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1、；.1叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用汇报人:；.2 手性胺类药物都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为传统的外消旋体拆分和不对称合成2种。 不 对 称 合 成 主 要 包 括 2 类 方 法： 以以Mitsunobu Mitsunobu 反应为代表的反应为代表的 SN2 SN2 反应反应。该法在药物合成中应用广泛，但该类反应会产生大量的三苯氧膦，且有时构型反转不完全导致产物的光学纯度不高；亚胺的不对亚胺的不对称还原称还原。依据氢的来源不同又可分为2 种方法：一种是在金属催化剂和手性配体催化下加氢还原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其在工业化生产中的大规模应用；另一种是手性辅剂诱导
2、，即醛 ( 酮 ) 先与适当的手性辅剂缩合形成亚胺，再经原，最后脱除手性辅剂的辅助部分。辅剂诱导合成手性胺类药物，应用最广的是甲基苄胺。；.3 1997 年，Ellman 课题组通过固相合成首次得到了物理、化学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注 ( 图 1)。；.4叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1) 易于与各类醛或酮形成亚胺；(2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的
3、强碱、过渡金属等；(4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。；.5；.6叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况 卡巴拉汀 (rivastigmine，1)，化学名为 (S)-N-甲基 -N- 乙基 -3-(1- 二甲胺基 ) 乙基 氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症。一、卡巴拉汀的合成；.7 山西师范大学李伟东于2015年发表的硕士论文“氨甲酰基硅烷与-羰基酯的加成反应和手性-氨基酰胺的合成”中“2-(N-叔丁亚磺酰基)亚胺基酰胺类化合物的合成”
4、第60页的机理叔丁基亚磺酰胺进攻-羰基酰胺的位羰基生成中间体 D ，D 中的氨基氢原子发生 1,3-迁移生成中间体 E，E 加热失水生成产物 F。；.8卡巴拉汀的合成；.9 徐刚，文富华，陈卫民*等人于2010年发表“胆碱酯酶抑制剂(S)-卡巴拉汀及其类似物的不对称合成与活性研究 ”第5-6页形成手性“CN”后, 再用 CH3Mg I 加成得到. 该方法之所以立体选择性高是由于 CH3Mg I CH3Mg I 与亚胺形成了一个稳定的六元环过渡态与亚胺形成了一个稳定的六元环过渡态, 以 CH3Mg I 与(S)-N-(3-甲氧基)苯亚甲基亚磺酰亚胺(3b)的加成机理为例见图 2；.10卡巴拉汀的
5、合成；.11叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1) 易于与各类醛或酮形成亚胺；(2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；(3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。；.12卡巴拉汀的合成 具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物与醛（通常为甲醛）在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物与醛（通
6、常为甲醛）在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基化衍生物的反应称为基化衍生物的反应称为MannichMannich（曼尼希）反应。（曼尼希）反应。；.13卡巴拉汀的合成 曹轩， 陈晓娟等人于2012年发表的“甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究”第二页中“三溴化硼脱甲基反应”中提到三溴化硼是常用的强脱甲基试剂，不论单甲氧基还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且实验中以脱单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物。最后一步为F-C酰氯酯化的过程。；.14课题组论文课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hydroxyam
7、ination of N-tert-Butanesulfinyl Imidates”Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imidates；.15叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点：(1) 易于与各类醛或酮形成亚胺；(2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性；诱导出高的非对映选择性；(3) (3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的
8、保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；(4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。；.16课题组论文课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hydroxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidates”Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imida
9、tes；.17Table 1. Initial Attempts to -Hydroxyaminate N-tert-Butanesulfinyl Imidatesa；.18entrybase (equiv)/HMPA (equiv)imidateproduct (yield)bdrc1LDA (1.2)1a3a(65%)3:12LiHMDS (1.2)1a3a(78%)3:13dLiHMDS (1.2)/1.21a3a(ni)e1:1.44LiHMDS (1.2)/0.201a3a(ni)e1.4:15NaHMDS (1.2)1a3a(81%)20:16KHMDS (1.2)1a3a(67%
10、)20:17NaHMDS (1.2)1e3e (65%)20:18NaHMDS (0.20)1e3e (85%)20:19LiHMDS (0.20)1e3e (80%)20:110NaHMDS (0.20)1a3a(ni)enaf；.19 Table 2. Substrate Scope of the -Hydroxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidatesa；.20 nitrosoarenes yielddrcentryimidate (R)(Ar)product(%)b11a (Me)2a (Ph)3a8120:121b (Et)2a (Ph)
11、3b7620:131c (Pr)2a (Ph)3c81e20:141d (Bn)2a (Ph)3d8020:151e (Ph)2a (Ph)3e85 (76)f20:161f (4-MeC6H4)2a (Ph)3f8720:171g (3-MeC6H4)2a (Ph)3g45e20:181h (2-MeC6H4)2a (Ph)3h7920:191i (4-MeOC6H4)2a (Ph)3i8820:1101j (4-BrC6H4)2a (Ph)3j6420:1111k (4-FC6H4)2a (Ph)3k8120:1121l (3,4-diClC6H4)2a (Ph)3l7620:113ent
12、-1a (Me)d2a (Ph)ent-3a7520:114ent-1e (Ph)d2a (Ph)ent-3e7120:1151a (Me)2b (3-MeC6H4)3m8020:1161a (Me)2c (2-MeC6H4)3n8020:1171a (Me)2d (4-ClC6H4)3o6020:1181a (Me)2e (4-BrC6H4)3p6220:1191a (Me)2f (4-MeOC6H4)3q765:1201e (Ph)2b (3-MeC6H4)3r8220:1211e (Ph)2c (2-MeC6H4)3s9020:1221e (Ph)2d (4-ClC6H4)3t6820:1231e (Ph)2e (4-BrC6H4)3u6817:1241e (Ph)2f (4-MeOC6H4)3v6920:1；.21Scheme 2. Cleavage of the NO Bond in -Hydroxyamino N-tBS Imidate and Further Manipulations；.22谢 谢
