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1、第八章 合成设计原理第一节第一节 合成设计概论合成设计概论合成合成设计三种出三种出发点点n n基于天然或消费的未充分利用原料基于天然或消费的未充分利用原料基于天然或消费的未充分利用原料基于天然或消费的未充分利用原料n n廉价富足原料的运用廉价富足原料的运用廉价富足原料的运用廉价富足原料的运用n n天然产物的开发利用天然产物的开发利用天然产物的开发利用天然产物的开发利用n n基于新发现或有趣的反响基于新发现或有趣的反响基于新发现或有趣的反响基于新发现或有趣的反响n n基于新发现的特殊反响基于新发现的特殊反响基于新发现的特殊反响基于新发现的特殊反响n n基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物
2、生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成n n基于所需的特定目的分子基于所需的特定目的分子基于所需的特定目的分子基于所需的特定目的分子n n模拟文献合成设计法模拟文献合成设计法模拟文献合成设计法模拟文献合成设计法( (专著、综述、专著、综述、专著、综述、专著、综述、CA)CA)n n反合成分析设计法重点讲述反合成分析设计法重点讲述反合成分析设计法重点讲述反合成分析设计法重点讲述合成设计关键技术合成设计关键技术n n分子骨架巧妙构建分子骨架巧妙构建分子骨架巧妙构建分子骨架巧妙构建n n官能官能官能官能团团的合理配置的合理配置的合理配置的合理配置n n反
3、响反响反响反响选择选择性的控制性的控制性的控制性的控制合成设计四大步骤合成设计四大步骤第一步第一步第一步第一步 目的分子目的分子目的分子目的分子调查调查：构造特征和理化性：构造特征和理化性：构造特征和理化性：构造特征和理化性质质 构造构造构造构造对对称性、反复性、称性、反复性、称性、反复性、称性、反复性、稳稳定性定性定性定性战战地地地地侦查侦查第二步第二步第二步第二步 反合成分析：反合成分析：反合成分析：反合成分析：设计设计各种道路各种道路各种道路各种道路, ,寻觅寻觅可得原料可得原料可得原料可得原料, , 构建合成构建合成构建合成构建合成树树战战略略略略设计设计第三步第三步第三步第三步 反响
4、反响反响反响选择选择性控制：性控制：性控制：性控制：选择选择性活化与性活化与性活化与性活化与维护维护、 化学化学化学化学选择选择、立体、立体、立体、立体选择选择、区域、区域、区域、区域选择选择 战术战术方案方案方案方案第四步第四步第四步第四步 合成道路合成道路合成道路合成道路评评价：确定最正确合成道路价：确定最正确合成道路价：确定最正确合成道路价：确定最正确合成道路 道路短、道路短、道路短、道路短、产产率高、原料易得、分率高、原料易得、分率高、原料易得、分率高、原料易得、分别别容易、容易、容易、容易、 反响条件易控。反响条件易控。反响条件易控。反响条件易控。第二节第二节 目的分子调查目的分子调
5、查n n 构造构造对对称性分析称性分析n n 反复构造的分析反复构造的分析n n 特殊的构造特殊的构造类类型型n n 优优先先转转化的构造化的构造n n 分子化学反响性分子化学反响性n n 类类似物合成自似物合成自创创n n 仿生物合成自仿生物合成自创创构造构造对称性分析称性分析对称切割可大大简化合成道路对称切割可大大简化合成道路对称会聚合成设计对称会聚合成设计( (自反性合成设计自反性合成设计) ) 具自反性具自反性 (reflexivity)对称中心双向合成设计对称中心双向合成设计中中 心心 对对 称称潜在对称性的开掘潜在对称性的开掘1)分拆寻觅构造一样、具自反性的两部分分拆寻觅构造一样、
6、具自反性的两部分地衣酸地衣酸练习题练习题试找出下面两个化合物的自反性合成子试找出下面两个化合物的自反性合成子2)分子转化构成对称性的构造分子转化构成对称性的构造番番 荔荔 枝枝 内内 酯酯(+)-parviflorin反复构造的分析反复构造的分析开环的表红霉素构造开环的表红霉素构造特殊的构造类型特殊的构造类型n n肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法n n甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法n n除除除除5 5、6 6、7 7环
7、以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法n n甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法n n各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法优先转化的构造优先转化的构造n n不不不不稳稳定构造先切割、先定构造先切割、先定构造先切割、先定构造先切割、先转转化官能化官能化官能化官能团团n n影响反响活性或影响反响活性或影响反响活性或影响反响活性或选择选择性的基性的基性的基性的基团团先先先先转转化化化化n nCXCX键键的切割的切割的切割的切割优优先于先于先于先于CCCC键键n n优
8、优先切割分子中部，提高合成会聚性先切割分子中部，提高合成会聚性先切割分子中部，提高合成会聚性先切割分子中部，提高合成会聚性n n优优先切割先切割先切割先切割CCCC键键的多分叉点的多分叉点的多分叉点的多分叉点n n优优先切割多先切割多先切割多先切割多环环分子公共原子分子公共原子分子公共原子分子公共原子间间的的的的键键分子的化学反响性分子的化学反响性目的分子稳定性分析目的分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成道路的最后分子中不稳定的部分放在合成道路的最后烯醇醚构造烯醇醚构造分子中稳定但不耐受反响条件者放后面合成分子中稳定但不耐受反响条件者放后面合成过氧桥构造过氧桥构造降解产物可反性分析降解产
9、物可反性分析 利用降解物的可返性进展反合成设计利用降解物的可返性进展反合成设计过氧桥基团过氧桥基团降解为稳定的酮降解为稳定的酮香茅醛香茅醛类似物合成自创类似物合成自创n n条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似n n自创：合成反响、合成战略、合成道路自创：合成反响、合成战略、合成道路自创：合成反响、合成战略、合成道路自创：合成反响、合成战略、合成道路仿生物合成自创仿生物合成自创自创仿生合成反响进展合成设计自创仿生合成反响进展合成设计 Johnson自创羊毛甾醇酶催化合成四环
10、反响胜利设自创羊毛甾醇酶催化合成四环反响胜利设计出一次构成计出一次构成3-4个环的甾体合成法个环的甾体合成法以目的分子生物合成前体物为原料设计仿生合成道路以目的分子生物合成前体物为原料设计仿生合成道路青蒿素的仿生合成设计青蒿素的仿生合成设计练习题他能否知道合成以下两个化合物的方向他能否知道合成以下两个化合物的方向?AB第三节第三节 反合成分析反合成分析n n反合成分析常用反合成分析常用反合成分析常用反合成分析常用术语术语n n反合成分析主要手段反合成分析主要手段反合成分析主要手段反合成分析主要手段n n一基一基一基一基团团切断合成切断合成切断合成切断合成设计设计n n二基二基二基二基团团切断合
11、成切断合成切断合成切断合成设计设计n n非非非非逻辑逻辑切断合成切断合成切断合成切断合成设计设计n n杂杂原子化合物合成原子化合物合成原子化合物合成原子化合物合成设计设计n n环环状化合物合成状化合物合成状化合物合成状化合物合成设计设计一、一、 反合成分析常用术语反合成分析常用术语反合成分析反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目的分子目的分子 合成子合成子(片段片段) 合成子合成子(片段片段) 产物产物 等价物等价物(试剂试剂) 等价物等价物(中间体中间体)目的分子目的分子(Target Molecule):合成目的物合成目的物 合成子合成子(Synthons): 反
12、合成分析时，目的分子反合成分析时，目的分子切割成的片段切割成的片段(Piece)叫合成子叫合成子产产 物物 等价试剂等价试剂 等价中间体等价中间体目的分子目的分子 合成子合成子 合成子合成子 等价物等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物：与合成子相对应的化合物合成子的分类合成子的分类离子合成子：离子合成子： a-合成子合成子正离子正离子 d-合成子合成子负离子离子 自在基合成子自在基合成子: r - 合成子合成子 自在基自在基 R周周环反响合成子反响合成子: e - 合成子合成子 分子分子a-合成子合成子正离子正离子 ，亲电性性合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团Ra a0
13、a1 a2a3d-合成子合成子负离子离子 ，亲核性核性 合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子称号合成子称号 合成子合成子 等价物等价物r - 合合 成成 子子 (自在基自在基)e - 合合 成成 子子 (分子分子) 反合成子反合成子(retrons):反合成分析时反合成分析时 ，目的分子，目的分子中易转化的构造单元中易转化的构造单元经典反响典反响为根据的反合成子根据的反合成子Diels-Alder反响反合成子反响反合成子Claisen重排反响反合成子重排反响反合成子Robinson增增环反响反合成子反响反合成子Mannich反响反合成子反响反
14、合成子 参参见教材教材: 185Claisen反响的反合成子反响的反合成子Dieckmann反响的反合成子反响的反合成子Cope 重排反响的反合成子重排反响的反合成子 Wittig反响的反合成子反响的反合成子实例练习实例练习二、反合成分析主要手段二、反合成分析主要手段切割切割Disconnection，简称，简称 dis衔接衔接Connection，简称，简称 con重排重排Rearrangement，简称，简称 rearr官能团转换官能团转换FGI、FGA、FGR 1. 切割切割Disconnection，简称，简称 dis 找出反合成子找出反合成子, 按相应规律进展切割主要根据单元反响按相
15、应规律进展切割主要根据单元反响Mannich反响反合成子反响反合成子以特定的骨架片断为合成子指点切割以特定的骨架片断为合成子指点切割1天然产品构造类似的骨架片断天然产品构造类似的骨架片断吗啡吗啡 2,6-二羟基萘二羟基萘2易得试剂构造类似的骨架片断易得试剂构造类似的骨架片断以以“战略性略性键为目的目的进展切割展切割1CX 临近的近的 CC 键dis2CZ键：酰胺胺键、酯键、醚键等等 3C=C双双键4稠稠环的的“共同原子共同原子衔接接键2. 衔接衔接Connection，简称，简称 con条件：衔接键可以反响断裂逆转为原基团必需条件条件：衔接键可以反响断裂逆转为原基团必需条件衔接后能生成一种理想
16、的反合成子优先选择衔接后能生成一种理想的反合成子优先选择3.重排重排Rearrangement，简称，简称 rearr找出分子中重排反响可生成的构造找出分子中重排反响可生成的构造Beckmann重排重排4. 官能团转换官能团转换FGI、FGA、FGR官能团转换三种方式官能团转换三种方式官能团互换官能团互换 FGI Functional Group Interconversion官能团添加官能团添加FGAFunctional Group Addition官能团除去官能团除去FGRFunctional Group Removal1官能团互换官能团互换 FGI Functional Group In
17、terconversionFGIFGIFGI2官能团添加官能团添加 FGA Functional Group Addition3官能团去除官能团去除 FGR 官能团转换主要目的官能团转换主要目的1将目的分子将目的分子转换成更易制成更易制备的前体化合物的前体化合物 替替代目的分子代目的分子Alternative target molecule甾体甾体D环的反合成分析环的反合成分析 2将目的分子中不适用的官能团转换将目的分子中不适用的官能团转换成所需方式成所需方式, 或添加可去除的必需官能或添加可去除的必需官能团团 3添加活化基、维护基、阻断基、或诱导添加活化基、维护基、阻断基、或诱导 基，提高反
18、响的选择性基，提高反响的选择性官能团转换官能团转换 官能团转换三种方式官能团转换三种方式FGI、FGA、FGR 官能团转换主要目的官能团转换主要目的n将目的分子将目的分子转换成更易制成更易制备的前体化合的前体化合物物 替代目的分子替代目的分子Alternative target molecule；n将目的分子中不适用的官能将目的分子中不适用的官能团转换成所成所需方式，或添加可去除的必需官能需方式，或添加可去除的必需官能团；n添加活化基、添加活化基、维护基、阻断基、或基、阻断基、或诱导基，提高反响的基，提高反响的选择性。性。练习练习用反合成分析法设计以下合成反响道路用反合成分析法设计以下合成反响
19、道路反合成分析根本原那么反合成分析根本原那么n对称切割可称切割可简化合成道路化合成道路n不不稳定构造先切割、或先定构造先切割、或先转化官能化官能团n影响反响活性或影响反响活性或选择性的基性的基团先先转化化nCX键相相邻的的CC键优先切割先切割nC Z键优先切割先切割(酰胺、胺、酯、醚)n切割点接近中部可提高合成会聚性切割点接近中部可提高合成会聚性nCC键优先切割多分叉点先切割多分叉点n多多环分子公共原子分子公共原子间的的键优先切割先切割nC=C优先切割先切割n饱和碳和碳链添加至活基，添加至活基， 多分支多分支优先添加先添加三、三、 一基团切断合成设计一基团切断合成设计n醇的合成设计醇的合成设计
20、n醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计n烯烃的合成设计烯烃的合成设计n芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计n羧酸的合成设计羧酸的合成设计1.醇的合成设计醇的合成设计CN CC-R R-(MgBr)生成稳定的离子生成稳定的离子切断原那么切断原那么(1): 最正确反响机理最正确反响机理ab 切断原那么切断原那么(2): 最大步骤简化最大步骤简化 切断原那么切断原那么(3): 最适反响试剂最适反响试剂最正确反响道路最正确反响道路最正确最正确试剂简化化 反响更易反响更易叔醇含有两个一叔醇含有两个一叔醇含有两个一叔醇含有两个一样样基基基基团团可同可同可同可同时时切断切断切断切断六环中有一个双键可采用六环中有
21、一个双键可采用Diels-Alder反响切断反响切断H负离子等价试剂负离子等价试剂: NaBH4 复原醛酮不复原酯复原醛酮不复原酯 LiAlH4 复原一切羰基化合物复原一切羰基化合物 两个试剂均不复原孤立双键两个试剂均不复原孤立双键练习一练习一ab2.醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍生物均可转化成醇再切断练习题：用反合成分析法设计以下化合物合成道路练习题：用反合成分析法设计以下化合物合成道路abBr3. 烯烃的合成设计烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃醇脱水生成烯烃醛或酮与烃代亚甲基三苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂试剂)反响反响FGI切断原那么切
22、断原那么4：多分支点添加：多分支点添加4. 芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计设计原理设计原理: Friedel - Crafts反响反响abab练习练习Friedel - Crafts反响为亲电取代反响，反响为亲电取代反响，具邻对位定位效应具邻对位定位效应5. 羧酸的合成设计羧酸的合成设计练习练习练习练习新合成道路新合成道路 ?请写出合成反响请写出合成反响练习练习羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成道路请设计一条不用格氏试剂的合成道路6. 饱和烃的合成设计饱和烃的合成设计羟基添加于多分支点处羟基添加于多分支点处饱和烃转换为烯烃或添加活化基饱和
23、烃转换为烯烃或添加活化基OHOH再切割再切割小小 结结用于碳骨架延伸构建醇衍生物均可转化成醇进展设计醇衍生物均可转化成醇进展设计羧酸衍生物可转化为羧酸进展设计羧酸衍生物可转化为羧酸进展设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计分子切断规范(1) 最正确反响机理最正确反响机理(2) 最大步骤简化最大步骤简化(3) 最适反响试剂最适反响试剂用反合成分析法设计以下化合物的合成道路用反合成分析法设计以下化合物的合成道路四、二基团切断合成设计四、二基团切断合成设计 -羟基羰基化合物羟基羰基化合物 , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物二羰基化合物1,
24、5-二羰基化合物二羰基化合物1. -羟基羰基化合物羟基羰基化合物ba2. , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物3. 1,3-二羰基化合物二羰基化合物切割点选择是关键切割点选择是关键n能生成能生成1，3-二二羰基化合物的反响：基化合物的反响： n 羧酸酸酯与含与含活活泼氢酮、腈、酯化合物反响化合物反响nClaisen反响：分子反响：分子间酯缩合反响必需一个合反响必需一个酯的的位有活位有活泼氢n Dieckmann反响：分子内反响：分子内酯缩合反响必需一个合反响必需一个酯的的位位有活有活泼氢Claissen 缩合，缩合，b 道路的对称性强道路的对称性强ab还有其它设计道路吗？还有其它设计道路吗？
25、是引进醛基的试剂是引进醛基的试剂4. 1,5-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二二羰基化合物生成反响基化合物生成反响 Michael反响反响: 活活泼亚甲基化合物和甲基化合物和 , -不不饱和和羰基化基化合合 物碱催化加成物碱催化加成活活泼亚甲基化合物甲基化合物: 丙二酸丙二酸酯、氰乙酸乙酸酯、乙、乙酰乙酸乙酸酯、乙、乙酰丙丙酮、硝基、硝基烷类,-不不饱和和羰基化合物：基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔炔)酮、,-烯(炔炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、胺、,-不不饱和硝基化合物、和硝基化合物、对醌类、杂环,-不不饱和和烃类a、b切断的选择原那么：生成稳定的碳负离子切断的选择原那么：生成稳定的碳
26、负离子ababba？n不选择不选择b切断的缘由切断的缘由:n 1.中间体中间体B的合成较的合成较A的合成难的合成难n 2.中间体中间体A引入一个控制基引入一个控制基COOEt, 即利即利n 于烷基化的合成又利于于烷基化的合成又利于Michael加成反响加成反响B B可以替代可以替代A A直接参与直接参与MichaelMichael反响反响Mannich反响反响n具活具活泼氢原子化合物原子化合物(酮、醛、酸、酸、酯、氰、硝基、硝基烷、炔、酚炔、酚类及某些及某些杂环)与与 甲甲醛其它活性大的其它活性大的醛及氨、仲氨、伯胺及氨、仲氨、伯胺缩合反响合反响又称又称-氨甲基化反响氨甲基化反响练习一一练练习
27、习二二练习三三练习四四合成设计小结一合成设计小结一n分子分子调查n构造特征分析构造特征分析: :对称性、反复性、特殊性称性、反复性、特殊性n官能官能团分布分布n官能官能团添加：添加：=O -OH -COOEt =O -OH -COOEt =n找找战略略键确定确定优先切割点先切割点n酯、酰胺胺n烯醚、醚n烯胺、叔胺、仲胺胺、叔胺、仲胺nC=CC=Cn多多环分子公共原子分子公共原子间的的键nCCCC键多分叉点多分叉点nCOHCOH的的位位CCCC键合成设计小结二合成设计小结二n找出反合成子找出反合成子利用利用经典反响或特殊反响典反响或特殊反响n留意运用添加、留意运用添加、转化找出潜在的反合成子化找
28、出潜在的反合成子n找官能找官能团关系关系确定切割确定切割转换方式方式n一基一基团切断切断n醇：醇：- -切割切割-CN -C-CN -CC RMgBrC RMgBr转化化为醛酮酯n - -切割切割( (环氧乙氧乙烷) )n 烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的的转化化n酸：酸：转化化为腈( R-CN ) ( R-CN ) 酯、酰胺、胺、酰氯、酸、酸酐的的转化化u二基团切断二基团切断u1，2二醇：烯控制氧化、过氧化，二醇：烯控制氧化、过氧化， u 羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻酯偶联姻u1，3切断切断: Claisen反响反响 ，Dieckmann反响反响u -羟基羰基：羟基羰基： Aldol反响反响 ， Reformatsky反响反响u -不饱和羰基：不饱和羰基： Aldol反响反响 u1，4切断：烯胺切断：烯胺- 卤代酸酯，卤代酸酯，CN- Michael反响反响u -羟基羰基羟基羰基: 环氧乙基环氧乙基 亲电取代反响亲电取代反响u1，5切断：切断： Michael反响反响u1，6切断：切断： 衔接衔接
