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1、肝性脑病的最新进展复旦大学附属华山医院 刘懿肝性脑病的发病机制血脑屏障受损：非特异通透性增加；特异性转运系统发生改变氨中毒学说神经递质及其受体改变：-氨基丁酸（GABA），谷氨酸，多巴胺，色氨酸其它：硫醇类毒性物质门体分流慢性高血氨症脑对色氨酸摄取血清素代谢神经递质失调星形细胞损害谷氨酰胺再摄取细胞外谷氨酸盐谷氨酸受体功能氨清除能力脑氨对神经传导抑制PSE门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制示意图星形胶质细胞功能改变外周苯二氮卓受体密度神经类固醇合成氨升高GABAB受体密度突触裂隙GABA浓度GABA受体活性GABA能神经递质神经元抑制肝性脑病血脑屏障通透性天然苯二氮卓受体促效剂氨假说与
2、GABA能神经递质假说之间的关系肝性脑病的分期前驱期(I 期) 轻度性格和行为改变昏迷前期（II期）意识错乱，睡眠障碍，行为反常昏睡期（III期）昏睡和严重精神错乱昏迷期（IV期）神志完全丧失，不能唤醒肝性脑病药物治疗治疗诱因减少肠道氨的生成和吸收：乳果糖、培菲康促进体内氨的代谢：L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（雅博司），谷氨酸、精氨酸无效GABA/BZ复合受体拮抗剂：氟马西尼，有争议减少或拮抗假神经递质：支链氨基酸腹水形成原因门静脉压力增高低白蛋白血症：30g/L淋巴液生成过多继发性醛固酮增多抗利尿激素分泌增多有效循环血容量不足腹水的治疗腹水的治疗降低门静脉压力：心得安、生长抑素白蛋白安体舒通TI
3、PS门体分流Molecular Adsorbent Recirculating System MARS分子吸附再循环系统分子吸附再循环系统分子吸附再循环系统是一种新的人工肝脏支持系统。它不同于既往的血液透析、血浆置换和生物人工肝支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用已有400余例患者使用了此方法，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。MARS的原理Stange等报道了一种新的清除血浆白蛋白结合毒素的透析方法MARS：在一个闭环的含白蛋白透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分离系统、可高通过饱和白蛋白透析液的透析器，此白蛋白透析
4、液的循环依次经过三个步骤，一个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析器。MARS的临床应用急、慢性肝病：Schmidt等观察用MARS治疗8例急慢性肝衰竭伴肝性脑病患者单次MARS治疗10h期间脑血流的变化。用经颅多普勒超声测定大脑中动脉平均血流速率，测定动脉血氨和胆红素水平以反映MARS清除水溶性和蛋白结合毒素的能力。治疗期间3例肝性脑病程度减轻，5例无变化。大脑中动脉平均血流速率V（mean）增加从42cm/s到72m/s，P0.05；血氨水平从88mmol/L降至71mmol/L，P0.05；胆红素水平从537mmol/L降至351mmol/L，P
5、0.05；血浆肾素从1236mU/L降至499mU/L。 MARS的临床应用Sorkine等用MARS治疗8例急性肝衰竭伴肝性脑病患者，存活率62.5%。所有患者肝性脑病得到改善。3个患者治疗后颅内压和氧饱和度下降，脑灌注压增加。高动力状态减轻（系统血管阻力增加、平均动脉压升高和心排血指数下降）。迅速减少了血氨、胆红素和乳酸盐水平。MARS的临床应用肝肾综合症和多器官功能衰竭：Mullen等用MARS治疗13例肝硬化并I型肝肾综合症患者，所有肝功能均为C级，8例患者用标准药物治疗+血液透析+MARS治疗，5例患者用标准药物治疗+血液透析（对照）。在治疗观察期间，无一例患者进行肝移植、TIPS和
6、血管加压素治疗。在MARS组，每个患者平均治疗（5.23.6）次(从110 次)，每次68h，胆红素和肌苷水平明显下降（P0.01)，血清钠和凝血酶原活动度明显增加（P0.01）。7d内对照组死亡率100%，MARS组为62.5%，30d MARS组为75%（P0.01）。MARS的临床应用其它：Ullerich等报道了1例酒精性肝病急性肝衰竭患者，因病情进展迅速，常规治疗无明显疗效，胆红素急速上升（666.9mol/L），出现肝性脑病，经3次间断MARS治疗后，胆红素快速降至342mol/L，肝性脑病很快得到改善，继续治疗保持患者有良好的临床和神经系统的良好状态，治疗48d后，患者进行了成功
7、的原位肝移植。MARS的临床应用Kreymann等报道了1例18岁男性肝豆状核变性患者，存在亚急性肝衰竭，肝性脑病期，无尿期肾衰竭，溶血性贫血，横纹肌溶解，胰腺炎和血小板减少。使用含44g/L白蛋白的透析液，慢的透析液流速 (12L/h)，其他技术指标与常规静脉-静脉血液透析一致。经6次治疗后，血铜水平恢复正常，肝性脑病和多器官功能得到改善。又进行了35次治疗后，患者进行了成功的肝移植。MARS的治疗机制MARS治疗后明显改善患者的临床表现：精神状态，肝脏解毒功能和合成功能，血液动力循环状态和肾功能。增加血钠水平。降低肝性脑病的严重程度和症状积分，增加了患者的平均动脉压，这可能与其增加了系统外
8、周阻力有关。MARS的治疗机制MARS治疗可清除体内的NO：NO的清除，改善了肝硬化患者血液的动力循环状态，改善了门脉高压、肾脏血流，有利于降低门脉压，改善肾脏血流量，纠正肝肾综合征。白蛋白循环显著增加了患者机体血清白蛋白池的结合能力，对于清除患者体内TBA及改善腹水、肝肾综合征有很大益处。MARS的治疗机制改善肝细胞的生存环境和功能：Stange等比较了原代肝细胞、永生化肝细胞和肝细胞瘤细胞系的物质代谢特征。P450和它的异构酶CYP2C在原代肝细胞、永生化肝细胞中可被诱导，但在后者中活性很低。白蛋白合成在永生化肝细胞中是增加的，而在其他两种细胞中是下降的MARS治疗后，患者肝细胞合成功能改
9、善，血浆抗凝血酶、凝血酶原活性、因子水平、胆碱酯酶水平明显升高，CTP积分减少，患者血浆对体外培养大鼠肝细胞毒性明显减弱。MARS的治疗机制MARS通过清除胆红素、胆盐和胆汁酸而改善肝、肾功能清除氨、尿素、肌苷等水溶性物质。清除血液中醛固酮、肾素和其他血管活性激素MARS在6h的连续治疗前后，清除患者血液中胆红素、胆汁酸，短、中链脂肪酸的能力显著高于血液透析，改善支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例。与人工肝比较生物人工肝的使用使再次应用时出现抗体，病毒传染，诱导炎症细胞因子产生等不良反应。MARS治疗无上述危险，且与连续静脉-静脉血液透析相比，无主要的不良反应。部分患者在治疗过程中可出现发冷、轻微
10、胃肠道反应（如恶心、呕吐）。治疗后患者可出现血小板减少和血红蛋白的下降。多数研究报道MARS治疗过程中无明显不良反应。人工肝人工肝疗法能清除各种有害物质，部分代偿肝脏的代谢功能，暂时辅助或取代严重病变的肝脏，使患者肝脏再生渡过难关，最终达到恢复。即结合血浆置换、血液灌流、血浆吸附、血液透析、血液滤过等方法根据病情单用或联合应用，并通过肝素、鱼精蛋白量和出入量平衡的有效控制，解决了重型肝炎人工肝治疗中易发生出血、凝血和低血压等问题，是人工肝治疗得以成功，重型肝炎病死率明显降低的关键，在临床上取得了明显疗效。人工肝的原理人工肝支持系统人工肝支持系统是一套体外的人工生物肝支持系统，合并有猪 肝细胞（
11、目前已有实用人类肝细胞的系统），主要用来治疗急性肝功能衰竭提供临时的替代肝脏器官治疗。及慢性肝功能衰竭待肝移植期间的替代治疗。该系统包括一个中空纤维合并有猪肝细胞的生物反应器，两个活 性碳柱，一个模式的氧发生器，一个泵，在接入该设备之前还有一个血浆分离器。肝替代治疗每次为6小时，猪肝细胞是隔离在中空纤维之外，生物反应器在治疗之前要解冻!人工肝人工肝的研究已近50年，我国的有关研究处在物理型和中间型人工肝阶段，而发达国家正致力于以肝细胞为生物材料，研究新型生物型人工肝系统。人工肝适应症重症肝炎（早、中期）肝昏迷者。胆汁淤积性肝炎（TBIL 200600umol/l）。家族性胆固醇增高症。淀粉变性
12、。系统性红斑狼疮。 急、慢性药物中毒。人工肝支持系统功能选择 血浆吸咐：适用于高胆红素血症TBIL340umol/l。急性慢性药物中毒患者。单纯血浆置换：适用于中毒症状严重，有出血倾向者，不适用于肝肾综合症。血液灌流：适用于肝昏迷及急慢性药物中毒症持续性血液滤过：适用于上述所有情况者肝肝细胞移植细胞移植肝细胞脾内移植移植后有正常的肝细胞形态能分泌胆汁并表达白蛋白减轻PSE临床表现移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切除而消失经颈内静脉肝内门体分流术经颈内静脉肝内门体分流术TIPS操作方法操作方法TIPS是80年代末开始应用于临床的一种介入放射学技术，即通过经皮穿刺右侧颈静脉，在肝实质内建立肝静脉和
13、门静脉主要分支之间的分流通道，并放置特殊的金属支架以保持其通道的永久通畅，用以降低门静脉压力，控制和预防门静脉高压所致的一系列并发症。它实质上就是一种非外科性门-体静脉分流术。操作方法操作方法1988年，Richter首次成功地将TIPS技术应用于一晚期肝硬化门静脉高压、肝功能Child C级患者。这种方法作为一种非外科性门体静脉分流术，成为用以治疗门脉高压并发曲张静脉出血、肝功能较差、外科手术危险性大的患者又一新的治疗手段TIPS的适应症的适应症食管、胃底静脉曲张破裂大出血，保守治疗效果不佳者；中重度食管静脉曲张，有破裂出血危险者；门脉高压所致的顽固性腹水；Budd-Chiari综合征。TI
14、PS禁忌证禁忌证门静脉阻塞性病变；肝功能不良；位于第一、二肝门区的肿瘤；难以纠正的凝血功能异常；严重肾功能障碍；器质性心脏病伴心衰。术前准备术前准备对择期手术病例应注意改善病人的一般状态，如矫正红细胞比容、白蛋白、凝血机制，引流腹水，矫正电解质平衡，输血等。判定病人的肝功能状态，注意有无亚临床性肝性脑病。作肝胆脾的超声、CT、MRI等检查，仔细观察肝静脉、门脉及其左右主干。作加用血管扩张剂的肠系膜上动脉或脾动脉造影，以肯定门脉确实开通并了解其解剖位置。操作技术操作技术使用轴导管穿刺针，经右颈内静脉、腔静脉至右肝静脉，作造影观察肝静脉并选择穿刺部位。穿刺从右或中肝静脉的近心端3cm处，刺向右门脉
15、主干距分叉部12cm处。当穿刺成功后，将导丝送入上肠系膜静脉，置换导管作门脉造影，观察穿入部位静脉曲张范围，然后送入硬导丝，扩大肝穿刺通道，再用球囊导管进行通道扩张成形术。操作技术操作技术扩张完成后放置内支架，支架两端需向肝静脉及门脉腔内各穿入24mm。门静脉的准确定位是穿刺成功的关键，因此上述操作应在X线荧光屏监视下或超声引导下进行。对肝实质通道进行充分扩张也是手术成功的重要环节。术后处理术后处理术后病人应在重症监护病房监护24小时，密切观察出血、腹水、肝性脑病、感染、肾功能及水电解质情况，常规预防性应用抗生素。对于部分肝功能较好，无凝血功能障碍的患者应给予短期小剂量肝素治疗。术后每3个月复
16、查1次彩色多普勒超声，观察分流开放情况。TIPS治疗成功的关键治疗成功的关键准确的肝内门脉穿刺支架放置位置要适当病例选择恰当成功率成功率TIPS的成功率已接近100%手术相关死亡率低于0.5%术后短期止血率73%96%治疗顽固性腹水的有效率达到50%92%TIPS治疗门脉高压症合并顽固治疗门脉高压症合并顽固性腹水性腹水TIPS治疗顽固性腹水的有效率可达到50%92%曹建民等人报道，门脉高压症病人经TIPS治疗后，门静脉压力平均下降1.36kPa，腹水均在短期内消退并发症并发症术后的主要并发症为肝性脑病（HE）和引流道再狭窄。术后定期复查对保证远期疗效至关重要。一旦发现有狭窄或阻塞,应即刻作抗凝
17、、溶栓、扩张或再安放同轴支架使之畅道。 肝性脑病肝性脑病(HE)的发生的发生HE发生率为20%左右,低于外科的门体侧-侧吻合,类似于远侧脾肾分流,高于硬化剂治疗组。既往有HE病史、年龄大于60岁、肝功能Child C级、大口径分流(10mm)是HE的易患因素。但TIPS后HE多数症状轻,药物容易控制,仅3%5%的病人表现为重度顽固性HE。狭窄的发生狭窄的发生近年发现TIPS分流道有很高的狭窄发生率,半年后可达17%71%,1年可高达81%。虽可重复介入处理,但再通后仍有较高的再狭窄机会。内膜和肉芽组织过度增生是分流道狭窄的病理基础,血小板凝集又可能是其起动因素。小小 结结TIPS作为一种非外科
18、门-体分流术, 手术成功率已接近100%,近期疗效显著，并发症明显降低。但其远期疗效及并发症仍不容乐观。目前TIPS还不应作为肝硬化的一项常规治疗,但是可能作为反复急性上消化道出血,或急性出血内科保守治疗无效时的首选治疗方法。应正确掌握TIPS的适应证；提高操作技能，减少操作并发症；积极开展肝脏血液动力学研究，以指导TIPS分流道的选择并预测HE的发生；进行合理的术后辅助治疗及随访检查，以减少远期并发症。小小 结结由于国外肝移植手术相当普遍，故TIPS术后的狭窄问题不很严重，而且TIPS术后能使门静脉系统的异常得到改善由于国内肝移植手术开展比较晚，而且手术成功率及存活率均较低，故限制了TIPS
19、的发展 肝肝 移移 植植历史回顾历史回顾1963年3月1日,Starzl施行了第一例人类肝移植环孢素的问世,成为肝移植史上一个重要的里程碑1980年,Starzl首先联合应用环孢素和皮质激素抑制免疫排斥反应1987年,Wisconsin大学发明了UW(Universtiry of Wisconsin)器官保存液,使肝脏缺血时间延长至24d1989年新型免疫抑制剂FK505应用于临床肝移植现状至2004年登记在案的肝移植共134469例存活最长为35年 美国Colorado天津第一中心医院 沈中阳国内存活最长为11年肝移植适应症肝移植适应症肝硬化静脉引流性病变(Budd-Chiari综合症)代谢
20、性疾病(Wilson病)肝脏肿瘤（直径小于5cm的原发肝癌没有远处转移）爆发性肝功能衰竭其他肝硬化肝硬化病毒性肝硬化 术前HBsAg（）术后5年生存率54%，术后乙肝病毒3年内不复发率为55% 丙型肝炎 10年存活率62% 复发率 17%酒精性肝硬化原发性淤胆型肝硬化(primary biliary cirrhosis ,PBC) 国内肝移植情况国内肝移植情况相当于美国肝移植早期国内肝癌占比例高达50%-60%美国常见病种为酒精肝及丙肝，其它包括肝窦状核变性及先天性胆道闭锁等，肝癌仅占3%-5%美国肝移植现状1987-1998年共移植24900例 慢性丙肝 20.7% 酒精性肝病 17.1%
21、酒精性肝病合并丙肝 4.4% 慢性乙肝 5.5% 隐原性肝硬化 4.9% 原发性胆汁性肝硬化 9.3% 原发性硬化性胆管炎 8.7% 自身免疫性肝病 4.8% 急性肝功能衰竭 6.2%肝脏恶性肿瘤 3.8%肝转移癌 3.7%其他 4.2%不明原因 0.5%肝功能衰竭肝移植成绩（欧洲）肝功能衰竭肝移植成绩（欧洲）病种1年3年5年8年10年急性肝衰64% 59% 58%55%54%慢性肝病81% 75% 71%67%64%代谢性疾病83% 79% 76%74%70%良性肿瘤81% 79% 76%74%66%恶性肿瘤71% 54% 46%38%36%肝功能衰竭分类肝功能衰竭分类急性肝功能衰竭（AHF
22、）：起病4周内，以脑病为特征；10天内为超急性亚急性肝功能衰竭（SHF）：起病16个月，以脑病和腹水为特征肝移植禁忌症肝移植禁忌症HIV阳性肝外恶性肿瘤胆管癌严重心肺疾病未控制的全身感染其他器官功能衰竭心理方面不适肝移植危险因素肝移植危险因素年龄偏大肌营养不良昏迷腹水活动性出血腹部手术史肝移植时机肝移植时机终末期肝病病人应在下列情况出现前进行手术致命性曲张静脉出血不可逆肝肾综合症过度分解代谢状态肝性脑病引起不可逆脑损害无法纠正的凝血功能障碍由于全身水肿、腹水、胸水引起血流动力学不稳定原发性肝病导致不可逆性损害受体术前评估受体术前评估一般情况(身高、体重、肝脏大小、血型、CMV抗体）肝脏和胆管系
23、统心血管系统呼吸系统肾功能慢性感染性疾病血液系统胃肠道疾病既往腹部收拾史心理学和社会学受体术前治疗受体术前治疗胃底、食管曲张静脉破裂出血其他原因的胃肠道出血腹水自发性细菌性腹膜炎细菌性胆管炎肝性脑病肝肾综合症胃底食管曲张静脉破裂出血胃底食管曲张静脉破裂出血内镜下硬化剂注射内镜下曲张静脉套扎药物治疗双气囊三腔管急性出血不能控制 急诊肝移植 门体分流术及门体断流术 经颈静脉肝内门体分流术 供体评估（）供体评估（）供体的身高、体重和年龄ABO血型乙肝病毒和丙肝病毒的血清学指标。HIV抗体和CMV抗体（CMV阳性供体肝脏移植给CMV阴性受体，术后CMV感染机会明显增加）有无中枢神经系统以外的恶性肿瘤A
24、ST、ALT、胆红素的检查供体评估（二）供体评估（二）肺部情况的评估，包括血气分析和有无持续性低氧血症有无严重肝外伤既往的肝胆疾病史在医院期间的心肺状况、血管活性剂的使用及血压稳定情况有无全身的败血症和脓毒血症供肝的保存供肝的保存低温：尽快使器官温度降至04保存液： EuroCollins溶液和UW液 低钠、低氯、高钾供肝组织病理检查术后早期并发症（一）术后早期并发症（一）早期移植肝功能不全 表现为酸中毒、凝血功能异常，术后2d病人不能清醒并出现肾功能衰竭时，一般需要作急诊再次肝移植腹腔出血胃肠道出血：最常见原因是消化性溃疡和胆总管空肠口出血术后早期并发症（二）术后早期并发症（二）肝动脉血栓形
25、成：一般发生在术后4周内，发生率为5门静脉血栓形成胆漏胆管狭窄神经精神异常：最常见症状为震颤、头痛、感觉异常和失眠超急性排异反应超急性排异反应数小时内发生肝功能衰竭主要发生在供受体ABO血型不相合的时候与移植肝早期功能不全有时候很难鉴别急性排异反应急性排异反应T细胞介导的排异反应发生率7080无特异性临床表现，诊断主要靠病理，病理表现为门管区水肿和混合细胞浸润需与感染、肝动脉血栓形成等并发症鉴别第一线治疗用药：大剂量甲强龙慢性排异反应慢性排异反应远期移植肝功能丧失的一个重要原因组织学表现为：门管区纤维化、血管内膜下巨噬细胞浸润、肝小动脉消失和胆管消失综合症，一般无淋巴细胞浸润大部分病人需行再次
26、肝移植，再次肝移植效果也往往较差免疫抑制剂（一）免疫抑制剂（一）肾上腺皮质激素硫唑嘌呤环孢素OKT3免疫球蛋白ATG和ALGFK506MMF免疫抑制剂（二）免疫抑制剂（二）二联：环孢素皮质激素三联：环孢素皮质激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤可以减少环孢素和激素的用量，减少副作用患者术前有乙肝或丙肝病毒感染，强的松应尽快减量免疫抑制的副作用免疫抑制的副作用骨质疏松代谢性疾病肾功能损害神经毒性皮肤粘膜病及其他并发症 原发病的复发原发病的复发自身免疫性肝炎：90%病人在术后1年内抗核抗体升高乙型肝炎： 术前HBeAg（）或HBV-DNA（）1年内乙肝复发率可达80% - 90% 术前HBsAg（）而病毒没有复制1年内复发率为40% - 50% 肝移植后乙肝复发预后差，一般在2-3年内发展成为肝硬化或肝细胞肝癌丙型肝炎：复发对肝脏损害一般比较轻微谢谢谢谢
