素作用机制12IFNIFN抗病毒活性的特点抗病毒活性的特点1.1.广谱性：广谱性：降解病毒降解病毒mRNAmRNA 阻止病毒进入细胞阻止病毒进入细胞 抑制逆转录酶活性抑制逆转录酶活性 抑制病毒转译抑制病毒转译 抑制病毒的增强子活性抑制病毒的增强子活性 降低病毒基因的转录水平降低病毒基因的转录水平 抑
6、制病毒包装抑制病毒包装13IFNIFN抗病毒活性的特点抗病毒活性的特点2.2.间接性间接性3.3.有相对的有相对的种属特异性种属特异性 4.4.仅是仅是抑制作用抑制作用5.5.选择性：选择性：不同感染状态的病毒，不同感染状态的病毒，细胞系统对细胞系统对IFNIFN的敏感性不同。的敏感性不同。其中，其中，2 2、3 3、4 4也适用于核苷类（拉也适用于核苷类（拉米夫定）药物。米夫定）药物。14HBsAg 被被膜膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶逆逆转转录录酶酶被包裹的前基被包
7、裹的前基因组因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000拉米夫定拉米夫定干扰素干扰素图图5.5.HBVHBV复制过程及抗病毒药物作用点复制过程及抗病毒药物作用点15拉米夫定和干扰素的拉米夫定和干扰素的抗病毒活性比较抗病毒活性比较1.1.作用机制途径比较作用机制途径比较2.2.对对HBeAgHBeAg阴转比例比较阴转比例比较3.3.发生血清转换的时间比较发生血清转换的时间比较4.4.对对HBV-DNAHBV-DNA的阴转速度与强度的阴转速度与强度5.5.使使ALTALT恢复正常的情况比较恢复正常的情况比较162.2.适应症比较适应症比较干扰素的适应、禁忌症等干扰素的适应
8、、禁忌症等适应症适应症-ALT-ALT升高、升高、HBVHBV复制活跃的复制活跃的 CHB CHB、代偿期肝硬化、代偿期肝硬化禁忌症禁忌症- -失代偿期肝硬化、重型肝炎失代偿期肝硬化、重型肝炎不宜应用症不宜应用症- -前前C C区变异株感染、区变异株感染、HBeAg(HBeAg() )慢性乙型肝炎、慢性慢性乙型肝炎、慢性HBVHBV携带者携带者17拉米夫定适应症拉米夫定适应症 适应症适应症- - ALTALT升升高高、HBVHBV复复制制活活跃跃的的CHBCHB（包包括有无前括有无前C C变异者）、变异者）、 肝硬化代偿期、失代偿期患者、肝硬化代偿期、失代偿期患者、 急、慢性肝炎致肝衰竭、急、
9、慢性肝炎致肝衰竭、 肝衰竭肝移植前后治疗。肝衰竭肝移植前后治疗。不宜应用症不宜应用症- -慢性慢性HBVHBV携带者携带者18表表2.干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定优缺点的比较优缺点的比较项目项目药物药物作用作用机制机制HBV-HBV-DNADNA阴阴转转血清血清转换转换使用使用方便方便毒副毒副作用作用适适应应症症费费用用干扰干扰素素多途多途径径有效、有效、相对相对缓慢缓慢有效有效率较率较高高需肌需肌肉注肉注射射较大，较大，YMDDYMDD变变异罕见异罕见较较窄窄较较高高拉米拉米夫定夫定单一单一有效、有效、迅速迅速低、低、较缓较缓慢慢口服口服方便方便较小，较小，变异比变异比例高例高较较宽宽较较低
10、低19表表3.1013.101例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学的改变例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学的改变肝组织学 治疗前 治疗后*HAI积分8.04.75.2 3.3坏死炎症积分5.9 3.83.6 2.5周围坏死1.7 1.90.7 1.1小叶内炎症1.9 1.11.4 0.9门脉炎症2.3 1.11.5 0.9纤维化积分2.1 1.21.6 1.220表表4.101例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学改变例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学改变肝组织学肝组织学 改善改善 相对稳定相对稳定 恶化恶化HAIHAI积分积分 53.3% 53.3% 37.6% 37.6% 8.9% 8.9%坏死
11、炎症坏死炎症 51.5% 51.5% 43.5% 43.5% 5.0% 5.0%纤维化纤维化 31.7% 31.7% 57.4% 57.4% 10.9% 10.9%21表表5.HBeAg血清转换血清转换/HBV-DNA阴性与未阴性与未HBeAg血清转换患者肝组织学对血清转换患者肝组织学对比（比（XSD） 肝组织学肝组织学 转换组转换组 未转换组未转换组治疗前治疗前治疗后治疗后* *治疗前治疗前治疗后治疗后* *HAIHAI积分积分9.2 5.09.2 5.05.1 3.05.1 3.07.8 4.67.8 4.65.3 3.45.3 3.4坏死炎症积分坏死炎症积分6.9 4.06.9 4.03
12、.4 2.23.4 2.25.7 3.75.7 3.73.7 2.63.7 2.6周围坏死周围坏死2.2 2.12.2 2.10.6 1.00.6 1.01.6 1.91.6 1.90.7 1.20.7 1.2小叶内炎症小叶内炎症2.1 1.22.1 1.20.4 0.90.4 0.91.9 1.01.9 1.01.4 0.91.4 0.9门脉炎症门脉炎症2.6 1.12.6 1.11.3 0.81.3 0.82.0 1.22.0 1.21.5 0.91.5 0.9纤维化记分纤维化记分2.3 1.12.3 1.11.7 1.11.7 1.12.0 1.22.0 1.21.6 1.6 1.21.
13、222关于关于YMDDYMDD变异变异23与核苷类似物有关的与核苷类似物有关的HBV PHBV P基因变异基因变异P P基因分为基因分为A-E5A-E5个活性位点，个活性位点， A A、C C、D D区为三磷酸核苷结合和催化位点，区为三磷酸核苷结合和催化位点， B B、E E区可能参与区可能参与RNARNA模版和启动子定位。模版和启动子定位。 C C区包括区包括YMDDYMDD基因区，为酶催化活性部位。基因区，为酶催化活性部位。 M552 M552可被缬氨酸（可被缬氨酸（V V）M M552VY552VYV VDDDD 异亮氨酸（异亮氨酸（I I）M M552IY552IYI IDDDD L5
14、28 L528可被蛋氨酸（可被蛋氨酸（M M）L L528MFL528MFLM MAQAQ24图图6.6.在在YMDDYMDD基序中的氨基酸的改变基序中的氨基酸的改变25拉米夫定拉米夫定负链单链负链单链DNA抑制抑制MDYD图图7.7.拉米夫定和野生株拉米夫定和野生株核苷酸核苷酸HBV -多聚酶（野生型）多聚酶（野生型）高亲合力高亲合力Y = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸26核苷酸核苷酸抑制减弱抑制减弱亲合力降低亲合力降低VDYD图图8. 8. 拉米夫定和变异株拉米夫定和变异株Y = 酪氨酸酪氨酸V = 缬缬氨酸氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸负链单链负链单链DNAHB
15、V -多聚酶（变异型）多聚酶（变异型）拉米夫定拉米夫定27北京佑安医院北京佑安医院1999199920012001年研究年研究显示：显示： 应用限制性片段长度多态分析法应用限制性片段长度多态分析法（RFLERFLE）法检测）法检测240240例；例； 发生发生YMDDYMDD变异者变异者5151例；例； 52 52周治疗周治疗143143例，发生例，发生2323例例（16.1%16.1%） 78 78周治疗周治疗9797例，发生例，发生2828例例（28.9%28.9%）。）。28关于关于YMDDYMDD变异的几个观点：变异的几个观点：一些患者在应用抗病毒药之前，检查一些患者在应用抗病毒药之前
16、，检查YMDDYMDD变异，变异，罕见发生。罕见发生。 Kobayashi Kobayashi等发现等发现1818例例HBVHBV感染的无症状感染的无症状携带者，携带者，5 5例未经例未经LAMLAM治疗前存在治疗前存在YMDDYMDD变变异株，其中异株，其中3 3例为原形毒株和例为原形毒株和型变异株型变异株混合感染，混合感染，2 2型为元型毒株和型为元型毒株和型、型、型型变异株混合感染。变异株混合感染。YMDDYMDD与拉米夫定使用有明确关系。与拉米夫定使用有明确关系。29YMDDYMDD变异后有四种状态：变异后有四种状态：变异株对病情的影响：变异株对病情的影响：LaiLai等观察等观察79
17、4794例例CHBCHB患者患者LAMLAM治疗治疗1 1年变异者：年变异者：HBV-DNAHBV-DNA水平小于基础值水平小于基础值20%20%，ALTALT和肝组织学明显改善；和肝组织学明显改善；4 4年变异者：年变异者：HBV-DNAHBV-DNA和和ALTALT水平仍示改善，但水平仍示改善，但无抗病毒应答。无抗病毒应答。YaoYao进行多中心随机双盲试验，进行多中心随机双盲试验，322322例治疗：例治疗：2 2年后年后YMDDYMDD变异者变异者HBV-DNAHBV-DNA轻度升高（平均轻度升高（平均86meq/ml86meq/ml，bDNAbDNA法），明显低于治疗前水平；法），明
18、显低于治疗前水平；3015%ALT15%ALT超过基础水平，超过基础水平，4 4例出现临床发作后又例出现临床发作后又缓解。缓解。总体看：总体看：YMDDYMDD变异后耐药，继续用药多数患者变异后耐药，继续用药多数患者病情稳定或持续有效；少数病变加重。病情稳定或持续有效；少数病变加重。KimKim等曾报道等曾报道1 1例与长期例与长期LAMLAM治疗后造成治疗后造成YMDDYMDD变异有关的亚急性肝坏死患者。变异有关的亚急性肝坏死患者。一般情况下，变异后停药无大危险，一般情况下，变异后停药无大危险，肝病理变化重者有可能形成肝损害加重，甚至肝病理变化重者有可能形成肝损害加重，甚至肝衰竭，与干扰素情
19、况相同。肝衰竭，与干扰素情况相同。YMDDYMDD变异者的组织学变化：变异者的组织学变化：31DienstangDienstang等对等对LAMLAM治疗治疗3 3年的年的CHBCHB患者组织学变患者组织学变化进行分析：化进行分析：治疗治疗1 1年年57%57%（36/6336/63）改善）改善22分；分； 2 2年后年后60%60%（38/6338/63）保持稳定，）保持稳定，19%19%（12/6312/63）继改善；）继改善；有和无有和无YMDDYMDD变异者改善为变异者改善为77%77%（12/2212/22） 44% 44%（18/4118/41） 恶化为恶化为5%5%（1/221/
20、22） 15% 15%（6/416/41）认为：认为：3 3年拉米夫定治疗使许多患者肝组织学炎年拉米夫定治疗使许多患者肝组织学炎症组织坏死减轻，纤维化逆转，而症组织坏死减轻，纤维化逆转，而YMDDYMDD妨碍了妨碍了组织学应答，需加用其它治疗措施。组织学应答，需加用其它治疗措施。325151例发生例发生YMDDYMDD变异者变异者HBVHBV基因分型基因分型方法：方法：根据根据Naiti.HNaiti.H设计设计HBV-DNA HBV-DNA 型特异型特异A-F6A-F6个基因型特异引物序列，个基因型特异引物序列， 设计巢氏设计巢氏PCRPCR内、外、错配引物，内、外、错配引物， 用用PCRP
21、CR法进行基因分析：法进行基因分析：结果：结果：B B型型1010例例(19.6%)(19.6%)； C C型型3535例（例（68.3%68.3%）；）； B+C B+C混合型混合型2 2例（例（3.9%)3.9%)； 未分型未分型4 4例例(8.2%)(8.2%)。33HBVHBV基因分型与治疗的关系基因分型与治疗的关系台湾报道台湾报道：仅基因型可预测：仅基因型可预测拉米夫定拉米夫定持续应答，持续应答，61%61%的的B B型型和和14%14%的的C C型型的的病人有持续应答。病人有持续应答。不同基因型对干扰素的反应取决于不同基因型对干扰素的反应取决于HBVCHBVC区启动子的分子特性和区
22、启动子的分子特性和C C区基因区基因的可变性。的可变性。 干扰素对干扰素对A A型型基因的基因的疗效比疗效比D D型和型和C C型型的疗效均的疗效均好。好。34二二. .乙型肝炎抗病毒治疗乙型肝炎抗病毒治疗中的误区之我见中的误区之我见35不检查不检查HBV-DNA HBV-DNA 即使用拉米夫定。即使用拉米夫定。CHCH病情活动时，等病情活动时，等ALTALT降至正常时，降至正常时，再行抗病毒治疗。再行抗病毒治疗。确诊为母婴传播所致者，单独使确诊为母婴传播所致者，单独使用干扰素。用干扰素。慢性慢性HBVHBV携带者不分情况，一律使携带者不分情况，一律使用拉米夫定。用拉米夫定。CHCH使用拉米夫
23、定血清使用拉米夫定血清e e抗原转阴尚抗原转阴尚未出现未出现e e抗体停药。抗体停药。36血清转换后半年即停药。血清转换后半年即停药。CHCH使用拉米夫定发生使用拉米夫定发生YMDDYMDD变异后一变异后一律停药。律停药。部分病人单独应用拉米夫定等待血部分病人单独应用拉米夫定等待血清转换。清转换。肝组织病变较重的肝组织病变较重的CHCH在病情明显波在病情明显波动时，同时应用干扰素及拉米夫定。动时，同时应用干扰素及拉米夫定。37三三. .关于慢性关于慢性HBsAgHBsAg携带者携带者38定义定义 慢性慢性HBsAgHBsAg携带：携带： 慢性慢性HBVHBV携带：携带： 骆抗先教授：骆抗先教授
24、： 慢性无症状携带慢性无症状携带 慢性健康病毒携带慢性健康病毒携带 无症状病毒携带（轻微病变）无症状病毒携带（轻微病变） 亚临床乙型肝炎亚临床乙型肝炎39 ASC ASC的自然进程，见图的自然进程，见图9 940慢性慢性HBsAgHBsAg携带者并非都不存在携带者并非都不存在进展性肝损害进展性肝损害慢性慢性HBsAgHBsAg携带者是一个内涵相携带者是一个内涵相当复杂的群体，可以含有由肝组当复杂的群体，可以含有由肝组织正常至肝硬化（织正常至肝硬化（LCLC）的不同疾）的不同疾病谱；病谱； 可以含由免疫耐受的高感染可以含由免疫耐受的高感染状态至免疫清除中的低感染状态状态至免疫清除中的低感染状态。
25、41肝活检肝活检在在257257例慢性例慢性HBsAgHBsAg携带者中：携带者中： 肝组织正常者仅占约肝组织正常者仅占约10%10%。 灶性和非特异性反应性炎症灶性和非特异性反应性炎症45%45% 轻型慢性肝炎约轻型慢性肝炎约25%25% 有明显小叶病变的慢性有明显小叶病变的慢性CH CH 10%10% 活动性慢性肝炎活动性慢性肝炎10%10% 个别已是早期肝硬化。个别已是早期肝硬化。42肝活检肝活检110110例例ASCASC腹腔镜下肝组织：腹腔镜下肝组织： 51 51（46.4%)46.4%)慢性肝炎慢性肝炎 肝硬化肝硬化3 3例例 有肝硬化的有肝硬化的CHA4CHA4例例 CHA11
26、CHA11例例 CPH33 CPH33例例 27 27例例（24.5%)24.5%)正常正常 32 32例例（29.1%)29.1%)非特异组织学异常非特异组织学异常（反应炎（反应炎1818例、淤胆例、淤胆6 6例、脂肪变例、脂肪变8 8例）例）43佑安医院对佑安医院对ASCASC患者肝活检患者肝活检5858例例ASCASC患者患者男男3939例，女例，女1919例。例。年龄最大年龄最大3939岁，最小岁，最小1616岁岁炎症活动分级，纤维化程度分期：炎症活动分级，纤维化程度分期： G1S0 G1S0者者3131例（例（53.4%)53.4%)、 G1S1 G1S1者者1212例例(20.7%
27、)(20.7%)、 G2S110 G2S110例（例（17.2%)17.2%)、 G2S2-4 5 G2S2-4 5例（例（8.7%)8.7%)。 G2S2 G2S2以下者占以下者占92.3%92.3%。 44肝组织学活动指数在肝组织学活动指数在2-132-13之间，之间，血清血清HBeAgHBeAg阳性组与阴性组相比，阳性组与阴性组相比，肝组织学活动指数无显著差异。肝组织学活动指数无显著差异。肝组织免疫组化：肝组织免疫组化：HBsAg+51HBsAg+51例例(87.9%)(87.9%)、HBcAg+46HBcAg+46例例(79.3%)(79.3%)；浆型表达浆型表达1919例（例（41.
28、3%)41.3%)、肝组织学中肝组织学中HBcAgHBcAg的浆与核型表达与组的浆与核型表达与组织学活动指数无明显相关性。织学活动指数无明显相关性。45关于慢性关于慢性HBsAgHBsAg携带者的处置携带者的处置1.1.慢性慢性HBsAgHBsAg携带者自然史三个阶段：携带者自然史三个阶段：2.2.关于携带者的三种不同的远期转归：关于携带者的三种不同的远期转归：终身感染性疾患，终身耐受，不影响终身感染性疾患，终身耐受，不影响生命期，可达生命期，可达7070岁以上；或岁以上；或5050岁后自岁后自然清除病毒，然清除病毒，HBsAgHBsAg阴转；或阴转；或7070岁以上岁以上突发肝癌。突发肝癌。
29、经不同时限阶段病毒基本清除，基本经不同时限阶段病毒基本清除，基本不影响寿命长短和生活质量。不影响寿命长短和生活质量。明显影响生活质量，在不断清除病毒明显影响生活质量，在不断清除病毒过程中，演变为肝硬化或肝癌过程中，演变为肝硬化或肝癌46图图10.10.关于携带者的几种不同的远期转归关于携带者的几种不同的远期转归持续免疫耐受持续免疫耐受HBV-M135项阳性项阳性突发肝癌突发肝癌245+痊愈痊愈HBV-M145/15项阳性项阳性25+肝硬化肝硬化135+145+2+痊愈痊愈典型经过典型经过5+痊愈痊愈代偿良好肝硬化代偿良好肝硬化年龄年龄2030406070809047关于自然阴转的一组数字关于自
30、然阴转的一组数字1.HBeAg1.HBeAg年自然阴转率为年自然阴转率为8%-15%8%-15%有关因素：女性、年龄大、有关因素：女性、年龄大、ALTALT高、高、adradr血血清型、清型、B B基因型较基因型较C C基因型易。基因型易。2.HBsAg2.HBsAg年自然阴转率为国外为年自然阴转率为国外为1%-2%1%-2%；国内为；国内为0.05%-0.8%0.05%-0.8%。HBsAgHBsAg清除的两个高峰：清除的两个高峰：10-2010-20岁（岁（2.7%)2.7%)和和5050岁（岁（6.6%)6.6%)。48表表6.6.抢救存活急重、亚重者抢救存活急重、亚重者HBsAgHBs
31、Ag自然清除过程自然清除过程姓名姓名病例号病例号 性性别别年年龄龄病理病理阴转时间阴转时间王王7355173551男男2727 大块大块原原145+145+，78-8278-82经经4 4年转年转- -，1212年查年查4 4、5+5+李李8167981679男男2727 水肿型水肿型81898189年经年经8 8年自年自1 1：646411：1616；20012001脾厚；脾厚；20042004经经2323年转年转- -焦焦7671576715男男5959 亚肝坏亚肝坏79867986，1:3211:321：8 89 9年后年后8888年查年查5+5+刘刘8676086760男男3030 亚
32、肝坏亚肝坏82858285，3 3年转年转- -493.3.影响影响HBV-MHBV-M自然清除的因素自然清除的因素个体因素个体因素年龄：幼年感染与成人感染年龄：幼年感染与成人感染种族：种族：性别：性别：合并其它感染或疾病合并其它感染或疾病: :如丁型肝炎、如丁型肝炎、HIVHIV、 肾移植后、肝移植后应用免疫抑制剂肾移植后、肝移植后应用免疫抑制剂有无触发因素毒物：如酒精中毒等有无触发因素毒物：如酒精中毒等50乙型肝炎与遗传性疾病乙型肝炎与遗传性疾病遗传性疾病分类：遗传性疾病分类：A.单基因遗传单基因遗传B.多基因遗传多基因遗传C.先天获得性遗传先天获得性遗传Blumberg认为：乙型肝炎表面
33、抗原为具有遗认为：乙型肝炎表面抗原为具有遗传性血清蛋白多态性性质的病原体，依据表传性血清蛋白多态性性质的病原体，依据表面抗原与宿主血清多态遗传特性相结合是否面抗原与宿主血清多态遗传特性相结合是否一致决定宿主受到乙肝病毒感染与否、持续一致决定宿主受到乙肝病毒感染与否、持续时间或是否产生抗体。时间或是否产生抗体。51Blumberg认为：乙肝病毒慢性携带状态，认为：乙肝病毒慢性携带状态，主要基于常染色体隐性遗传。主要基于常染色体隐性遗传。乙肝家系调查：带有乙肝家系调查：带有Au1纯合子个体感染纯合子个体感染后，容易成为慢性持续携带的常染色体后，容易成为慢性持续携带的常染色体隐性遗传，即所谓隐性遗传
34、，即所谓ICRON学说。学说。热带地区热带地区HBsAg检出率明显高于温带地检出率明显高于温带地区的原因是热带地区人员区的原因是热带地区人员Au1携带人员携带人员众多。众多。乙型肝炎病毒现症感染者家系基因分离乙型肝炎病毒现症感染者家系基因分离分析结果支持此观点。分析结果支持此观点。52遗传背景：遗传背景：正面观点正面观点: :HLA-DR13HLA-DR13与急性自限性乙型肝炎有关与急性自限性乙型肝炎有关HLA-DRB*1301HLA-DRB*1301、HLA-DRB*1303HLA-DRB*1303在在CHBCHB有较有较强优势强优势HLA*0301HLA*0301、DRB1*1302DRB
35、1*1302与病毒清除有关与病毒清除有关HBsAgHBsAg携带者携带者HLA-AIHLA-AI、-A23-A23、-B8-B8与与C Cw w3 3和和HBsAgHBsAg阴性者有显著性差异。阴性者有显著性差异。HLA-B8 CHLA-B8 Cw w7 7单倍体可能和肝癌有关。单倍体可能和肝癌有关。53反面观点：反面观点：ZavagliaZavaglia等未发现任何表型与等未发现任何表型与HBVHBV清除有关清除有关病毒相关因素病毒相关因素病毒载量：急性原发感染病毒载量：急性原发感染10109-109-10拷贝拷贝/ml/ml 慢性持续慢性持续10107-87-8拷贝拷贝/ml /ml 抗抗
36、-HBe-HBe阳性阳性10103 3拷贝拷贝/ml/ml病毒血清型：病毒血清型：adradr血清型易转慢血清型易转慢病毒基因型：病毒基因型：54表表7.HBV-M7.HBV-M阳性的慢性肝病患者血清阳性的慢性肝病患者血清HBVHBV基因型基因型赵振国等，长春市赵振国等，长春市212212例慢性肝病患者例慢性肝病患者HBVHBV基因检测与分析，中华传染，基因检测与分析，中华传染，20042004，2222（1 1）：）：44-4544-45基因型基因型例数例数百分率（百分率（%）B型型198.9C型型12860.4D型型94.2BC型型3817.9CD型型157.1未定型未定型31.45517
37、17例例HBV-MHBV-M原发肝癌血清基因型检测结原发肝癌血清基因型检测结果：果：1616例为例为C C型（型（94.1%),94.1%),年龄年龄36-7436-74岁，岁，HBeAgHBeAg阳性阳性1 1例（例（5.9%);5.9%);1 1例为例为B B型，型，6464岁，岁， HBeAg HBeAg阳性。阳性。与治疗是否及时、恰当、有效有关与治疗是否及时、恰当、有效有关。564.4.慢性慢性HBsAgHBsAg携带者处置的分类原则：携带者处置的分类原则：不予治疗、定期追踪组；不予治疗、定期追踪组；一般治疗、定期追踪组；一般治疗、定期追踪组；高危人群尽早治疗、严密观察组。高危人群尽早
38、治疗、严密观察组。慎重使用拉米夫定问题：慎重使用拉米夫定问题：积极开展肝活检和乙肝自然史研究。积极开展肝活检和乙肝自然史研究。575.ASC5.ASC三种状态的推测判定指标三种状态的推测判定指标问问病史：病史： 判定感染传播途径、时间、进展判定感染传播途径、时间、进展速度，推测预后速度，推测预后母婴及幼年感染病程长，对抗病母婴及幼年感染病程长，对抗病毒敏感性较差；成人感染，病程短，毒敏感性较差；成人感染，病程短，反之。反之。母婴传播中，男性较女性相对差。母婴传播中，男性较女性相对差。58儿童期，自然血清转换出现越早，儿童期，自然血清转换出现越早，病毒清除彻底，且未发生变异，预病毒清除彻底，且未
39、发生变异，预后好。后好。 成人期，血清转换越晚，转为成人期，血清转换越晚，转为CHCH机会越小。机会越小。根据上一代生存年龄、有无恶性根据上一代生存年龄、有无恶性变等，推测就医者预后。变等，推测就医者预后。59查查：做做全全面面、仔仔细细的的查查体体，观观察察有无慢性肝病的体征。有无慢性肝病的体征。检：检： 肝肝功功：前前白白蛋蛋白白、蛋蛋白白电电泳泳，尤尤其是其是球蛋白球蛋白HBV-MHBV-M及及HBV-DNAHBV-DNA HBeAg(-)HBeAg(-)、抗抗-HBe-HBe（+ +）、HBV-DNAHBV-DNA(-)(-)， 已已进进入入活活动动应应答答的的低低复复制制期。期。60
40、可能幼小时已有过活动，目前稳定，可能幼小时已有过活动，目前稳定， 可终生携带不影响寿命、生活质量（但可终生携带不影响寿命、生活质量（但个别血清转换可以逆向）；个别血清转换可以逆向）；也有可能已为隐匿进展的也有可能已为隐匿进展的CHCH，甚至肝硬，甚至肝硬化，需结合其它情况加以区别。化，需结合其它情况加以区别。 HBeAgHBeAg或或/ /和和HBV-DNA (HBV-DNA () )，示：，示：高复制期或病毒已变异；高复制期或病毒已变异；未能清除病毒，需结合其它检查考虑未能清除病毒，需结合其它检查考虑血常规和血小板血常规和血小板61纤维化指标纤维化指标 胎甲球检测：胎甲球检测：病毒基因型和病
41、毒血清型病毒基因型和病毒血清型 BB型超声型超声必必要要时时做做CTCT，可可以以清清楚楚地地观观察察肝肝、脾脾的形态变化。的形态变化。提提倡倡做做肝肝活活检检，判判定定肝肝脏脏炎炎症症、坏坏死死分级和纤维化分期，进行分级和纤维化分期，进行KnodellKnodell评分评分HLAHLA表型与肝硬化、肝癌的相关性表型与肝硬化、肝癌的相关性626.合理、有度、恰时的处置或治疗合理、有度、恰时的处置或治疗母婴传播或幼年感染所致母婴传播或幼年感染所致: : 肝功能正常、无病毒复制、肝功能正常、无病毒复制、 B B超超“肝波形无异常或轻度异常表现肝波形无异常或轻度异常表现” ” 、 上一代携带者未影响
42、寿命期、上一代携带者未影响寿命期、 非肝硬化或肝癌高危家族，非肝硬化或肝癌高危家族， 无论男女，均可暂不予治疗。无论男女，均可暂不予治疗。 需每年追踪观察。需每年追踪观察。63母婴传播母婴传播高复制期高复制期若肝功能正常；若肝功能正常；HBV-DNAHBV-DNA及及 HBeAg HBeAg均；均；参考参考B B超有无变化；超有无变化；参参考考其其母母亲亲、家家庭庭成成员员中中病病情情的的情情况和对寿命影响的程度，况和对寿命影响的程度，作出是否需进行治疗的判断。作出是否需进行治疗的判断。64女性：女性：B B超声为弥漫性肝损害、脾脏超声为弥漫性肝损害、脾脏无增厚，门、脾静脉无增宽；母寿命无增厚
43、，门、脾静脉无增宽；母寿命超过超过7070岁。岁。仅仅服服用用一一般般护护肝肝药药，不不考考虑虑抗抗病病毒毒治治疗。疗。可以结婚，可以怀孕。可以结婚，可以怀孕。对对新新生生儿儿予予HBsAgHBsAg高高效效价价免免疫疫球球蛋蛋白白乙肝疫苗双重保护；乙肝疫苗双重保护； 甚甚至至在在妊妊娠娠后后三三个个月月和和新新生生儿儿出出生生后试用核苷类抗病毒治疗。后试用核苷类抗病毒治疗。65男男性性：积积极极治治疗疗。除除外外：高高危危家家族族史史及及下列情况，可暂不考虑抗病毒。下列情况，可暂不考虑抗病毒。B B超已有脾脏增厚的表现，超已有脾脏增厚的表现，蛋白电泳中蛋白电泳中球蛋白已有升高，球蛋白已有升高
44、，应加查血清学的纤维化指标。应加查血清学的纤维化指标。表表明明已已是是一一个个隐隐匿匿进进展展的的慢慢肝肝（亚亚临临床床肝炎），非无症状携带者。肝炎），非无症状携带者。有有必必要要进进行行抗抗病病毒毒或或与与免免疫疫调调节节、抗抗纤纤维化药物并用。维化药物并用。必要时做肝活检。必要时做肝活检。667.慢性慢性HBsAg携带者的学习、升学、携带者的学习、升学、婚姻、工作问题婚姻、工作问题学习：学习：除特殊专业外不予限制，除特殊专业外不予限制，免体育，避免剧烈劳动；免体育，避免剧烈劳动；婚姻：婚姻：配偶感染率为配偶感染率为52.63%;52.63%;HBsAgHBsAg阳性率仅为阳性率仅为14.0
45、4%14.04%67表表8.2018.201例已婚者配偶婚前、婚后例已婚者配偶婚前、婚后HBVHBV感染状况感染状况已感染（自然产生）已感染（自然产生）接接种种疫疫苗后苗后未未 感感染染HBsAg阳性阳性抗抗-HBs阳性阳性抗抗-HBs阳性阳性婚前婚前8（4.0）8（ 4.0）15（ 7.5）170（84.6）婚后婚后11（ 5.5）20（ 9.9）18（ 9.0）152（75.6）68表表8.8.父母携带父母携带HBsAgHBsAg对子女的影响（对子女的影响（摘自中国病毒性肝摘自中国病毒性肝炎血清流行病学调查，炎血清流行病学调查，1992-19951992-1995，科学技术出版社，科学技术
46、出版社，19971997年第一版年第一版检查检查户数户数阳性户阳性户数数阳性率阳性率（%）检查检查子女子女数数子女子女阳性数阳性数（%）阳性率阳性率（%）父父+母母+6233.3310330.0父父-母母+24937.50331545.45父父+母母-4149.7640615.0父父-母母-369349.21472357.1469婚姻：婚姻：避免双方均为慢性避免双方均为慢性HBsAgHBsAg携带者；携带者；婚前主动检查，及时注射疫苗；婚前主动检查，及时注射疫苗；一方表面抗原阳性，即使未注射一方表面抗原阳性，即使未注射疫苗，一般对方也能产生主动免疫。疫苗，一般对方也能产生主动免疫。70生育：生
47、育：女方为女方为“小三阳小三阳”，男方阴性，男方阴性，经乙型肝炎疫苗及时注射极少发生经乙型肝炎疫苗及时注射极少发生母婴传播；母婴传播；女方为女方为“大三阳大三阳”，男方阴性，男方阴性，应同时注射乙型肝炎疫苗及高效价应同时注射乙型肝炎疫苗及高效价免疫球蛋白，母婴传播几率在免疫球蛋白，母婴传播几率在5%10%左右。左右。71男方为男方为“小三阳小三阳”，女方阴性，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗，一般不会发生父婴传播；一般不会发生父婴传播；男方为男方为“大三阳大三阳”，女方阴性，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗加新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗加乙型肝炎高效价
48、免疫球蛋白，乙型肝炎高效价免疫球蛋白，发生父婴传播几率很低，但要追踪发生父婴传播几率很低，但要追踪上一代的有无父系传播的家庭聚集上一代的有无父系传播的家庭聚集史。史。72关于乙型肝炎宫内感染的母婴阻断问题关于乙型肝炎宫内感染的母婴阻断问题台湾长庚大学等对高病毒血症台湾长庚大学等对高病毒血症（DNA1.2108geq/ml=150pg/ml)8例孕妇（中位年龄例孕妇（中位年龄21岁），在妊娠最后岁），在妊娠最后1个月个月给予拉米夫定给予拉米夫定100mg/d治疗，应用治疗，应用6-40天，天，新生儿出生后新生儿出生后3、6、12个月检测个月检测HBV-DNA、HBV-M1、2、5，对照组对照组2
49、4例。例。所有新生儿均接受标准的被动免疫并接受所有新生儿均接受标准的被动免疫并接受6-12个月的随访。个月的随访。73结果结果治疗组：治疗组：母亲母亲-8例中例中HBV-DNA水平低于水平低于1.2108geq/ml，HBV-DNA中位数下降中位数下降98.9%。婴儿婴儿-出生时出生时4例（例（50%）HBsAg+；出生出生6个月、个月、12个月：个月：1例例HBsAg和和HBV-DNA+（12.5%)7例抗例抗-HBs+。74婴儿婴儿HBV-DNA：出生时出生时1例阳性，例阳性，3个月另个月另2例阳性，但例阳性，但12个月随访时阴个月随访时阴性。性。接受拉米夫定的母亲和婴儿没有发现副接受拉米
50、夫定的母亲和婴儿没有发现副反应。反应。未接受治疗对照组中，未接受治疗对照组中，24例婴儿中有例婴儿中有7例例出现围产期传播（出现围产期传播（29%，感染的相对危，感染的相对危险度为险度为2.9)。75结论结论应用拉米夫定可以降低围产期传播应用拉米夫定可以降低围产期传播的危险度。高病毒血症的的危险度。高病毒血症的HBsAgHBsAg阳阳性孕妇在妊娠的最后一个月接受拉性孕妇在妊娠的最后一个月接受拉米夫定治疗可以安全有效地减少疫米夫定治疗可以安全有效地减少疫苗的无效率。此方法尚需通过大型苗的无效率。此方法尚需通过大型对照试验加以评估。对照试验加以评估。关于围产期应用高效价免疫球蛋白关于围产期应用高效
51、价免疫球蛋白的问题。的问题。76男方为男方为“大、小三阳大、小三阳”，有病毒复制，有病毒复制的的CHCH患者，女方阴性，新生儿应及时注患者，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗加乙型肝炎高效价免疫射乙型肝炎疫苗加乙型肝炎高效价免疫球蛋白，发生父婴传播几率很低，如果球蛋白，发生父婴传播几率很低，如果男方在行抗病毒治疗，可以不停药。男方在行抗病毒治疗，可以不停药。男女均为携带者，男女均为携带者，4 4种情况中，女方种情况中，女方在传播中起主要作用。生育担风险较大。在传播中起主要作用。生育担风险较大。携带者，一般很少发生前携带者，一般很少发生前C C变异。变异。77工作工作:除特殊行业外除特殊行业
52、外,不应剥夺其不应剥夺其工作权利。建议工作权利。建议:携带者自觉遵守公共卫生道德，携带者自觉遵守公共卫生道德，避免影响他人；避免影响他人；推行分餐制；推行分餐制；扩大乙型肝炎疫苗接种人群。扩大乙型肝炎疫苗接种人群。789.9.慢性亚临床肝炎治疗的探索途径慢性亚临床肝炎治疗的探索途径可以见到的关于慢性可以见到的关于慢性HBsAgHBsAg携带者治疗携带者治疗的尝试报道：的尝试报道：LaiLai等观察等观察4242例例HBeAgHBeAg、HBV-DNAHBV-DNA阳性阳性HBsAgHBsAg携带者：携带者：3636例随机分成例随机分成3 3组，分别组，分别服服LAM25LAM25、100100
53、、300mg300mg，1 1次次/d4/d4周，周， 血清血清HBV-DNAHBV-DNA水平平均降低水平平均降低90%90%以上。以上。但但HBeAgHBeAg无变化无变化。 另另6 6例安慰剂组例安慰剂组HBV-DNAHBV-DNA无变化。无变化。79拉米夫定治疗慢性肝炎及拉米夫定治疗慢性肝炎及ASCASC临床疗效（临床疗效（王国王国峰等，中国综合临床峰等，中国综合临床20022002，1818（2 2）：）：127127） 1212、5252周可使周可使5252例例ASCASC者者HBV-DNAHBV-DNA阴转，优阴转，优于对照组，但对于对照组，但对HBsAgHBsAg无效，对无效，
54、对HBeAgHBeAg未提及未提及。华蟾素治疗华蟾素治疗ASC52ASC52例疗效观察（例疗效观察（刘刘等，中级医等，中级医刊刊19961996，3131（6 6）：）：5353） 4ml/d( 4ml/d(成人）、成人）、2ml/d(2ml/d(儿童）儿童）33个月，对个月，对照组肝炎灵或聚肌胞，照组肝炎灵或聚肌胞，HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、前、前S2S2、HBV-DNAHBV-DNA阴转率分别为阴转率分别为21.15%21.15%、47.06%47.06%、50%50%、44.12%,44.12%,每组例数不同，丢掉例数为每组例数不同，丢掉例数为34.6%,34.6%,结
55、结果不可信。果不可信。80脐血淋巴细胞提取液治疗慢性脐血淋巴细胞提取液治疗慢性ASCASC疗效观察疗效观察谢谢等，山东医药，等，山东医药，19991999，3939（2121）：）：） 表表9.HBV9.HBV复制指标阴转率复制指标阴转率 治疗组治疗组 对照组对照组 P P值值治前治前阳性阳性例例 数数治后阴转治后阴转（% %）治前治前阳性阳性治后阴转治后阴转（% %）HBsAgHBsAg160160 19(11.9)19(11.9)1601603(10)3(10)0.050.05HBeAgHBeAg160160 68(42.5)68(42.5)16016014(8.7)14(8.7)0.01
56、0.01HBV-HBV-DNADNA160160 62(38.7)62(38.7)16016012(7.5)12(7.5)0.01 0.01 81表表10.10.治疗组和对照组抗治疗组和对照组抗HBsHBs和和HBeAgHBeAg血清转换血清转换治疗组治疗组例数例数 阳转阳转（% %）对照组例对照组例数数阳转阳转（% %）P P值值抗抗-HBs-HBs1601601010（1010）1601600 0抗抗-HBe-HBe1601606363（39.39.4)4)16016011(6.11(6.9)9)0.00.01 182佑安医院资料佑安医院资料治疗治疗ASC 21ASC 21例情况：例情况：
57、男男1313，女，女8 8例；年龄平均为例；年龄平均为24.68.824.68.8岁；母婴传播所致岁；母婴传播所致1010例（例（47.6%)47.6%)，父系传播者，父系传播者1 1例例（4.8%)4.8%)。 83表表11.IL-211.IL-2联合拉米夫定治疗联合拉米夫定治疗ASC48ASC48周效果周效果时间时间治疗组别治疗组别 HBV-DNAHBV-DNA阴转阴转HBeAgHBeAg阴转阴转血清转换血清转换4 4周周单用单用 / / / / / /合用合用 10% 10% 0 0 0 01212周周单用单用 50% 50% 0 0 0 0合用合用 36.3% 36.3% 0 0 0
58、02424周周单用单用 50.0% 50.0% 0 0 0 0合用合用 36.3% 36.3% 0 0 0 04848周周单用单用 63.7% 63.7% 0 0 0 0合用合用 80.0% 80.0% 0 0 0 084慢性亚临床进展性肝炎治疗线索探讨：慢性亚临床进展性肝炎治疗线索探讨：早期较长时间早期较长时间抗病毒抗病毒，单独或联合；，单独或联合；应用免疫增强剂应用免疫增强剂诱导自身病毒清除；诱导自身病毒清除；应用细胞因子应用细胞因子，补充不足与激活免疫功，补充不足与激活免疫功能；能；探讨应用树突状细胞探讨应用树突状细胞-抗原呈递细胞为抗原呈递细胞为基础的免疫疗法清除病毒；基础的免疫疗法清
59、除病毒；应用基因疫苗打破免疫耐受。应用基因疫苗打破免疫耐受。血浆置换和抗病毒联合应用血浆置换和抗病毒联合应用85ASCASC者不应受到歧视，呼吁正确对者不应受到歧视，呼吁正确对待待ASCASC者者1.1.正确认识乙肝的传播途径：正确认识乙肝的传播途径：经血、母婴、性传播，经血、母婴、性传播，同室、同工作、消化道不传播。同室、同工作、消化道不传播。纠正纠正“小三阳小三阳”一定比一定比“大三阳大三阳”传传染性小或预后好的不准确概念。染性小或预后好的不准确概念。862.2.阴转是一个长期、漫长的自然的过程：阴转是一个长期、漫长的自然的过程： 伦敦北区输血中心伦敦北区输血中心19801980 慢性慢性
60、HBsAg+HBsAg+供血员供血员3535例例 随访年，随访年，8/358/35转换抗转换抗-HBe-HBe 预期转换时间中位数预期转换时间中位数8.258.25年年。 母婴传播自然史母婴传播自然史HBsAgHBsAg阴转时间在阴转时间在5050岁以后，可以留有抗岁以后，可以留有抗-HBc-HBc或抗或抗-HBs-HBs阳性。阳性。 佑安医院佑安医院7 7例急重型乙肝痊愈者例急重型乙肝痊愈者HBsAgHBsAg阴转时间短者阴转时间短者3 3个月，最长者个月，最长者2020年。年。873.3.较大部分较大部分ASCASC在漫长的在漫长的HBVHBV携带后携带携带后携带状态能自行消除；状态能自行
61、消除；4.4.不影响其上学、升学、就业（除不能不影响其上学、升学、就业（除不能从事饮食、托幼、自来水行业外）；从事饮食、托幼、自来水行业外）；5.5.可以结婚，大多数可以不影响后代；可以结婚，大多数可以不影响后代；6.6.应到正规医院就医，接受咨询指导，应到正规医院就医，接受咨询指导，切勿乱投医，勿听信虚假广告。切勿乱投医，勿听信虚假广告。88建议建议1.1.利用广播、电视、报纸等各种媒体进行利用广播、电视、报纸等各种媒体进行正确宣传；正确宣传；2.2.消除歧视，正确对待消除歧视，正确对待ASCASC；3.3.把有关把有关ASCASC共性的认识共性的认识纳入病毒性肝炎纳入病毒性肝炎防治方案，防治方案，包括隔离、预防和处置干预包括隔离、预防和处置干预的内容。以指导广大医务工作者和患者的内容。以指导广大医务工作者和患者的日常实践；的日常实践；4.4.建议开展慢性建议开展慢性HBsAgHBsAg携带者自然转归的携带者自然转归的联合攻关研究。联合攻关研究。89谢谢！90
