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1、库欣综合征指南20212021年中年中华华医学会内分泌学会医学会内分泌学会肾肾上腺学上腺学组组、垂体学、垂体学组组韩韩桂桂艳艳 2021-9-24 2021-9-24库欣综合征病因库欣综合征病因临床表现临床表现引荐对以下人群进展库欣综合征筛查：引荐对以下人群进展库欣综合征筛查：引荐对以下人群进展库欣综合征筛查：引荐对以下人群进展库欣综合征筛查：年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；称的临床表现；称的临床表现；称的临床表现；具有库欣综合征的临床表现，且进展性加重
2、，具有库欣综合征的临床表现，且进展性加重，具有库欣综合征的临床表现，且进展性加重，具有库欣综合征的临床表现，且进展性加重，特别是有典型病症，如肌病、多血质、自问、特别是有典型病症，如肌病、多血质、自问、特别是有典型病症，如肌病、多血质、自问、特别是有典型病症，如肌病、多血质、自问、瘀斑和皮肤变薄的患者瘀斑和皮肤变薄的患者瘀斑和皮肤变薄的患者瘀斑和皮肤变薄的患者体重添加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖体重添加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖体重添加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖体重添加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童儿童儿童儿童肾上腺不测瘤患者肾上腺不测瘤患者肾上腺不测瘤患者肾上腺不测瘤患
3、者定性诊断定性诊断定位诊断定位诊断库欣综合征的诊断2424小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇午夜唾液皮质醇午夜唾液皮质醇午夜唾液皮质醇午夜唾液皮质醇血皮质醇节律血皮质醇节律血皮质醇节律血皮质醇节律初步检查初步检查对对高度疑心高度疑心高度疑心高度疑心库库欣欣欣欣综综合征的患者至少合征的患者至少合征的患者至少合征的患者至少进进展下述两展下述两展下述两展下述两项检查项检查24hUFC24小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇UFC动摇大，至少测定动摇大，至少测定2次次以高于各实验室的正常上限为阳性以高于各实验室的正常上限为阳性大多数儿童患者体重接近成人大多数儿童患者体重接近成
4、人45Kg，儿童规范同，儿童规范同成人成人 标本留取本卷须知24 h总尿量，混匀后留取约总尿量，混匀后留取约510 ml尿尿液送检。搜集尿标本的液送检。搜集尿标本的容器内应先加人防腐剂并置于阴凉处；容器内应先加人防腐剂并置于阴凉处；告知患者不要过多饮水告知患者不要过多饮水影响结果的要素饮水量过多饮水量过多(5 L(5 Ld)d)任何添加皮质醇分泌的生理或病理形状都会使任何添加皮质醇分泌的生理或病理形状都会使UFCUFC升高而出现假阳性结果升高而出现假阳性结果在中、重度肾功能不全患者，在中、重度肾功能不全患者，GFR60 mlGFR118ug/dl(50 nmol8ug/dl(50 nmolL
5、L；敏感性；敏感性100100，特异性，特异性2020) ) 清醒形状下血清皮质醇清醒形状下血清皮质醇775ug/dl(207 5ug/dl(207 nmolnmolL L；敏感性；敏感性9696，特异性，特异性8787) ) 那么提示库欣综合征的能够性较大那么提示库欣综合征的能够性较大各研讨中心应制定本人实验室的诊断切点值。各研讨中心应制定本人实验室的诊断切点值。进一步检查定性检查进一步检查定性检查1mg过夜地塞米松抑制实验过夜地塞米松抑制实验(dexamethasone suppressiontest，DST经典小剂量经典小剂量DST(10wdose dexamethasone suppr
6、ession test，LDDST)过夜过夜1mgDST需求需求2 2天时间，第天时间，第1 1天晨天晨8 8：0000取血取血( (对照对照) )后，于后，于次日次日0 0：0000口服地塞米松口服地塞米松1 mg1 mg，晨，晨8 8：0000再次取再次取血血( (服药后服药后) )，标本保管待测定血清皮质醇程度，标本保管待测定血清皮质醇程度切点值切点值1 18ug8ugdl(50 nmoldl(50 nmolL)L)，那么其敏感，那么其敏感性性9595、特异性约、特异性约8080；经典小剂量经典小剂量DST-方法方法口服地塞米松口服地塞米松0 05 mg5 mg，每，每6 6小时小时1
7、1次，延续次，延续2 2天，天，服药前和服药第服药前和服药第2 2天分别留天分别留24 h24 h尿测定尿测定UFCUFC或尿或尿1717一羟一羟类固醇类固醇(17(17一一OHCS)OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进，也可服药前后测定血清皮质醇进展比较。展比较。对于体重对于体重40 kg40 kg的儿童，地塞米松剂量调整为的儿童，地塞米松剂量调整为30 30 pgkgpgkgdd，分次给药。，分次给药。较较1 mg DST1 mg DST的特异性高，的特异性高，正常人口服地塞米松第正常人口服地塞米松第2 2天，天，24 h UFC27 nmol24 h UFC27 nmol24 24
8、h(10ugh(10ug24 h)24 h)或尿或尿17-OHCS617-OHCS69umol9umol24 h(224 h(25mg5mg24 h)24 h)；血清皮质醇；血清皮质醇140 kg40 kg的儿童。的儿童。经典小剂量经典小剂量DST-结果断定结果断定NO50%定位检查定位检查1ACTH大剂量大剂量DST促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素CRH兴奋实验兴奋实验去氨加压素兴奋实验去氨加压素兴奋实验ACTH8：009：00am：ACTH20 pgml(4 pmoLL)那么提示为ACTH依赖性库欣综合征大剂量DST方法(1)口服地塞米松口服地塞米松2mg，每，每6小时小时1次，服药次，服
9、药2天，即天，即8 mg天天2天的经典大剂量天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测，于服药前和服药第二天测定定24 h UFC或尿或尿17一一OHCS；(2)单次单次0:00点口服点口服8 mg地塞米松的过夜大剂量地塞米松的过夜大剂量DST；(3)静脉注射地塞米松静脉注射地塞米松47 mg的大剂量的大剂量DST法；法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇程度进展比较。后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇程度进展比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征综合征大剂量大剂量DST-结果判别结果判别如用药后如用药后24 hUFC24 hUFC、24 h24
10、 h尿尿1717一一OHCSOHCS或血皮质醇或血皮质醇程度被抑制超越对照值的程度被抑制超越对照值的5050那么提示为库欣那么提示为库欣病，反之提示为异位病，反之提示为异位ACTHACTH综合征综合征定位检查2鞍区鞍区MRIMRI肾上腺肾上腺CTCT：加强、三维重建：加强、三维重建双侧岩下窦插管取血双侧岩下窦插管取血(bilateral (bilateral inferior petrosal sinus samplinginferior petrosal sinus sampling，BIPSS)BIPSS)：异位异位ACTHACTH综合征病灶定位的特殊检查综合征病灶定位的特殊检查肾上腺肾上
11、腺CTCT：单侧肾上腺腺瘤或腺癌单侧肾上腺腺瘤或腺癌CTCT或或MRIMRI显示肿瘤同侧和对侧肾上显示肿瘤同侧和对侧肾上腺细小、甚至萎缩；腺细小、甚至萎缩；ACTHACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；漫性或结节性增粗增大；ACTHACTH非依赖性大结节增生非依赖性大结节增生(ACTHindependent (ACTHindependent macronodular adrenal hyperplasiamacronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)AIMAH)患者双患者双侧肾上腺也
12、明显增大，有单个或多个大小不等的结节；侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病半数原发性色素结节性肾上腺病(primary pigmented (primary pigmented nodular adrenal diseasenodular adrenal disease，PPNAD)PPNAD)患者肾上腺大小形患者肾上腺大小形状正常，典型病例的状正常，典型病例的cTcT表现为串珠样结节改动。表现为串珠样结节改动。原发性色素结节性肾上腺病原发性色素结节性肾上腺病(prima
13、ry pigmented nodular adrenal disease，PPNAD)分发分发家族性，面、颈、躯干粘膜色素斑，心房粘液瘤等家族性，面、颈、躯干粘膜色素斑，心房粘液瘤等Carney综合征综合征增生增生腺瘤腺瘤腺癌腺癌鞍区磁共振显像鞍区磁共振显像(MRI)(MRI)：在正常人群中在正常人群中MRIMRI检出垂体瘤的比例亦有检出垂体瘤的比例亦有10%10%异位ACTH检查1.胸部影像学2生长抑素受体显像：异位ACTH综合征肿瘤有表达丰富的生长抑素受体，敏感性为30一80。3.PET特殊人群1妊娠：正常妊娠足月时UFC可增高3倍，如在妊娠中晚期UFC高于正常上限3倍即可提示库欣综合征。
14、正常孕妇血清皮质醇存在昼夜节律，孕期地塞米 松对血清和尿皮质醇的抑制造用减弱，能够会添加DST的假阳性结果。故库欣综合征妇女妊娠时引荐运用UFC，而不引荐地塞米松抑制实验。2癫痫：抗癫痫药物经过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的去除添加而导致DST假阳性3肾功能衰竭：肾功能衰竭患者存在皮质醇昼夜节律，故正常的午夜皮质醇程度或对1 mg DST反响正常可排除库欣综合征对严重肾功能衰竭的患者筛查时建议用1 mg过夜地塞米松抑制实验而不是UFC。4周期性库欣：周期性库欣：周期性库欣在静止期周期性库欣在静止期DST可为正常反响，可为正常反响，但但UFC或唾液皮质醇测定可显示周期性，对疑诊周或唾液皮质醇测
15、定可显示周期性，对疑诊周期性库欣期性库欣的患者引荐运用的患者引荐运用UFC或午夜唾液皮质醇而不是或午夜唾液皮质醇而不是DST，并应长期随诊及反复检查。，并应长期随诊及反复检查。5肾上腺不测瘤：肾上腺不测瘤患者多表现为亚临床库欣其皮质醇程度升高的幅度较小，UFC能够正常，故应选择1 mg DST或午夜血清或者唾液皮质醇作为敏感的检查方法。库欣综合征治疗手术治疗手术治疗手术后未缓解患者的处置手术后未缓解患者的处置1外科治疗：术后如影像学检查发现有残存肿瘤那么应再次手术，但因初次手术后，血清皮质醇程度仍可继续下降，故再次手术前需求察看46周以评价手术能否必要。2放射治疗：放射治疗：分次体外照射治疗或
16、立体定向放射治疗后分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后35年内可使约年内可使约50一一60患者的高皮质患者的高皮质醇血症得到控制，醇血症得到控制，手术后未缓解患者的处置手术后未缓解患者的处置手术后未缓解患者的处置手术后未缓解患者的处置3双侧肾上腺切除术：双侧肾上腺切除术是快速控制高皮质醇血症的有效方法，但手术会呵斥永久性肾上腺皮质功能减退而终身需用肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。术后有发生Nelson综合征的风险，术前需常规进展垂体MRI扫描和血浆ACTH程度测定以确定能否存在垂体ACTH腺瘤。手术后未缓解患者的处置手术后未缓解患者的处置类固醇合成抑制类固醇合成抑制糖皮质激素受体拮抗剂一
17、米非司酮糖皮质激素受体拮抗剂一米非司酮(RU486)(RU486)儿童及青少年库欣综合征儿童库欣综合征病因与发病年龄有关：儿童库欣综合征病因与发病年龄有关：继发于继发于McCuneAlbrightMcCuneAlbright综合征的肾上腺增生多见于婴综合征的肾上腺增生多见于婴儿儿( (平均年龄平均年龄1 12 2岁岁) )；肾上腺皮质肿瘤多见于年幼儿童肾上腺皮质肿瘤多见于年幼儿童(4(45 5岁岁) )异位异位ACTHACTH综合征发生于年长儿童综合征发生于年长儿童(10(101 1岁岁) )；PPNADPPNAD和库欣病最常见于青少年。经和库欣病最常见于青少年。经妊娠与库欣综合征孕妇的库欣综
18、合征通常到妊娠晚期才被发现，其体征孕妇的库欣综合征通常到妊娠晚期才被发现，其体征和正常妊娠表现类似，故诊断较难和正常妊娠表现类似，故诊断较难其病由于垂体病变其病由于垂体病变3333、。肾上腺病变、。肾上腺病变40405050、异位异位ACTHACTH综合征及不依赖综合征及不依赖ACTHACTH的肾上腺增生各占的肾上腺增生各占3 3。孕妇库欣综合征首选手术治疗，应在妊娠末孕妇库欣综合征首选手术治疗，应在妊娠末3 3个月前尽个月前尽早进展手术。早进展手术。经蝶垂体手术后如有肿瘤组织残存时，可在患者分娩经蝶垂体手术后如有肿瘤组织残存时，可在患者分娩后行双侧肾上腺切除术并用肾上腺皮质激素替代治疗。后行
19、双侧肾上腺切除术并用肾上腺皮质激素替代治疗。妊娠期间禁用酮康唑、甲吡酮、及米托坦。妊娠期间禁用酮康唑、甲吡酮、及米托坦。围手术期肾上腺皮质功能减退的治疗1肾上腺性库欣综合征：肾上腺性库欣患者于手术中和手术后应静脉滴注氢化可的松100200 mg，视病情变化给予对症或急救治疗，如术后血压下降、休克或出现。肾上腺皮质危象时，应立刻添加氢化可的松用量至病情好转。术后常规用氢化可的松100200 mgd静脉滴注57天，剂量逐渐减量后改为口服氢化可的松或泼尼松至维持剂量，普通于半年左右停药。2ACTH依赖性库欣综合征患者：术后1周内应尽快进展血皮质醇或24 hUFC的检测来评价病情能否缓解；如患者出现明显的肾上腺皮质功能减退病症，那么运用肾上腺糖皮质激素治疗，病情好转后逐渐减量至停药，普通服药不超越1个月当晨间血皮质醇程度或皮质醇对ACTH 1_24的反响18斗dl(500nmolL)时，那么可停药。围手术期肾上腺皮质功能减退的治疗围手术期肾上腺皮质功能减退的治疗
