08外源化学物致癌作用

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1、第八章第八章 外源化学物致癌作用外源化学物致癌作用 7/29/20247/29/20241 1泻捌溉樟零畅终韭袜癸谣恢肘究影炼七沁范米乐影糠殆透硕敲电兹烈臂鹿08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤(tumor,neoplasm)(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素：具有分裂潜能的细胞受致癌因素：具有分裂潜能的细胞受致癌因素：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。

2、人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。肿瘤分类：肿瘤分类：肿瘤分类：肿瘤分类：1 1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包膜，生长具有膜，生长具有膜，生长具有膜，生长具有“ “自限性自限性自限性自限性” ”，对机体的破坏性小。，对机体的破坏性小。，对机体的破坏性小。，对机体的破坏性小。2 2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异

3、常分化，且具有侵袭和转、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转移能力。移能力。移能力。移能力。（1 1）癌（）癌（）癌（）癌（carcinomacarcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤）：上皮细胞来源的恶性肿瘤）：上皮细胞来源的恶性肿瘤）：上皮细胞来源的恶性肿瘤（2 2）肉瘤（）肉瘤（）肉瘤（）肉瘤（sarcomasarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤）：由间质细胞来源的恶性肿瘤）：由间质细胞来源的恶性肿瘤）：由间质细胞来源的恶性肿瘤7/29/20247/29/20242

4、 2获募肘断愤澜冬峰鞘禽贸蚀硼髓消澎篡佑挽枝巢摈诸邱恒再表唯附维捌谭08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n毒理学中的毒理学中的毒理学中的毒理学中的“ “癌癌癌癌” ”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。肿瘤作用。肿瘤作用。肿瘤作用。n n化学致癌作用化学致癌作用

5、化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起是指化学物质引起是指化学物质引起是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。n n化学致癌物化学致癌物化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤，凡是能引起生物体肿瘤，凡是能引起生物体肿瘤，凡是能引起生物体肿瘤

6、，增加其发病率或死亡率的化学物。增加其发病率或死亡率的化学物。增加其发病率或死亡率的化学物。增加其发病率或死亡率的化学物。7/29/20247/29/20243 3第吩馆诅卵萍跺恒猴茅摈谓异饺别测渺狭桑熔汰狄和酝宝冶在反殷松贾污08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用17751775年由英国的年由英国的年由英国的年由英国的PottPott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴囊癌的主要病因囊癌的主要病因囊癌的主要病因囊癌的主要病因 。瑞典的瑞典的瑞典的瑞典的ReherReher观察到，苯胺染料生产工人

7、膀胱癌的发病率观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生产中同时存在的联苯胺及产中同时存在的联苯胺及产中同时存在的联苯胺及产中同时存在的联苯胺及-萘胺有关。萘胺有关。萘胺有关。萘胺有关。英国的英国的英国的英国的KennawayKennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（从焦油沥青中分馏出致癌物苯

8、并（从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a a）芘，）芘，）芘，）芘，又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提高。高。高。高。 7/29/20247/29/20244 4埋新睁卜格况隙蹦玉魁罪象茸描匠籍拘财收沫棕芝辜累丫盘烽勺厨文两寓08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用第一节第一节 化学致癌过程化学致癌过程 细胞癌变的多阶段学说细胞癌变的多阶段学说肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积

9、肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 化学致癌过程至少可分为化学致癌过程至少可分为化学致癌过程至少可分为化学致癌过程至少可分为: : 引发（引发（引发（引发（initiationinitiation） 促长（促长（促长（促长（promotionpromotion） 进展（进展（进展（进展（progressionprogression）7/29/20247/29/2024

10、5 5品呕忿汤礁桌藻山恶闸署召彝煎袭题铁宁萎帘却爹霞事凰钢爵锯基楞烬挪08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用1. 引发阶段（引发阶段（Initiation)2. 促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生促进肿瘤细胞的分裂和增生突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生理生化和免疫性状改变生理生化和免疫性状改变7/29/20247/29/20246 6偶牲罐泞犁浪烃

11、兄宣亮窄硷庆祟替眼戍老梳弟源钝闽谆叼幽挪呵诅可皱秽08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（进展）（进展）7/29/20247/29/20247 7躁祥蔷袁秧铃邹踞衅梭宜诚她捏尖时晕提荡隧臻佩鸵粱菱日鼻刑袒弛希协08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用正常上皮结肠癌的多阶段模型结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸润转移引发引发阶段阶段促长促长阶段阶段进展阶段进展阶段由抑癌基因APC丢失开始，癌基因Ras突变促进克隆的发展，导致腺瘤发生。抑癌基因DCC和p53缺失，促进结肠肿瘤从良性到恶性发展。7/29/20247/29/20248 8岛邢总期腆炸月伟品邻倡迪矢

12、纂旦镑智峭贴昏叠爷面帕碰舱谴保纯焰虽泌08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 1 1、引发阶段引发阶段引发阶段引发阶段引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。致癌物直接作用于致癌物直接作用于致癌物直接作用于致癌物直接作用于DNADNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发，引起基因突变，使单个或少量细胞发，引起基因突变，使单个或少量细胞发，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或

13、称生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “ “启启启启动细胞动细胞动细胞动细胞” ”，诱发细胞突变的因素称为，诱发细胞突变的因素称为，诱发细胞突变的因素称为，诱发细胞突变的因素称为引发剂引发剂引发剂引发剂（启动剂启动剂启动剂启动剂）。）。）。）。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。在接触致癌物与发

14、生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。需要启动效应的遗传传递。需要启动效应的遗传传递。需要启动效应的遗传传递。7/29/20247/29/20249 9尧敌位纶这漏湖镑溯即碧界菊九丛踩姆惶去枪率若旺维荐饱篮瞧四荡鸳闷08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用1. 引发阶段（引发阶段（Initiation)2. 促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA

15、损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变引发阶段的主要特征引发阶段的主要特征不可逆不可逆 需要通过细胞分裂加以固定需要通过细胞分裂加以固定 剂量剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应最大反应 存在自发的引发作用存在自发的引发作用 对外源性化学物质和其他化学因素敏感对外源性化学物质和其他化学因素敏感 引发作用必须发生在促长

16、作用之前，引发作用必须发生在促长作用之前， “纯纯”引引发作用在无促长时不导致肿瘤发作用在无促长时不导致肿瘤7/29/20247/29/20241010去脾淘嫁播呜沂捌隙炒模胺属隙阅侥沾横胯犁桥茁宁欧炬泪谆迂崩卷惟吾08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用2 2、促长阶段、促长阶段、促长阶段、促长阶段细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下以相对于周围正常细胞的选择

17、优势进行克隆扩增，形成镜下以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达。起促进作用的因素称为得以表达。起促进作用的因

18、素称为得以表达。起促进作用的因素称为得以表达。起促进作用的因素称为促长剂促长剂促长剂促长剂或或或或促癌剂促癌剂促癌剂促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDDTCDD、苯巴比、苯巴比、苯巴比、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促肺癌、胰腺癌、

19、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促癌剂。癌剂。癌剂。癌剂。人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。 7/29/20247/29/20241111棠奢犊埃锌痊

20、避瓦皆野辙哭监丧蕾淄删十锦播唐疫碎魄柔露关挺座枷它鹊08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用促癌剂的作用机理：促癌剂的作用机理：促癌剂的作用机理：促癌剂的作用机理：通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳

21、腺癌的发生有促进作用。多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。免疫抑制。免疫抑制。免疫抑制。免疫抑制。7/29

22、/20247/29/20241212将缅重妓渺猎襄衷炊龄佃亥勤读侵剧限颊伙立劲蜕恫桓伴克孽匙焉德咙姻08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用1. 引发阶段（引发阶段（Initiation)2. 促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变促长阶段的主要特征促长阶段的主要

23、特征可逆性可逆性 促长剂通常是非致突变物，需要持续和促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露反复暴露促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在内源性促长剂可起自发促长作用内源性促长剂可起自发促长作用剂量剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测反应显示有可测定的阈值，有可测 定的最大效应定的最大效应对饮食和激素等因素敏感对饮食和激素等因素敏感促长作用的相对效力取决于达到最大效促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率应的时间和剂量速率7/29/20247/29/20241313玲维狼

24、夯仙粳帮悠锦巾扶贵奇恬拴桥碉咨蜡掩莫施汽脾喷耙师鸵迈七唐氢08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性组组 别别 肿瘤肿瘤（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤（2）I 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤（3）P P P P P P P P 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤（5）I P P P P 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤（6）P P P P P I 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤（7）I P P P

25、 P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤7/29/20247/29/20241414饮装焉妆蹭绩巩节封鉴播通刺孜潜元凝棺酌丢勿蛮屋豢迄谩尺伸辊材镣求08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用3 3、进展阶段进展阶段进展阶段进展阶段 指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性

26、增加和恶性变化，逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。免疫性能的改变等。免疫性能的改变等。免疫性能的改变等。当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体

27、畸变时，当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等

28、功能。且逃避机体免疫监视等功能。且逃避机体免疫监视等功能。且逃避机体免疫监视等功能。7/29/20247/29/20241515谐歉枣呻诺兜庆继多辙琐梆缴京茧始贺嫡菠李尖民们股勤歌涅孵跺酝坑面08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用1. 引发阶段（引发阶段（Initiation)2. 促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力

29、强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变进展阶段的主要特征进展阶段的主要特征不可逆不可逆伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变性导致细胞基因组结构的形态学改变有可测定的和有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变或形态学可描述的细胞基因组的改变进展的早期阶段对环境因素敏感进展的早期阶段对环境因素敏感可见良性和可见良性和/或恶性肿瘤或恶性肿瘤促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂可以发生自发的进展作用可以发生自发的进展作用7/29/2

30、0247/29/20241616企铸疏凯含浸涟均给拟酋暇糠坷碟陵告慧练雾辅钠却隆奎禾标哆齿巧睛谆08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用7/29/20247/29/20241717嗽厢义名垛眯棵坛文职她紊禽撵世涟车挺陵缔眉焕嫁诲张漱达柔侠扯羔硷08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物活化活化正常细胞正常细胞致癌物致癌物-DNA加合物加合物DNA复制错复制错配修复失败配修复失败DNA修复修复细胞死亡细胞死亡细胞含错细胞含错 配碱基配碱基引发的细胞引发的细胞分化的细胞分化的细胞不分化的细胞不分化的细胞转移转移促长促长进展进展化学致癌过程的主要阶段化学致癌过程

31、的主要阶段修复修复7/29/20247/29/20241818壕辣奢锡菇伺饲爹倦液适哺趣憨琐岭咨除公臣揉坞档茁腐仪啸鹅喊瀑酷豢08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用遗传易感性与化学致癌遗传易感性与化学致癌 单核苷酸多态性单核苷酸多态性单核苷酸多态性单核苷酸多态性 特定基因的遗传多态性特定基因的遗传多态性特定基因的遗传多态性特定基因的遗传多态性 个体的遗传易感性个体的遗传易感性个体的遗传易感性个体的遗传易感性 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤7/29/20247/29/20241919阴婪蒋谈套绳撕衬濒佑保柱换艇磐赠可展戌拨纶烁勘待膊葡翔吼仗芝儡谭08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 第二节第二节

32、 化学致癌机制化学致癌机制 化学致癌作用：化学致癌作用：化学致癌作用：化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程多因素、多基因参与的多阶段过程多因素、多基因参与的多阶段过程多因素、多基因参与的多阶段过程。体细胞突变致癌学说：体细胞突变致癌学说：体细胞突变致癌学说：体细胞突变致癌学说：即造成即造成即造成即造成DNADNA损伤而引发肿瘤损伤而引发肿瘤损伤而引发肿瘤损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制的遗传毒性机制的遗传毒性机制的遗传毒性机制 非突变致癌学说：非突变致癌学说：非突变致癌学说：非突变致癌学说：即对即对即对即对DNADNA以外靶分子作用的非遗以外靶分子作用的非遗以外靶分子作用的非遗以外靶分子作

33、用的非遗传毒性机制传毒性机制传毒性机制传毒性机制 7/29/20247/29/20242020抒雀金萍杨呈戒奴剁桌匀第订铰稀身犹轻乞啥珊庶孙拇燥舆擅挤啤掣某妙08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说n n体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据： 1 1、致癌物代谢活化后生成的、致癌物代谢活化后生成的、致癌物代谢活化后生成的、致癌物代谢活化后生成的DNADNA加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变； 2 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；、大多数致癌物在致突变实验中

34、呈阳性；、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3 3、DNADNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； 5 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆；、肿瘤细胞来源于单细胞克隆；、肿瘤细胞来源于单细胞克隆；、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 6 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存、癌基因突变及抑

35、癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。7/29/20247/29/20242121饭膨凋平撮梯伟湛片蔓谍兑道丛纹躺物先晦播蛔乞舌闷查伺陀舜尝挽廷配08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（一）与致癌作用有关的代谢（一）与致癌作用有关的代谢n n人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的人们

36、接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。n n体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容化反应），二是

37、使外来化合物的极性增加（结合反应），容化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容易排出体外。易排出体外。易排出体外。易排出体外。n n在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在

38、体内生物转化酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。7/29/20247/29/20242222布峪垦摈睬苏两犹忆谩炭朔底己展脊憋新显罢丸剂噎坞倒眨庞租容想疯阻08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用化学致癌物的代谢特点化学致癌物的代谢特点: :（1 1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，能与能

39、与能与能与DNADNA、RNARNA、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，诱发肿瘤。诱发肿瘤。诱发肿瘤。诱发肿瘤。（2 2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织特异性，但以肝脏为主。特异性，但以肝脏为主。特异性，但以肝脏为主。特异性，但以肝脏为主。（3 3）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体）人和动

40、物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间的差异可达的活性因人而异，个体间的差异可达的活性因人而异，个体间的差异可达的活性因人而异，个体间的差异可达30-10030-100倍，个别甚至达倍，个别甚至达倍，个别甚至达倍，个别甚至达10001000倍。倍。倍。

41、倍。7/29/20247/29/20242323慈呢靡示索蝴袄竣杏颠蓟绦学童味军窝股炔慧芹节氦秃洪综衫妙恕紊闲磐08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用DNA加合物（加合物（DNA adduct） 化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化，产化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化，产化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化，产化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化，产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能与体生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能与体生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能与体生具有致癌作用的终致癌物，后者含有

42、亲电子结构，能与体内的生物大分子如内的生物大分子如内的生物大分子如内的生物大分子如DNADNA上的亲核基团发生共价结合，导致上的亲核基团发生共价结合，导致上的亲核基团发生共价结合，导致上的亲核基团发生共价结合，导致DNADNA的突变，引起的突变，引起的突变，引起的突变，引起DNADNA损伤。损伤。损伤。损伤。致癌物与致癌物与致癌物与致癌物与DNADNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的大分子的结合具有位点特异性，不同位点的大分子的结合具有位点特异性，不同位点的大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌

43、物加合物形加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密切联系。成位点与基因突变位点密切联系。成位点与基因突变位点密切联系。成位点与基因突变位点密切联系。7/29/20247/29/20242424萍肺代寇寡测肢轨教誉广缴鼻挖硫雪柴颤迅肪柯阔宏邑晰晨日桂臻玲戈纺08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用支持这一观点的实验依据支持这一观点的实验依据1. 1. 大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物 2. 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决

44、于它们是否能转变为许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物亲电子的代谢产物亲电子的代谢产物亲电子的代谢产物3. DNA3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因7/29/20247/

45、29/20242525它嫂焙蜘蛔润级豆女盐闲卵鹊抱衔池叮两店判住堡章配炔胆珍缺墨骂辊浑08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用亲电性化合物亲电性化合物DNA, RNA, 蛋白质蛋白质亲核基团亲核基团加合物加合物碱基突变、缺失、碱基突变、缺失、插入、交联插入、交联基因结构改变基因结构改变肿瘤肿瘤细胞、血液、尿细胞、血液、尿共价结合共价结合7/29/20247/29/20242626茫毯像磋抢瞄律呛司邻剑墒拦悉间酣谭砌珊澡撑泌割帅懦而箩绿炕矣钵馏08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（二）（二）DNA修复与化学致癌修复与化学致癌正确修复：正确修复：正确修复：正确修复：受损的受损的受损的受

46、损的DNADNA完全回复到原有的结构与功能，不发完全回复到原有的结构与功能，不发完全回复到原有的结构与功能，不发完全回复到原有的结构与功能，不发生突变。生突变。生突变。生突变。 错误修复：错误修复：错误修复：错误修复：经修复的经修复的经修复的经修复的DNADNA部分仍可能在结构和功能上存在缺部分仍可能在结构和功能上存在缺部分仍可能在结构和功能上存在缺部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。陷，细胞虽能生存，但出现突变。陷，细胞虽能生存，但出现突变。陷，细胞虽能生存，但出现突变。 DNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿肿瘤瘤 化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子

47、化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大分子尤其是尤其是尤其是尤其是DNADNA的损伤，也取决于机体对损伤的损伤，也取决于机体对损伤的损伤，也取决于机体对损伤的损伤，也取决于机体对损伤DNADNA的修复能力。的修复能力。的修复能力。的修复能力。7/29/20247/29/20242727橙卜疫汕库批扭肛棋莫评桑溪帕滥恕召澎翁蛤歧盆缎粤补掷屏兼悉麻到注08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用DNADNA受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化

48、酶排除受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修复，接着由复，接着由复，接着由复，接着由DNADNA聚合酶催化正常序列的合成。聚合酶催化正常序列的合成。聚合酶催化正常序列的合成。聚合酶催化正常序列的合成。 DNADNA修复机制十分复杂，由一些修复机制十分复杂，由一些修复机制十分复杂，由一些修复机制十分复杂，由一些DNADNA损伤修复基因调控，损伤修

49、复基因调控，损伤修复基因调控，损伤修复基因调控，涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种类型的损伤特异修复酶。类型的损伤特异修复酶。类型的损伤特异修复酶。类型的损伤特异修复酶。 7/29/20247/29/20242828紫谤娜血妮彭序液凡函缆临浑板吧凸窝诬狞艳硫绪舷征恫曲憋容城输廓畅08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性损伤修复存在不均一性和可诱导性n n不均一性不均一性不均一性不均一性表现在

50、不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤获得的修复机会不同等，即获得的修复机会不同等，即获得的修复机会不同等，即获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因表达基因优先于静止基因表达基因优先于静止基因表达基因优先于静止基因，调控调控调控调控基因优先于功能基因基

51、因优先于功能基因基因优先于功能基因基因优先于功能基因。n n可诱导性可诱导性可诱导性可诱导性是指细胞修复是指细胞修复是指细胞修复是指细胞修复DNADNA的能力并不是固定不变的，可被的能力并不是固定不变的，可被的能力并不是固定不变的，可被的能力并不是固定不变的，可被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下，相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下，相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下，相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下，DNADNA损伤修复的能力会升高。损伤修复的能力会升高。损伤修复的能力会升高。损伤修复的能力会升高。7/29/20247/29/20242929约布捶未

52、桔陀叛须药祁殃滚袁譬浆箍武靶凛绪滥乔揣痴锐揖藕涵帛魁肃佣08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因n nDNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能上原（前）癌基因、抑癌基因很可能是化学致癌物的靶分子。是化学致癌物的靶分子。7/29/20247/29/20243030酒晤募敬很捞讽酗炳锰壶舷买粱猴规哪便缓本霓滨译址驹轴非质群据穴丈08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 癌基因（癌基因（癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）：）：）：）：一类在自然或实验条件下一类在自然或实验条件下一类在自然或实验条件下一类在自然或实验

53、条件下能引起细胞恶性转化及癌变的基因。能引起细胞恶性转化及癌变的基因。能引起细胞恶性转化及癌变的基因。能引起细胞恶性转化及癌变的基因。 多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与细胞周期的调控等。细胞周期的调控等。 7/29/20247/29/20243131窟朱烯喷瞻仲芋舌猿浙釉譬蕾常郧律腾拇询鹿按廷撩沛舌洼捣硼瘩勘靶延08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用癌基因

54、是化学致癌物作用的靶分子癌基因是化学致癌物作用的靶分子 在细胞癌变过程中发挥关健作用在细胞癌变过程中发挥关健作用 指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成7/29/20247/29/20243232逃踊救谚袜酸杏丧擦糠隧煌策待位盒看荐鹿镜邀酝膨敝嘎崔醋洋喝广捡八08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）：）：）：）： 指机体内正常细胞所指机体内正常细胞所指机体内正常细胞所指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原

55、型具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型. . 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，在正常情况下，原癌基因呈静止状态，在正常情况下，原癌基因呈静止状态，在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对细胞无害对细胞无害对细胞无害对细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学分子、转录因子和细胞周期调节

56、等，癌基因是化学致癌物作用的靶分子。致癌物作用的靶分子。致癌物作用的靶分子。致癌物作用的靶分子。7/29/20247/29/20243333啦假告请庄冷造詹梢纹顿侩旧丧边札痔猜剖咎峡墅翻资盲畴迟豁醒龟骋慰08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n癌基因癌基因癌基因癌基因通常以通常以通常以通常以原（前）癌基因原（前）癌基因原（前）癌基因原（前）癌基因的形式普遍存在于正常动物的形式普遍存在于正常动物的形式普遍存在于正常动物的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，它们细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，它们细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，

57、它们细胞的基因组内，原癌基因在进化过程中高度保守，它们在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。息传递的调控起重要作用。息传递的调控起重要作用。息传递的调控起重要作用。n n化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞

58、癌变。因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。7/29/20247/29/20243434喝问椭刹督娠杖榷虏毗谦月犯钮纷靖屏惕居枉吏汝质遗寓荐族彤钠何弊字08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系示意图原癌基因与癌基因关系示意图7/29/20247/29/20243535漳回甜吟论轻矛挎刊挡核宏日裹焊宇英奄痘圣镀侣乏善耙丑领酵聪庄润蚀08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用抑癌基因（抑癌基因（抑癌基因（抑

59、癌基因（anti-oncogeneanti-oncogene）：）：）：）：又称又称又称又称肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor genestumor suppressor genes）、肿瘤易感基因）、肿瘤易感基因）、肿瘤易感基因）、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene)tumor susceptibility gene)，指对细胞生长、增殖指对细胞生长、增殖指对细胞生长、增殖指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。和分化起负性调节的

60、基因，即抑癌作用。是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。白质能够降低或抑制细胞分裂活性。白质能够降低或抑制细胞分裂活性。白质能够降低或抑制细胞分裂活性。由于含化学致癌因素的作用，抑癌基因发生纯合子由于含化学致癌因素的作用，抑癌基因发生纯合子由于含化学致癌因素的作用，抑癌基因发生纯合子由于含化学致癌因素的作用，抑癌基因发生纯合子缺失或失活，可引起细胞的恶性转化而致癌。缺失或失活，可引起细胞的恶性转化而致癌。缺失或失活，可引起细胞

61、的恶性转化而致癌。缺失或失活，可引起细胞的恶性转化而致癌。7/29/20247/29/20243636丸衔弘譬锚瘪昨窃责昼盯咯拭眠夹梁凸壬喊档帧坷衔贸允虹增蹭锯絮荐淆08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤细胞增殖失控肿瘤细胞增殖失控 正常情况抑癌基因具有多种多样的正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能，如细胞功能，如P53 7/29/20247/29/20243737疏存话虹嚏席搔疾踊务光撅铬仓径预钙刷炬枣缎卑歹辰寇埃跌望炕排斥肯08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用癌基因癌基因癌基因癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因激活，导致肿瘤的阳

62、性增殖，原癌基因突变为癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过度表达后通常过度表达后通常过度表达后通常过度表达 癌基因的两个等位基因中单个基因突变可以影响细胞表型癌基因的两个等位基因中单个基因突变可以影响细胞表型癌基因的两个等位基因中单个基因突变可以影响细胞表型癌基因的两个等位基因中单个基因突变可以影响细胞表型抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧失其功能失其功

63、能失其功能失其功能 抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型7/29/20247/29/20243838宴辗炯挟竣随蚀探虚蜂隔雍叔嫂秆侍从济逐诈序森哈徊贫凭泥机亦禽输镇08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用7/29/20247/29/20243939径涩恿军血岳硅鞭潦凝绽稚鼓幕夯廓贞微颈嫉迂们销泰渗傅氟裕撼有学陶08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（四）基因表达调控异常与肿瘤发生（四）基因表达调控异常与肿瘤发生原癌基因、抑

64、癌基因或其他基因表达、转录、翻译原癌基因、抑癌基因或其他基因表达、转录、翻译原癌基因、抑癌基因或其他基因表达、转录、翻译原癌基因、抑癌基因或其他基因表达、转录、翻译等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、转录、转录后、翻译及翻译后等复杂过程。转录、转录后、翻译及翻译后等复杂过程。转录、转

65、录后、翻译及翻译后等复杂过程。转录、转录后、翻译及翻译后等复杂过程。7/29/20247/29/20244040遂捞阿还到绰艺始是煽泊札义捅混卷吟忘贫驰生臭艺躲咆焉琅猛尤群韩掷08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 肿瘤发病机制学说的两大学派：肿瘤发病机制学说的两大学派：肿瘤发病机制学说的两大学派：肿瘤发病机制学说的两大学派： 1 1、基因学说：、基因学说：、基因学说：、基因学说：即癌变是由于基因的改变；即癌变是由于基因的改变；即癌变是由于基因的改变；即癌变是由于基因的改变； 2 2、基因外学说：、基因外学说：、基因外学说：、基因外学说：即基因表达调控失常，基因本身不即基因表达调控失常，

66、基因本身不即基因表达调控失常，基因本身不即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变。一定有改变。一定有改变。一定有改变。 两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，仅从单一方面去认识与解释都将是局限的。仅从单一方面去认识与解释都将是局限的。仅从单一方面去认识与解释都将是局限的。仅从单一方面去

67、认识与解释都将是局限的。7/29/20247/29/20244141占鸣燕褪饥双储稻皮赦柱客粮抄身疽足终捕玉移雌堂倔患潭霉傀英淖勤行08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用二、非遗传毒性致癌机制二、非遗传毒性致癌机制一些外源的化合物如免疫抑制剂、激素、苯巴比妥和促癌剂一些外源的化合物如免疫抑制剂、激素、苯巴比妥和促癌剂（如佛波酯）等，是通过非遗传机制而产生致癌作用，称为（如佛波酯）等，是通过非遗传机制而产生致癌作用，称为非遗传因子。非遗传因子。非遗传因子非遗传因子并不改变并不改变DNA序列，即对遗传物质没有影响，但序列，即对遗传物质没有影响，但能改变或抑制某些与细胞增殖和分化有关的基因。能

68、改变或抑制某些与细胞增殖和分化有关的基因。它们可作它们可作用于转录和翻译等过程，促进基因型已发生改变的细胞，即用于转录和翻译等过程，促进基因型已发生改变的细胞，即含有突变或原癌基因已激活成为癌基因的细胞增生，从而使含有突变或原癌基因已激活成为癌基因的细胞增生，从而使这些改变或启动的细胞克隆增生。这些改变或启动的细胞克隆增生。非遗传因子非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细胞非遗传因子非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细胞间隙连接通讯、信号转导系统、纺锤丝系统、间隙连接通讯、信号转导系统、纺锤丝系统、DNA修复系统修复系统以及基因表达调控系统等。以及基因表达调控系统等。7/29/20247

69、/29/20244242石疵舱估堕颜瑶桅哟牙船卞葵圣叹悍琴驼哈绣蹦炽理饿故四咸烙雌转映瑞08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用非突变致癌学说的主要研究方向非突变致癌学说的主要研究方向非突变致癌学说的主要研究方向非突变致癌学说的主要研究方向 表观遗传调控失常致癌表观遗传调控失常致癌表观遗传调控失常致癌表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌细胞异常持久增生致癌细胞异常持久增生致癌细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌内分泌激素失调致癌内分泌激素失调致癌内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌 过氧化物酶体增殖剂激活致癌过氧化物酶体增殖剂激活致

70、癌过氧化物酶体增殖剂激活致癌过氧化物酶体增殖剂激活致癌7/29/20247/29/20244343内值捍恤开讳崩颊乡泻润颅烦埋般疡畏胳样圣呻纵夺瞄成籍坷港碉宝嘻逾08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物与人体接与人体接与人体接与人体接 触包括各触包括各触包括各触包括各 种途径种途径种途径种途径非遗传毒非遗传毒非遗传毒非遗传毒 性化学物性化学物性化学物性化学物直接或间接诱导直接或间接诱导直接或间接诱导直接或间接诱导 有丝分裂、促进有丝分裂、促进有丝分裂、促进有丝分裂、促进 细胞过度增殖细胞过度增殖细胞过度增殖细胞过度增殖引发引发引发引发细胞细胞细胞细胞

71、绝大多数经绝大多数经绝大多数经绝大多数经代谢解毒代谢解毒代谢解毒代谢解毒排排排排泄泄泄泄少数经代少数经代少数经代少数经代谢活化谢活化谢活化谢活化 终致终致终致终致癌物癌物癌物癌物作用于生作用于生作用于生作用于生 物大分子物大分子物大分子物大分子DNADNA加合物加合物加合物加合物形成、癌基形成、癌基形成、癌基形成、癌基因与抑癌基因与抑癌基因与抑癌基因与抑癌基因的改变因的改变因的改变因的改变直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物癌前病变癌前病变癌前病变癌前病变肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤逃避宿主的逃避宿主的逃避宿主的逃避宿主的免疫监视免疫监视免疫监视免疫监视促癌物促癌物促癌物促癌物DNADNA损损损损伤修

72、复伤修复伤修复伤修复多阶段致癌多阶段致癌 理论图解理论图解7/29/20247/29/20244444菏猪敌甜宠娠雨盅锑巫酷律白省再贿约厘歪勺掏臂伺兔友鲸方甲忠显雁孕08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用化学致癌多基因、多因素参与的多阶段理论化学致癌多基因、多因素参与的多阶段理论化学致癌物化学致癌物癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因DNA修复基因修复基因代谢酶基因代谢酶基因凋亡基因凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因外源性因素外源性因素 理化生物因素、营养等理化生物因素、营养等内源性因素内源性因素遗遗传、免疫、激素、精神等传、免疫、激素、精神等生物体生物体 引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、引起癌基因

73、、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。凋亡异常引起肿瘤。 7/29/20247/29/20244545慢在径息辈吟绅蛙壹登沟泌纂未营汀圃躲卢综屠薄僚窄习嗽蒲焊木扔伦跌08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用第三节第三节 化学致癌相关的分子事件化学致癌相关的分子事件n n一、基因调控一、基因调控n n二、端粒调控与细胞永生化二、端粒调控与细胞永生化n n三、细胞调控周期紊乱三、细胞调控周期紊乱n n四、细胞凋亡四、细胞凋亡7/29/20247

74、/29/20244646埋惊耍跺纪述锻焚咱厘坎沥货腐奶矾斧胖帮凌包供蚜常耽绅镀藕揽嘘小葛08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用第四节第四节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类7/29/20247/29/20244747谎抬在千忿蜕樟根斜毕蚜阻坪点边政推锌散囱林市诗建打周皱苞啮幂麦毖08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用一、根据致癌物对人类和动物致癌作用分类一、根据致癌物对人类和动物致癌作用分类 国际癌症研究所（国际癌症研究所（国际癌症研究所（国际癌症研究所（IARCIARC）分类：）分类：）分类：）分类：组组组组1 1：对人是致癌物。对人类致癌证据充分者属本组。：对人是致癌物。对人类

75、致癌证据充分者属本组。：对人是致癌物。对人类致癌证据充分者属本组。：对人是致癌物。对人类致癌证据充分者属本组。组组组组2 2：对人类很可能或可能是致癌物。：对人类很可能或可能是致癌物。：对人类很可能或可能是致癌物。：对人类很可能或可能是致癌物。 组组组组2A2A：对人很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性：对人很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性：对人很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性：对人很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。证据充分。证据充分。证据充分。 组组组组2B2B：对人可能是致癌物，指对人类致癌

76、性证据有限，对实验动物致癌性证：对人可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证：对人可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证：对人可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。组组组组3 3：现有证据不能对人类致癌性进行分类。指缺乏人类的资料，动物致癌性：现有证据不能对人类致癌性进行分类。指缺乏人类的资料，动物

77、致癌性：现有证据不能对人类致癌性进行分类。指缺乏人类的资料，动物致癌性：现有证据不能对人类致癌性进行分类。指缺乏人类的资料，动物致癌性资料也有限。资料也有限。资料也有限。资料也有限。组组组组4 4：对人类可能是非致癌物。：对人类可能是非致癌物。：对人类可能是非致癌物。：对人类可能是非致癌物。7/29/20247/29/20244848隋嗽朋混惭补宋堤咋钳叹阿攫墟奶痹暖轩陵欧漂铺疏唬悉唐惑信踢夺舱悔08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用二、根据化学致癌作用模式分类二、根据化学致癌作用模式分类 1、遗传毒性致癌物（、遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：）： 指进入细胞

78、后与指进入细胞后与指进入细胞后与指进入细胞后与DNADNA发生共价结合，引起机体遗传发生共价结合，引起机体遗传发生共价结合，引起机体遗传发生共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。物质改变，导致癌变的化学物质。物质改变，导致癌变的化学物质。物质改变，导致癌变的化学物质。7/29/20247/29/20244949卵鸵瞬卑睦窃驼沮脐治屋狠饺归锐发饮桩扮举坝愈还僧颊醇褥秧憨犯崭胚08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用直接致癌物直接致癌物间接致癌物间接致癌物前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物前致癌物前致癌物 近致癌物近致癌物 终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶7

79、/29/20247/29/20245050吨岁瞥穷谅碌谓僵熄娄汪捆幢峪仟设状襄球谦旨腋杰阐桐抿舷蘸钝逝贿估08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n无机致癌物：无机致癌物：通过选择性改变通过选择性改变DNA复制的复制的保真性，导致保真性，导致DNA的改变，如金属镍、铬的改变，如金属镍、铬或它们的盐类等。或它们的盐类等。7/29/20247/29/20245151蹄乖内啮牧呈卑臀殆肺汝窒灰汽烦屑惨袍佬颅钦舅牢哈硬郝描跳湾糊痹探08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n2、表观遗传毒性致癌物、表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）：）：指不作用于机指不作

80、用于机体遗传物质的化学致癌物。体遗传物质的化学致癌物。7/29/20247/29/20245252烹肯瑟驰氓驭姥踌蛔病账屑汹亦雇长薛再崇娟摧疑肄姆伤烫勉鲸转刷骨劲08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（1 1）促长剂促长剂促长剂促长剂：本身无致癌作用，在给予遗传毒性致癌物后再给予促长剂，可以：本身无致癌作用，在给予遗传毒性致癌物后再给予促长剂，可以：本身无致癌作用，在给予遗传毒性致癌物后再给予促长剂，可以：本身无致癌作用，在给予遗传毒性致癌物后再给予促长剂，可以增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可以促进增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可以促进增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可以促进增强遗传

81、毒性致癌物的致癌作用，也可以促进“ “自发性自发性自发性自发性” ”转化细胞发展成癌。转化细胞发展成癌。转化细胞发展成癌。转化细胞发展成癌。如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。（2 2）内分泌调控剂内分泌调控剂内分泌调控剂内分泌调控剂：主要改变内分泌系统平衡及细胞的正常分化，常常起促长：主要改变内分泌系统平衡及细胞的正常分化，常常起促长：主要改变内分泌系统平衡及细胞的正常分化，常常起促长：主要改变内分泌系统平衡及细胞的正常分化，常常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。剂

82、作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。（3 3）免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。（4 4）细胞毒剂细胞毒剂细胞毒剂细胞毒剂：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。如次氮基：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。如次氮基：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。如次氮基：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。如次氮基三乙酸

83、、氯仿等。三乙酸、氯仿等。三乙酸、氯仿等。三乙酸、氯仿等。（5 5）过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂：可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻：可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻：可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻：可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基已酯。苯二甲酸乙基已酯。苯二甲酸乙基已酯。苯二甲酸乙基已酯。（6 6）固态物质固态物质固态物质固态物质：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。如塑料、石棉。：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。如塑料、石棉。：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。如塑料、

84、石棉。：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。如塑料、石棉。7/29/20247/29/20245353烛嘎认桃富约悄涟耻彪污骗孙三擦漆候漫怜僧捅翰楔馁恃载局沽绩书益埋08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 3、其他、其他： 助致癌物：助致癌物：本身既不具有引发作用，也不具本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。乙醇、二氧化硫等。7/29/20247/29/20245454偷颁允贴棒藏久节舰荚利尖拳嗣抿箕唐仑碴说旋俏霓佐庭琉丽陵涌

85、酬瘟庐08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用三、根据对人和动物致癌性的其他分类三、根据对人和动物致癌性的其他分类确定致癌物：确定致癌物：确定致癌物：确定致癌物：指人和动物都有充分明确的证据，表明该化学指人和动物都有充分明确的证据，表明该化学指人和动物都有充分明确的证据，表明该化学指人和动物都有充分明确的证据，表明该化学物质对人有致癌性。物质对人有致癌性。物质对人有致癌性。物质对人有致癌性。可疑致癌物：可疑致癌物：可疑致癌物：可疑致癌物：指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查指仅有个别临床报告，但在人群流行病

86、学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似的灵长类动物致癌试验阳性的化学物。人类血缘相似的灵长类动物致癌试验阳性的化学物。人类血缘相似的灵长类动物致癌试验阳性的化学物。人类血缘相似的灵长类动物致癌试验阳性的化学物。潜在致癌物：潜在致癌物：潜在致癌物：潜在致癌物：指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但指在人群中尚无充分资料说明人有致癌

87、性，但有充分的动物致突变资料的化学物质。有充分的动物致突变资料的化学物质。有充分的动物致突变资料的化学物质。有充分的动物致突变资料的化学物质。7/29/20247/29/20245555权饮枣圃僵褪撅符剁仁辽祈粥隋索绿潘疑息啊敏目二困淡散廷滩磨胺差仪08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用已鉴定的人类主要环境致癌因素已鉴定的人类主要环境致癌因素 化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物 饮食中的污染物：如黄曲霉毒素饮食中的污染物：如黄曲霉毒素饮食中的污染物：如黄曲霉毒素饮食中的污染物：如

88、黄曲霉毒素B1 B1 物理因素：如紫外线、石棉、氡物理因素：如紫外线、石棉、氡物理因素：如紫外线、石棉、氡物理因素：如紫外线、石棉、氡 致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒人乙肝和丙肝病毒人乙肝和丙肝病毒人乙肝和丙肝病毒 某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、 过度过度过度过度脂肪摄入等脂肪摄入等脂肪摄入等脂肪摄入等7/29/2

89、0247/29/20245656苫憎骤翻挖沼愿墅痕仍凰托袜斟半诌矮梭澄趁治猾脖桓昆稚咕幢徘芳咽爹08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用第五节第五节 化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物的判别包括两方面的证据：化学致癌物的判别包括两方面的证据：化学致癌物的判别包括两方面的证据：化学致癌物的判别包括两方面的证据：人群流行病学调查：人群流行病学调查：人群流行病学调查：人群流行病学调查：必须具备两项以上不同研究者必须具备两项以上不同研究者必须具备两项以上不同研究者必须具备两项以上不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的

90、结在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据。论相符的证据。论相符的证据。论相符的证据。动物实验：动物实验：动物实验：动物实验：至少有两项按现行常规设计进行，符合至少有两项按现行常规设计进行，符合至少有两项按现行常规设计进行，符合至少有两项按现行常规设计进行，符合GLPGLP，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。物鉴定资料。物鉴定资料。物鉴定资料。7/29/20247/29/20245757始碾崎谊哦庆钝

91、琳苦禁幸零紫洁混叛玖玛饰塑恫誉叹傍周盈窗喘异肖脸缅08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定是一项极其重要、慎重而又复杂的工作。在方法学是一项极其重要、慎重而又复杂的工作。在方法学是一项极其重要、慎重而又复杂的工作。在方法学是一项极其重要、慎重而又复杂的工作。在方法学上需要经过严密设计的、可靠的流行病学调查才能上需要经过严密设计的、可靠的流行病学调查才能上需要经过严密设计的、可靠的流行病学调查才能上需要经过严密设

92、计的、可靠的流行病学调查才能判定对人的致癌性。如果进行动物致癌试验，只有判定对人的致癌性。如果进行动物致癌试验，只有判定对人的致癌性。如果进行动物致癌试验，只有判定对人的致癌性。如果进行动物致癌试验，只有长期的、终生试验才被公认为可得到确切证据，说长期的、终生试验才被公认为可得到确切证据，说长期的、终生试验才被公认为可得到确切证据，说长期的、终生试验才被公认为可得到确切证据，说明对动物有无致癌性。明对动物有无致癌性。明对动物有无致癌性。明对动物有无致癌性。7/29/20247/29/20245858帅令掇喻走陷墒纵钠锑耘啦咕择诉伏税晦也尉忘肚客娜鞋膜庙呀矢邱庭咕08外源化学物致癌作用08外源化

93、学物致癌作用常用的致癌物判别方法包括三大类常用的致癌物判别方法包括三大类n n短期试验短期试验n n动物致癌试验动物致癌试验n n人类流行病学调查人类流行病学调查7/29/20247/29/20245959捻仗道锌善狰羹需行闭诞敏浸鬃泅漆万又钮晃汲廓阴尺溜倍班睹溅串境湾08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（一）遗传毒性试验（一）遗传毒性试验依据：依据：依据：依据：化学物致突变性与致癌性紧密相关。化学物致突变性与致癌性紧密相关。化学物致突变性与致癌性紧密相关。化学物致突变性与致癌性紧密相关。局限性：局限性：局限性：局限性：无法检出非遗传毒物的致癌性（假阴性）无法检出非遗传毒物的致癌性（假

94、阴性）无法检出非遗传毒物的致癌性（假阴性）无法检出非遗传毒物的致癌性（假阴性）和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。一、短期试验一、短期试验7/29/20247/29/20246060懈妨捶圭乖葫团吧泳惰依帅搜固窄但逻痕嚏拼冉疤蓝鳃册氦胞椅谦守拌些08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用致癌物筛选试验主要包括：致癌物筛选试验主要包括：基因突变试验：包括用微生物、昆虫、哺乳类动基因突变试验：包括用微生物、昆虫、哺乳类动基因突变试验：包括用微生物、昆虫、哺乳类动基因突变试验：包括用微生物、

95、昆虫、哺乳类动物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中以以以以AmesAmesAmesAmes最常用。最常用。最常用。最常用。染色体畸变分析，微核试验。染色体畸变分析，微核试验。染色体畸变分析，微核试验。染色体畸变分析，微核试验。直接观察化学物对直接观察化学物对直接观察化学物对直接观察化学物对DNADNADNADNA的损伤：的损伤：的损伤：的损伤：SCESCESCESCE试验。试验。试验。试验。 7/29/20247/29/20246161拉篓磁摊嘻墩降侍蛹婪萤承想壁

96、滁革闽被卧堰砖沪芯堵鲁虽截缚柄痪姜碴08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n目前主张采用几种方法组合试验，减少出现假阴性目前主张采用几种方法组合试验，减少出现假阴性目前主张采用几种方法组合试验，减少出现假阴性目前主张采用几种方法组合试验，减少出现假阴性和假阳性的情况。和假阳性的情况。和假阳性的情况。和假阳性的情况。n n有人主张用有人主张用有人主张用有人主张用AmesAmes、小鼠细胞基因突变试验、小鼠细胞基因突变试验、小鼠细胞基因突变试验、小鼠细胞基因突变试验、SCESCE、体外细胞转化试验为一组，若这四种中有一种为阳体外细胞转化试验为一组，若这四种中有一种为阳体外细胞转化试验为一

97、组，若这四种中有一种为阳体外细胞转化试验为一组，若这四种中有一种为阳性，则表明该物质致癌作用值得进一步探讨。性，则表明该物质致癌作用值得进一步探讨。性，则表明该物质致癌作用值得进一步探讨。性，则表明该物质致癌作用值得进一步探讨。7/29/20247/29/20246262尉橙睹寺羚宏肖掏舍掉幌敏隋轨貉俭毙晃瑰珐睦贺缴摹喉诉直煤殉淌掉厨08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（二）细胞恶性转化试验（二）细胞恶性转化试验n n细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体外细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体外细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体外细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞

98、在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。生变化，发生与癌细胞相似的过程。生变化，发生与癌细胞相似的过程。生变化，发生与癌细胞相似的过程。n n体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增殖体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增殖体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增殖体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增殖速度、细胞形态、生化表型以及移植于动物体内形速度、细胞形态、生化表型以及移植于动物体内形速度、细胞形态、生化

99、表型以及移植于动物体内形速度、细胞形态、生化表型以及移植于动物体内形成肿瘤的能力等。成肿瘤的能力等。成肿瘤的能力等。成肿瘤的能力等。7/29/20247/29/20246363僚图偷滚氓窥辊乒付扑艳择挨胜扮众估儿说护崎饿显兵商辊睫畴卖烩拼早08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 原理：原理：原理：原理：癌细胞与正常细胞的不同是其核型的改变和因此而导癌细胞与正常细胞的不同是其核型的改变和因此而导癌细胞与正常细胞的不同是其核型的改变和因此而导癌细胞与正常细胞的不同是其核型的改变和因此而导致的生长自控能力的丧失。致的生长自控能力的丧失。致的生长自控能力的丧失。致的生长自控能力的丧失。 细胞自控

100、能力丧失可能导致细胞细胞自控能力丧失可能导致细胞细胞自控能力丧失可能导致细胞细胞自控能力丧失可能导致细胞在离体培养时生长特性改变。在离体培养时生长特性改变。在离体培养时生长特性改变。在离体培养时生长特性改变。 正常细胞：正常细胞：正常细胞：正常细胞：在液体培养时，克隆中的细胞排列有序、只能生在液体培养时，克隆中的细胞排列有序、只能生在液体培养时，克隆中的细胞排列有序、只能生在液体培养时，克隆中的细胞排列有序、只能生长成单层；长成单层；长成单层；长成单层； 癌细胞：癌细胞：癌细胞：癌细胞：贴壁生长的克隆失去接触抑制的能力，因而形成的贴壁生长的克隆失去接触抑制的能力，因而形成的贴壁生长的克隆失去接

101、触抑制的能力，因而形成的贴壁生长的克隆失去接触抑制的能力，因而形成的“ “恶性转化恶性转化恶性转化恶性转化” ”克隆中的细胞排列杂乱，重叠生长。克隆中的细胞排列杂乱，重叠生长。克隆中的细胞排列杂乱，重叠生长。克隆中的细胞排列杂乱，重叠生长。 判断是否出现了细胞的恶变，须将转化的细胞植入试验动判断是否出现了细胞的恶变，须将转化的细胞植入试验动判断是否出现了细胞的恶变，须将转化的细胞植入试验动判断是否出现了细胞的恶变，须将转化的细胞植入试验动物体内，观察转化的细胞是否可发展成肿瘤。物体内，观察转化的细胞是否可发展成肿瘤。物体内，观察转化的细胞是否可发展成肿瘤。物体内，观察转化的细胞是否可发展成肿瘤

102、。7/29/20247/29/20246464抽挑哇讫盅莹隆餐租涝摩回郝蚂罩昧疑孝询贰庸猪巍继徐填新梗矛膳堕蹦08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用恶变的细胞表现恶变的细胞表现n n细胞偏大，且大小不等；细胞偏大，且大小不等；细胞偏大，且大小不等；细胞偏大，且大小不等；n n核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大；厚，核仁增生而肥大；厚，核仁增生而肥大；厚，核仁增生而肥大；n n核仁核胞浆因核仁核胞浆因核仁核胞

103、浆因核仁核胞浆因RNARNA增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；n n多见核分裂现象；多见核分裂现象；多见核分裂现象；多见核分裂现象；n n正常的接触抑制消失，它的克隆是多层细胞且排列紊乱；正常的接触抑制消失，它的克隆是多层细胞且排列紊乱；正常的接触抑制消失，它的克隆是多层细胞且排列紊乱；正常的接触抑制消失，它的克隆是多层细胞且排列紊乱；n n生长表型改变。生长表型改变。生长表型改变。生长表型改变。7/29/20247/29/20246565庇弗乏娠婆矢刺逊薄篆肄叛冯匿碾椰钢隙泻虹扼喝塔预黄疆熙

104、哪邹遗碰艰08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用常用的细胞种类常用的细胞种类n n细胞选择的主要原则：细胞选择的主要原则：细胞选择的主要原则：细胞选择的主要原则：1 1、体外容易培养和传代，阴性细胞克隆背景较低；、体外容易培养和传代，阴性细胞克隆背景较低；、体外容易培养和传代，阴性细胞克隆背景较低；、体外容易培养和传代，阴性细胞克隆背景较低；2 2、细胞自发突变率低，或自发转化能力很弱；、细胞自发突变率低，或自发转化能力很弱；、细胞自发突变率低，或自发转化能力很弱；、细胞自发突变率低，或自发转化能力很弱；3 3、已获得无限生长能力，但仍保持接触抑制而无致、已获得无限生长能力，但仍保持接触

105、抑制而无致、已获得无限生长能力，但仍保持接触抑制而无致、已获得无限生长能力，但仍保持接触抑制而无致 肿瘤性。肿瘤性。肿瘤性。肿瘤性。7/29/20247/29/20246666庞庇素灵头筑楷谐油连零娇财躬荔腹菩盈置锯种酪找最舆魔贸碱枫没纠抉08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n原代细胞：如原代细胞：如原代细胞：如原代细胞：如SHESHE细胞、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠细胞、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠细胞、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠细胞、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等；支气管上皮细胞等；支气管上皮细胞等；支气管上皮细胞等；n n细胞系：细胞系：细胞系：细胞

106、系：BALB/C-3T3BALB/C-3T3，C3H10T1/2C3H10T1/2，BHK-21BHK-21；n n病毒感染细胞：如病毒感染细胞：如病毒感染细胞：如病毒感染细胞：如RLV/RERLV/RE细胞（劳舍尔白血病病毒感染的细胞（劳舍尔白血病病毒感染的细胞（劳舍尔白血病病毒感染的细胞（劳舍尔白血病病毒感染的FisherFisher大鼠胚胎细胞）和大鼠胚胎细胞）和大鼠胚胎细胞）和大鼠胚胎细胞）和SA7/SHESA7/SHE细胞（猿猴腺病毒感染的细胞（猿猴腺病毒感染的细胞（猿猴腺病毒感染的细胞（猿猴腺病毒感染的SHESHE细胞）。细胞）。细胞）。细胞）。7/29/20247/29/2024

107、6767便留罐寡村扼柬坑烂圭经狭乏指莹桔刚枚唱傻窿骤鄙哪靳引蹿闽诈瞬她嗓08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n优点：优点：优点：优点：试验周期短，经济方便；一个细胞克隆或试验周期短，经济方便；一个细胞克隆或试验周期短，经济方便；一个细胞克隆或试验周期短，经济方便；一个细胞克隆或细胞巢就相当于一只受试物；受试物直接与靶细细胞巢就相当于一只受试物；受试物直接与靶细细胞巢就相当于一只受试物；受试物直接与靶细细胞巢就相当于一只受试物；受试物直接与靶细胞作用，便于控制剂量，不受吸收、代谢、分布胞作用，便于控制剂量，不受吸收、代谢、分布胞作用，便于控制剂量，不受吸收、代谢、分布胞作用，便于控制

108、剂量，不受吸收、代谢、分布的影响，并且可不受体内免疫系统等干扰；便于的影响，并且可不受体内免疫系统等干扰；便于的影响，并且可不受体内免疫系统等干扰；便于的影响，并且可不受体内免疫系统等干扰；便于观察。观察。观察。观察。n n缺点：缺点：缺点：缺点：仍存在假阳性、假阴性等问题。仍存在假阳性、假阴性等问题。仍存在假阳性、假阴性等问题。仍存在假阳性、假阴性等问题。7/29/20247/29/20246868吭淑集两汀脚罚肩咆争嘎馁藏件朗攀决疚伍脖弥躬华王矽湿册绚抱隋阉咏08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 （一）哺乳动物短期致癌试验（一）哺乳动物短期致癌试验 小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发

109、试验 大鼠肝转变灶诱发试验大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验 二、动物致癌试验二、动物致癌试验7/29/20247/29/20246969卖昂曙卒喷淋辞键移固仙酷怖箩尘渐塌善程葫瞩平勾折毋沂股膜睦肪拷识08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 上述任一试验的阳性结果，其意义与长期动物上述任一试验的阳性结果，其意义与长期动物上述任一试验的阳性结果，其意义与长期动物上述任一试验的阳性结果，其意义与长期动物致癌试验相当；但因试验期短、靶器官局限、适用致癌试验相当；但因试验期短、靶器官局限、适用致癌试验相当；但因试验期短、靶

110、器官局限、适用致癌试验相当；但因试验期短、靶器官局限、适用化学物质类型较少，阴性结果意义不大。化学物质类型较少，阴性结果意义不大。化学物质类型较少，阴性结果意义不大。化学物质类型较少，阴性结果意义不大。7/29/20247/29/20247070疗织削悠痘聂莹硫李掌馏懈霖渔壶戚箍语洪扬刑基咱度涌栽竟显倾坛鞍档08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（二）哺乳动物长期致癌试验（二）哺乳动物长期致癌试验化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏期，对于一个新化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏期，对于一个新化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏期，对于一个新化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏

111、期，对于一个新化学物的致癌性评价，不可能也不容许等到数十年后才取得化学物的致癌性评价，不可能也不容许等到数十年后才取得化学物的致癌性评价，不可能也不容许等到数十年后才取得化学物的致癌性评价，不可能也不容许等到数十年后才取得人肿瘤流行病调查资料方作出判断。动物致癌试验只需相对人肿瘤流行病调查资料方作出判断。动物致癌试验只需相对人肿瘤流行病调查资料方作出判断。动物致癌试验只需相对人肿瘤流行病调查资料方作出判断。动物致癌试验只需相对较短的时间，对动物进行终生染毒，即可取得资料。较短的时间，对动物进行终生染毒，即可取得资料。较短的时间，对动物进行终生染毒，即可取得资料。较短的时间，对动物进行终生染毒，

112、即可取得资料。可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的生活环境，可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的生活环境，可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的生活环境，可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的生活环境，从而排除其他因素对试验结果的干扰。从而排除其他因素对试验结果的干扰。从而排除其他因素对试验结果的干扰。从而排除其他因素对试验结果的干扰。7/29/20247/29/20247171舔试岗容砖驱求筋镣样薄稽瓶河厕休建弗众富毯苹熟肘眶斡汲蜂轻罪晶强08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（一）动物选择一）动物选择种属种属种属种属 ：对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定

113、的靶器官尤对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤为重要。为重要。为重要。为重要。 品系：品系：品系：品系：已知对相似化学结构的物质敏感。已知对相似化学结构的物质敏感。已知对相似化学结构的物质敏感。已知对相似化学结构的物质敏感。肿瘤自发率低。肿瘤自发率低。肿瘤自发率低。肿瘤自发率低。代谢转化速率和方式与人相似。代谢转化速率和方式与人相似。代谢转化速率和方式与人相似。代谢转化速率和方式与人相似。性别：性别：性别：性别：一般是雌雄各半，特殊情况用单性。一般是雌雄各半，特殊情况用单性。一般是雌雄各半，特

114、殊情况用单性。一般是雌雄各半，特殊情况用单性。 年龄：年龄：年龄：年龄：一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长。的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长。的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长。的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长。 动物数量：动物数量：动物数量：动物数量：每剂量组不少于雌雄各每剂量组不少于雌雄各每剂量组不少于雌雄各每剂量组不少于雌雄各5050只，希望在出现第一个只，希望在出现第一个只，希

115、望在出现第一个只，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于肿瘤时，每组还有不少于肿瘤时，每组还有不少于肿瘤时，每组还有不少于2525只动物。当对照组肿瘤自发率较只动物。当对照组肿瘤自发率较只动物。当对照组肿瘤自发率较只动物。当对照组肿瘤自发率较高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。 7/29/20247/29/20247272胡尚驶翼褐歌窿荤驹栋踊辑有潞壤暂烁板端暴柄荤灼回糠捻匀窿裳券匈拂08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 7/29/2024

116、7/29/20247373首吵子撒魔跌子锻跪夷血凸孝耻洋荷温辞建阮少拣恍爪井整皖痴秧奎蔓曹08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 （二）剂量设计（二）剂量设计 3 3个染毒剂量组个染毒剂量组个染毒剂量组个染毒剂量组 低剂量组低剂量组低剂量组低剂量组无作用剂量组，不产生任何毒性效应无作用剂量组，不产生任何毒性效应无作用剂量组，不产生任何毒性效应无作用剂量组，不产生任何毒性效应 中剂量组中剂量组中剂量组中剂量组阈剂量组阈剂量组阈剂量组阈剂量组 高剂量组高剂量组高剂量组高剂量组发生肿瘤剂量组发生肿瘤剂量组发生肿瘤剂量组发生肿瘤剂量组 1 1个对照组（必要时另设一个溶剂对照组）个对照组（必要时另

117、设一个溶剂对照组）个对照组（必要时另设一个溶剂对照组）个对照组（必要时另设一个溶剂对照组） 注：注：注：注：为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，在设计为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，在设计为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，在设计为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，在设计剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于漏检具有阳剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于漏检具有阳剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于漏检具有阳剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于漏检具有阳性致癌作用的物质。性致癌作用的物质。性致癌作用的物质。性致癌作用的物质。7/29/20247

118、/29/20247474镶遁络诞亥投硝谆挨衡志贴涸埔塑距泥必搅芹瓣锑瞅矽雪稚四宋椎况焚鳞08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（三）染毒途径（三）染毒途径 经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒途径。途径。途径。途径。7/29/20247/29/20247575甩太雅粥赁税龋遗羡速索篆罢谦轴燎建祝掇乘祷

119、抓搜饮尽嫡责臻痴醇巷嚏08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（四）实验期限与染毒时间（四）实验期限与染毒时间 染毒时间一般要求染毒至实验结束甚至终身染毒。但染毒时间一般要求染毒至实验结束甚至终身染毒。但染毒时间一般要求染毒至实验结束甚至终身染毒。但染毒时间一般要求染毒至实验结束甚至终身染毒。但也有人认为，为了减少中途非肿瘤性死亡，建议在也有人认为，为了减少中途非肿瘤性死亡，建议在也有人认为，为了减少中途非肿瘤性死亡，建议在也有人认为，为了减少中途非肿瘤性死亡，建议在9-109-10个个个个月后停止染毒。试验的观察期限要长，原则上要求长期月后停止染毒。试验的观察期限要长，原则上要求长期月后

120、停止染毒。试验的观察期限要长，原则上要求长期月后停止染毒。试验的观察期限要长，原则上要求长期甚至终生观察，一般小鼠甚至终生观察，一般小鼠甚至终生观察，一般小鼠甚至终生观察，一般小鼠1.51.5年，大鼠年，大鼠年，大鼠年，大鼠2 2年，可能时分别延年，可能时分别延年，可能时分别延年，可能时分别延长至长至长至长至2 2年和年和年和年和2.52.5年。年。年。年。7/29/20247/29/20247676负延鳖弓姆虑曾挛僳旺企梦档仲澎删品讶死赵稀编坑爷篡缺抽防侠李臆卿08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（五）结果观察（五）结果观察一般毒性实验所观察的一些指标，如摄食、活动、体重。一般毒性实

121、验所观察的一些指标，如摄食、活动、体重。一般毒性实验所观察的一些指标，如摄食、活动、体重。一般毒性实验所观察的一些指标，如摄食、活动、体重。观察皮肤及全身浅表部位有无肿瘤，并记录发生的部位、观察皮肤及全身浅表部位有无肿瘤，并记录发生的部位、观察皮肤及全身浅表部位有无肿瘤，并记录发生的部位、观察皮肤及全身浅表部位有无肿瘤，并记录发生的部位、数目、性质、大小。数目、性质、大小。数目、性质、大小。数目、性质、大小。病理学检查必不可少。可从肉眼开始，逐一检查每一器官，病理学检查必不可少。可从肉眼开始，逐一检查每一器官，病理学检查必不可少。可从肉眼开始，逐一检查每一器官，病理学检查必不可少。可从肉眼开始

122、，逐一检查每一器官，然后进一步作病理切片。其范围至少包括已出现的肿瘤或然后进一步作病理切片。其范围至少包括已出现的肿瘤或然后进一步作病理切片。其范围至少包括已出现的肿瘤或然后进一步作病理切片。其范围至少包括已出现的肿瘤或可疑肿瘤以及肉眼观察有明显病变和怀疑有某些病变的器可疑肿瘤以及肉眼观察有明显病变和怀疑有某些病变的器可疑肿瘤以及肉眼观察有明显病变和怀疑有某些病变的器可疑肿瘤以及肉眼观察有明显病变和怀疑有某些病变的器官。官。官。官。7/29/20247/29/20247777钱燕常狭瞬墩杨池倦明竿戈毙闪摘睡谰撤吮波懈悯容铭鬼搂缔墨乍勺克镭08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用1、肿瘤的发

123、生率、肿瘤的发生率：肿瘤的发生率肿瘤的发生率= 100%n计算时须注意：先计算全部肿瘤的发生率，然后将良性与计算时须注意：先计算全部肿瘤的发生率，然后将良性与恶性分开，还应注意统计不同器官组织肿瘤的发生率。恶性分开，还应注意统计不同器官组织肿瘤的发生率。n当染毒组肿瘤的发生率显著大于对照组，并呈现剂量当染毒组肿瘤的发生率显著大于对照组，并呈现剂量-反应反应关系，以及发生与对照组自发肿瘤类型不同的肿瘤等，均关系，以及发生与对照组自发肿瘤类型不同的肿瘤等，均认为是阳性。认为是阳性。实验结束时患肿瘤动物的总数实验结束时患肿瘤动物的总数 有效动物总数有效动物总数（最早出现肿瘤时存活动物总数）（最早出现

124、肿瘤时存活动物总数）（六）结果评定（六）结果评定7/29/20247/29/20247878蘑狄婉圆颓代准菲搬船哨拌悬价盼嗣阳控狞概曰藉浦篡佣柒交挣懊涕呕筛08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用2 2、多发性：、多发性：、多发性：、多发性： 肿瘤的多发性是化学物致癌的又一个特征，这肿瘤的多发性是化学物致癌的又一个特征，这肿瘤的多发性是化学物致癌的又一个特征，这肿瘤的多发性是化学物致癌的又一个特征，这包括一个器官出现多个肿瘤或多个器官出现肿瘤。包括一个器官出现多个肿瘤或多个器官出现肿瘤。包括一个器官出现多个肿瘤或多个器官出现肿瘤。包括一个器官出现多个肿瘤或多个器官出现肿瘤。故要计算各组的平

125、均肿瘤数。当染毒组与对照组故要计算各组的平均肿瘤数。当染毒组与对照组故要计算各组的平均肿瘤数。当染毒组与对照组故要计算各组的平均肿瘤数。当染毒组与对照组存在差异，并有剂量存在差异，并有剂量存在差异，并有剂量存在差异，并有剂量- -多发性关系，则认为是阳多发性关系，则认为是阳多发性关系，则认为是阳多发性关系，则认为是阳性。性。性。性。7/29/20247/29/20247979体传载婴落该汉阜砚途轧痹障骗核役嫂邦垄碳揭杠沧涉段责趴戒陶度拌希08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 3 3、潜伏期：、潜伏期：、潜伏期：、潜伏期： 动物从接触受试物起至出现第一个肿瘤的天数，这动物从接触受试物起至

126、出现第一个肿瘤的天数，这动物从接触受试物起至出现第一个肿瘤的天数，这动物从接触受试物起至出现第一个肿瘤的天数，这包括不同染毒时间剖杀的濒死或已死动物的肿瘤发包括不同染毒时间剖杀的濒死或已死动物的肿瘤发包括不同染毒时间剖杀的濒死或已死动物的肿瘤发包括不同染毒时间剖杀的濒死或已死动物的肿瘤发生时间，要求剖杀时要仔细，以防漏检。生时间，要求剖杀时要仔细，以防漏检。生时间，要求剖杀时要仔细，以防漏检。生时间，要求剖杀时要仔细，以防漏检。 致癌指数致癌指数致癌指数致癌指数肿瘤发生率（）肿瘤发生率（）肿瘤发生率（）肿瘤发生率（）/ / 潜伏期（天）潜伏期（天）潜伏期（天）潜伏期（天）100 100 当潜伏

127、期缩短，且存在剂量当潜伏期缩短，且存在剂量当潜伏期缩短，且存在剂量当潜伏期缩短，且存在剂量- -潜伏期关系时，也视为潜伏期关系时，也视为潜伏期关系时，也视为潜伏期关系时，也视为阳性。阳性。阳性。阳性。7/29/20247/29/20248080邑捅号巷兹酌纹妹绎族拧尘谓歹鸦鹤统瓮宜瞄泰药晋战察疟希民娜历呼走08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（七）阳性结果的确定（七）阳性结果的确定 任何一项指标与对照组相比出现差异并存在剂量任何一项指标与对照组相比出现差异并存在剂量-反应关系，即使没有统计学意义，但是超出历史性反应关系，即使没有统计学意义，但是超出历史性对照范围，均视为阳性。对照范围，

128、均视为阳性。7/29/20247/29/20248181镀芍散娜敬彩二朱卷靴桐箱迢稚币捻疮扎寄甩滑凶枝绦论翘缠吱萨忆报匡08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用（八）阴性结果的确定（八）阴性结果的确定实验设计的最低要求实验设计的最低要求实验设计的最低要求实验设计的最低要求: :二种种属二种种属二种种属二种种属二种性别二种性别二种性别二种性别至少三个剂量水平至少三个剂量水平至少三个剂量水平至少三个剂量水平, ,其中一个接近最大耐受量其中一个接近最大耐受量其中一个接近最大耐受量其中一个接近最大耐受量每组动物至少每组动物至少每组动物至少每组动物至少5050只只只只肿瘤发生率与对照组比较无差异。肿

129、瘤发生率与对照组比较无差异。肿瘤发生率与对照组比较无差异。肿瘤发生率与对照组比较无差异。7/29/20247/29/20248282谈健场谬甸乌旱屋柑智栅伟佛侥柠按威鱼蹄了篡蓟仿信返呢待赃冒蟹尸卤08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用作为致癌作用模型的转基因和基因敲除小鼠作为致癌作用模型的转基因和基因敲除小鼠n1转癌基因小鼠：转癌基因小鼠：与转录启动子连接的癌基因转入与转录启动子连接的癌基因转入与转录启动子连接的癌基因转入与转录启动子连接的癌基因转入后可直接在某些特定的组织中高效表达，这类转基后可直接在某些特定的组织中高效表达，这类转基后可直接在某些特定的组织中高效表达，这类转基后可直接

130、在某些特定的组织中高效表达，这类转基因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。n2肿瘤抑制基因敲除小鼠：肿瘤抑制基因敲除小鼠：去除抑癌基因。去除抑癌基因。7/29/20247/29/20248383卧踊渐孕币痪涛组丙芳寥寸车刚映稀诞能靡爆弧谱特铡贰糕员屠镰翻衙蕊08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用三、人群流行病学观察三、人群流行病学观察肿瘤流行病调查的结果判断应遵循的原则：肿瘤流行病调查的结果判断应遵循的原则：肿瘤流行病调查的结果判断应遵循的原则：肿瘤流行病调查的结果判断应遵循

131、的原则：1 1、 证明接触者的发癌率高于对照组，或肿瘤病例中接触者的证明接触者的发癌率高于对照组，或肿瘤病例中接触者的证明接触者的发癌率高于对照组，或肿瘤病例中接触者的证明接触者的发癌率高于对照组，或肿瘤病例中接触者的比例显著超过非肿瘤病例的配对对照比例显著超过非肿瘤病例的配对对照比例显著超过非肿瘤病例的配对对照比例显著超过非肿瘤病例的配对对照2 2、 肿瘤接触者死亡年龄明显比非接触者提前肿瘤接触者死亡年龄明显比非接触者提前肿瘤接触者死亡年龄明显比非接触者提前肿瘤接触者死亡年龄明显比非接触者提前3 3、 最好存在剂量最好存在剂量最好存在剂量最好存在剂量- -反应关系反应关系反应关系反应关系4

132、4、 能排除共存的其它因素作用的可能性能排除共存的其它因素作用的可能性能排除共存的其它因素作用的可能性能排除共存的其它因素作用的可能性5 5、 有动物致癌或细胞恶性转化试验支持有动物致癌或细胞恶性转化试验支持有动物致癌或细胞恶性转化试验支持有动物致癌或细胞恶性转化试验支持6 6、 所得的结论能够重复所得的结论能够重复所得的结论能够重复所得的结论能够重复7/29/20247/29/20248484突吨致叫鸳兹乙毕捍矿砖雏啦仿仅击垮讶撩表殊勿芳脉炽役租演赋蛾洱丁08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用致癌物的确定和评价致癌物的确定和评价动物致癌物的确定：动物致癌物的确定：n n两种或两种以上种

133、系的动物阳性；两种或两种以上种系的动物阳性；n n一种种属但经两次或多次独立试验为阳性；一种种属但经两次或多次独立试验为阳性；n n一种种属一次试验阳性，但发生率高，多个一种种属一次试验阳性，但发生率高，多个部位发生，出现罕见类型肿瘤、诱发肿瘤的部位发生，出现罕见类型肿瘤、诱发肿瘤的时间短。时间短。7/29/20247/29/20248585熄杯塑蝉吨附级檄毯很侧辙映付负赦蔫勃估固生氯庞箭溃蝉淘知灯刮里唆08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用人类致癌物的确定：人类致癌物的确定：n n能够重复的肿瘤流行病学调查结果；能够重复的肿瘤流行病学调查结果；n n有剂量反应关系；有剂量反应关系；n

134、n动物致癌试验阳性。动物致癌试验阳性。7/29/20247/29/20248686匝险多幽膘转秆绰佣胁哥作悬逐崇膘褐茫舞焰碘仰起盂惑遣靶吮澎筒胎唤08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用第六节第六节 阻断化学致癌过程的一些途径阻断化学致癌过程的一些途径一、控制致癌物的接触一、控制致癌物的接触 对于已经明确鉴定出一些人类致癌物或致对于已经明确鉴定出一些人类致癌物或致癌因素，应相应的采取预防措施，使人类避癌因素，应相应的采取预防措施，使人类避免或减少与之接触。如吸烟。免或减少与之接触。如吸烟。 7/29/20247/29/20248787尾艳癌痊括毙驭利沉拼雕翔涌鸣拜豹涝睹岸浅和嚣虏和筷绰莽饿

135、困镶沁磋08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用二、高危人群的检出与保护二、高危人群的检出与保护1 1、常染色体显性遗传肿瘤（如视网膜瘤）家族成员杂合子。、常染色体显性遗传肿瘤（如视网膜瘤）家族成员杂合子。、常染色体显性遗传肿瘤（如视网膜瘤）家族成员杂合子。、常染色体显性遗传肿瘤（如视网膜瘤）家族成员杂合子。2 2、常显有高度肿瘤好发倾向的疾病（如家族性肠道多发性息肉）的杂合子。、常显有高度肿瘤好发倾向的疾病（如家族性肠道多发性息肉）的杂合子。、常显有高度肿瘤好发倾向的疾病（如家族性肠道多发性息肉）的杂合子。、常显有高度肿瘤好发倾向的疾病（如家族性肠道多发性息肉）的杂合子。3 3、常隐有高

136、度肿瘤好发倾向的疾病（如着色性干皮病、共济失调性毛细血管、常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病（如着色性干皮病、共济失调性毛细血管、常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病（如着色性干皮病、共济失调性毛细血管、常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病（如着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张症、先天性全血细胞减少症等）的病人及其杂合子。扩张症、先天性全血细胞减少症等）的病人及其杂合子。扩张症、先天性全血细胞减少症等）的病人及其杂合子。扩张症、先天性全血细胞减少症等）的病人及其杂合子。4 4、有某些染色体异常的病人（如、有某些染色体异常的病人（如、有某些染色体异常的病人（如、有某些染色体异常的病人（如DownDown综合症）。综

137、合症）。综合症）。综合症）。5 5、某些、某些、某些、某些I I相酶（如芳烃羟化酶）活性特别高或相酶（如芳烃羟化酶）活性特别高或相酶（如芳烃羟化酶）活性特别高或相酶（如芳烃羟化酶）活性特别高或IIII相酶（如谷胱甘肽转硫酶）活相酶（如谷胱甘肽转硫酶）活相酶（如谷胱甘肽转硫酶）活相酶（如谷胱甘肽转硫酶）活性特别低的人。性特别低的人。性特别低的人。性特别低的人。6 6、抗氧化损伤能力（如超氧歧化酶或过氧化物酶）活性特别低的人。、抗氧化损伤能力（如超氧歧化酶或过氧化物酶）活性特别低的人。、抗氧化损伤能力（如超氧歧化酶或过氧化物酶）活性特别低的人。、抗氧化损伤能力（如超氧歧化酶或过氧化物酶）活性特别低

138、的人。7 7、某些有修复缺陷的人。、某些有修复缺陷的人。、某些有修复缺陷的人。、某些有修复缺陷的人。8 8、患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人。、患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人。、患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人。、患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人。9 9、高癌家族成员。、高癌家族成员。、高癌家族成员。、高癌家族成员。1010、某些致癌物有大量接触的人。、某些致癌物有大量接触的人。、某些致癌物有大量接触的人。、某些致癌物有大量接触的人。7/29/20247/29/20248888产陈豫振蚊锗拆尖并品胚攘糠柱迈勤荆有橱评迅痊滴颜唯韶大概芥粥场筐08

139、外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用三、化学预防三、化学预防化学预防肿瘤药物的作用机制：化学预防肿瘤药物的作用机制： 防止致癌物的生成防止致癌物的生成 使有致癌活性的物质灭活使有致癌活性的物质灭活 保护靶细胞，阻止致癌物作用于靶分子保护靶细胞，阻止致癌物作用于靶分子 修复靶分子的损伤，阻止癌变表型的表达修复靶分子的损伤，阻止癌变表型的表达 阻止癌变的发展阻止癌变的发展7/29/20247/29/20248989慰激猪拳碌兰蚕个壳纺骸南邢堵拄侯诣届鹅腮醚掉馒金磨贿孝氰蓄顾筛氛08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用7/29/20247/29/20249090肿良登妥蟹渔盂膀犊氧蓉帮敦卓漂

140、欢街蒸盲双尖抑瘩哟厦豢阑置瀑嫡疗稗08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用化学预防的措施化学预防的措施1 1、阻止摄入，降低吸收量、阻止摄入，降低吸收量、阻止摄入，降低吸收量、阻止摄入，降低吸收量2 2、阻止致癌物在体内的生成、阻止致癌物在体内的生成、阻止致癌物在体内的生成、阻止致癌物在体内的生成3 3、致癌物的体外灭活、致癌物的体外灭活、致癌物的体外灭活、致癌物的体外灭活 4 4、阻断致癌物对靶分子的作用、阻断致癌物对靶分子的作用、阻断致癌物对靶分子的作用、阻断致癌物对靶分子的作用5 5、调节基因表达与、调节基因表达与、调节基因表达与、调节基因表达与DNADNA修复功能修复功能修复功能修

141、复功能7/29/20247/29/20249191者澜谁经蠕泅褪探剃懦尹啸戎剪原琐舜商磷倪庄题衰涩宇逸秧宵颐双形刮08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用 直接致癌物直接致癌物(driect carcinogen)： 其本身直接具有致癌作用，在体内不需要代谢活其本身直接具有致癌作用，在体内不需要代谢活其本身直接具有致癌作用，在体内不需要代谢活其本身直接具有致癌作用，在体内不需要代谢活化即可致癌。如各种烷化剂，这类物质大多数为化即可致癌。如各种烷化剂，这类物质大多数为化即可致癌。如各种烷化剂，这类物质大多数为化即可致癌。如各种烷化剂，这类物质大多数为亲电子物。亲电子物。亲电子物。亲电子物。7

142、/29/20247/29/20249292编寡懈噎呼糕韩街粘皑护豺擂权悠蜒盏盛鞋驾咒葵醛替艾粉茂羹嚷朝呻跪08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用间接致癌物间接致癌物(indirect caicinogen)： 其本身不能直接致癌，必须在体内经过化谢转化，其本身不能直接致癌，必须在体内经过化谢转化，其本身不能直接致癌，必须在体内经过化谢转化，其本身不能直接致癌，必须在体内经过化谢转化，所形成的代谢物具有致癌作用。如多环芳烃、芳香所形成的代谢物具有致癌作用。如多环芳烃、芳香所形成的代谢物具有致癌作用。如多环芳烃、芳香所形成的代谢物具有致癌作用。如多环芳烃、芳香胺类化合物等。胺类化合物等。胺类

143、化合物等。胺类化合物等。前致癌物（前致癌物（precarcinogens）： 未经代谢活化的间接致癌物。未经代谢活化的间接致癌物。未经代谢活化的间接致癌物。未经代谢活化的间接致癌物。7/29/20247/29/20249393扁违量戊勇凑诗嚎镇茶付标班捞悲装卵憎竭会灸同陛叫撮戈臀薯数遍约襄08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用近致癌物（近致癌物（近致癌物（近致癌物（proximate carcinogensproximate carcinogens）: : 前致癌物在体内经代谢活化形成的一种或一系列中间代谢产前致癌物在体内经代谢活化形成的一种或一系列中间代谢产前致癌物在体内经代谢活化形成

144、的一种或一系列中间代谢产前致癌物在体内经代谢活化形成的一种或一系列中间代谢产物。其化学性质活泼但寿命短暂，需经代谢活代，转变为带物。其化学性质活泼但寿命短暂，需经代谢活代，转变为带物。其化学性质活泼但寿命短暂，需经代谢活代，转变为带物。其化学性质活泼但寿命短暂，需经代谢活代，转变为带正电子的亲电子物，与正电子的亲电子物，与正电子的亲电子物，与正电子的亲电子物，与DNADNA等生物大分子发生反应。等生物大分子发生反应。等生物大分子发生反应。等生物大分子发生反应。终致癌物（终致癌物（终致癌物（终致癌物（ultimate carcinogensultimate carcinogens）: : 不需代

145、谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产物的总称。的具有致癌作用的代谢产物的总称。的具有致癌作用的代谢产物的总称。的具有致癌作用的代谢产物的总称。7/29/20247/29/20249494均朝妨缀泼匡闽兔仅靖盏笼耀毫纫唯洽惟疟艰哮该稠肩惯痢找袭莫户侈圣08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用思考题n n1.试述化学致癌的三个阶段。n n2.试述化学致癌的机制。n n3.要判断一个化学物质是否具有致癌性，如何

146、设计实验？7/29/20247/29/20249595蔷雇遁邪琴隆哀鹰闲锄宠掸岗鞘痈爽化坞丘秦压览碴瞪阜恢柒诛侗涸材毫08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n1.1.确证的人类致癌物必须有确证的人类致癌物必须有 n nA A人类流行病学及动物致癌实验方面充分的证据人类流行病学及动物致癌实验方面充分的证据 n nB B经动物实验及流行病学调查研究，并有一定的线索经动物实验及流行病学调查研究，并有一定的线索 n nC C充分流行病学调查研究的结果充分流行病学调查研究的结果 n nDD已建立了动物模型已建立了动物模型 n n2.2.关于癌症病因，下述哪一项描述是错误的关于癌症病因，下述哪一

147、项描述是错误的 n nA A癌症是由多种病因诱变的癌症是由多种病因诱变的 n nB B机体发生癌症的内在原因有遗传因素机体发生癌症的内在原因有遗传因素 n nC C人类癌症人类癌症9090与环境因素有关，其中主要是辐射致癌与环境因素有关，其中主要是辐射致癌和病毒致癌和病毒致癌 n nDD人类癌症人类癌症9090与环境因素有关，其中主要是化学因素与环境因素有关，其中主要是化学因素致癌致癌 7/29/20247/29/20249696月万吉满孕达届吧炉罐知浦辐惹扦磐拽棱埠惮卫圣乾寐额出钝宽席誓搂倔08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用n n3.3.下述哪一过程不是致癌作用的三个阶段：下述哪一过程不是致癌作用的三个阶段： n nA A突变突变 n nB B引发引发 n nC C促进促进 n nDD进展进展n n4.4.判别化学物质致癌性所使用的系统不包括：判别化学物质致癌性所使用的系统不包括： n nA A一般毒性试验一般毒性试验 n nB B短期试验短期试验 n nC C动物诱癌试验动物诱癌试验 n nC C人类流行病学研究人类流行病学研究 n n 7/29/20247/29/20249797州鸦烤境蔼榆裂拽凉硅舟济速增辱赦珠锄捍逐麦鹰顽竞顿沾匈粤嘉顷刻枪08外源化学物致癌作用08外源化学物致癌作用