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1、1第八章第八章 抗抗 生生 素素 Antibiotics2 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics) 四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines antibiotics )(tetracyclin
2、es antibiotics ) b b b b- - - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( ( (b bb b-lactam antibiotics )-lactam antibiotics )-lactam antibiotics )-lactam antibiotics ) 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibioti
3、cs ) 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics) 第八章第八章 抗抗 生生 素素3抗生素定义抗生素定义v是是某某些些细细菌菌、放放线线菌菌、真真菌菌等等微微生生物物的的次次级级代代谢谢产产物物，或或用用化化学学方方法法合合成成的的相相同同结结构构或或结结构构修修饰饰物物，在在低低浓浓度度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑
4、制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。v不不仅仅用用于于医医疗疗，而而且且还还应应用用于于农农业业、畜畜牧牧和和食食品品工工业业方方面。面。4来源来源v生物合成生物合成(发酵发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。v化学全合成化学全合成v半合成方法半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素：通过结构改造，得到半合成抗生素： 增加稳定性增加稳定性 降低毒副作用降低毒副作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 减少耐药性减少耐药性 改善生物利用度改善生物利用度 提高治疗效力提高治疗效力5抗生素的作用机制抗生素
5、的作用机制 v干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类包括青霉素类和头孢菌素类 v损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素包括多黏菌素和短杆菌素 v抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 v抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等包括利福平等 6第一节第一节 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素-Lactam Ant
6、ibiotics-Lactam Antibiotics7概概 述述v主要指青霉素类和头孢菌素类。主要指青霉素类和头孢菌素类。v19291929年英国医生年英国医生FlemingFleming首先发现青霉素具有明显抑制首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌的作用；的作用；19411941起，青霉素起，青霉素G G开始应用于临开始应用于临床。床。v由于青霉素在使用中发现有由于青霉素在使用中发现有过敏反应过敏反应、耐药性耐药性、抗菌抗菌谱窄谱窄以及以及性质不稳定性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。得到一系列
7、耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。8v19451945年发现头孢菌素；年发现头孢菌素；19621962年第一代头孢菌素用于年第一代头孢菌素用于临床。临床。v头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。代、第三代和第四代。v具有具有抗菌谱广抗菌谱广、抗菌活性强抗菌活性强、疗效高疗效高、毒性低毒性低等特等特点，在临床上得到了大量的应用。点，在临床上得到了大量的应用。v头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市
8、场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%40%。9一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制v定义：分子中含有由四个原子组成的定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环内酰胺环的抗生素。的抗生素。v-内酰胺环的作用：内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。101. 1. - -内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类 v青霉素类青霉素类青霉烷青霉烷v头孢菌素类头孢菌素类头孢烯头孢烯v碳青霉烯类碳青霉烯类v青霉烯类青霉烯类v氧青霉素类氧青霉素类- -氧
9、青霉烷氧青霉烷v单环单环-内酰胺内酰胺112. -内酰胺类抗生素的化学结构特点内酰胺类抗生素的化学结构特点v-内酰胺环内酰胺环：除单环：除单环-内酰胺抗生素外，内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。个五元环或六元环相稠。v羧基羧基：与：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。v酰胺基侧链酰胺基侧链：-内酰胺环羰基内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。碳都有一个酰胺基侧链。 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类12v手性手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，
10、具有活性的绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 青霉素类 头孢菌素类13v立体化学立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。 青霉素青霉素头孢菌素菌素青霉素青霉素钾的的单晶衍射晶衍射 三三维立体立体结构构图像像14v所有所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。菌细胞壁的合成。v细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生
11、物细胞的形状，保护其不因内部的它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。高渗透压而破裂。 3. -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制15以革兰氏阳性菌为例：-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。细胞壁生物合成示意图16青霉素作用本质:因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。174. -内酰胺类抗生素的选择性内酰
12、胺类抗生素的选择性v哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁；v细菌细胞有细胞壁：细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比的细胞壁黏肽含量比G-高；高； 青霉素对青霉素对G+的活性比较高。的活性比较高。18二、青霉素类二、青霉素类1.1.天然青霉素天然青霉素从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。青霉素青霉素G G 青霉素青霉素X X 青霉素青霉素V V青霉素N青霉素青霉素K K青霉素青霉素F F双氢青霉素双氢青霉素19青霉素钠青霉素钠 vBenzylpenicillin是是第第一一个个
13、用用于于临临床床的的抗抗生生素素，由由青青霉霉菌菌Penicillium notatum等等 的的 培培 养养 液液 中中 分分 离离 而而 得得 。 游游 离离 的的benzylpenicillin是是一一个个有有机机酸酸（pKa 2.652.70），不不溶溶于于水水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。v临临床床上上常常用用其其钠钠盐盐，以以增增强强其其水水溶溶性性，其其水水溶溶液液在在室室温温下下不稳定，易分解。不稳定，易分解。v故故临临床床上上通通常常使使用用benzylpenicillin sodium的的粉粉针针，注注射射前前用注射用水新鲜配制。用注射用水新鲜配
14、制。 20v青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由也可以看成由CysCys、ValVal及侧链构成。及侧链构成。21vpenicillins类类化化合合物物的的母母核核是是由由-内内酰酰胺胺环环和和五五元元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。v另另外外，benzylpenicillin结结构构中中-内内酰酰胺胺环环中中羰羰基基和和氮氮原原子子的的孤孤对对电电子子不不能能共共轭轭，易易受受到到亲亲核
15、核性性或或亲亲电电性性试试剂剂的的进进攻攻，使使-内内酰酰胺胺环环破破裂裂，当当进进攻攻试试剂剂来来自自细细菌菌则则产产生生药药效效，当当进进攻攻试试剂剂来来自自其其他他情情况则导致况则导致benzylpenicillin失效。失效。 22 临床应用及特点临床应用及特点v临床上主要用于临床上主要用于革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。v优点：副作用小。优点：副作用小。v缺点缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃
16、酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。23延长作用时间的方法延长作用时间的方法v与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉普鲁卡因青霉素、苄星西林；素、苄星西林；v羧基酯化，延长作用时间羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。醋甲西林。普鲁卡因青霉素 procaine benzylp
17、enicillin苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin242. 半合成青霉素半合成青霉素v青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题v取得重大进展取得重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素G+，G-252.1 耐酸青霉素耐酸青霉素v在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。v氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子氧原子的存在，可降低羰基上氧的
18、电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。v设计合成了设计合成了在酰胺基在酰胺基位引入吸电子基团位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin262.2 耐酶青霉素耐酶青霉素v由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。v最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。272.2 耐
19、酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。v在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶。282.3 广谱青霉素广谱青霉素v从从头头孢孢霉霉菌菌发发酵酵液液中中分分离离出出的的青青霉霉素素N对对G+菌菌作作用用比比青青霉霉素弱，但是对素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；菌作用强于青霉素；v其其6位位有有D-氨氨基基己己二二酸酸单单酰酰胺胺侧侧链链，侧侧链链上上的的氨氨基基是是产产生生对对G-菌活性的重要基团。菌活性的重要基团。292.3 广谱青霉素广谱青霉素v在青霉素酰基在青霉素酰
20、基位引入极性亲水性基团位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。等，发展了广谱的半合成青霉素。阿莫西林阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。吸收好，血药浓度高。30v本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为旋体，其构型为R构型。构型。vamoxicillin和和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌
21、、流感杆菌、相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 阿莫西林阿莫西林31青霉素的构效关系青霉素的构效关系32半合成青霉素半合成青霉素 利用penicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillinacylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。青霉素G6-APApenicillinG33 得得到到6-APA后后
22、，再再与与相相应应的的侧侧链链酸酸进进行行缩缩合合，即即可可制制得得各各种种半半合合成成青青霉霉素素。其其缩缩合合方方法法通通常常有有三三种种。酰酰氯氯法法：是是较较常常用用的的方方法法，将将侧侧链链酸酸制制成成酰酰氯氯，在在低低温温、中中性性或或近近中中性性（pH 6.57.0）条条件件下下进进行行；酸酸酐酐法法：将将侧侧链链酸酸制制成成酸酸酐酐或或混混合合酸酸酐酐来来进进行行反反应应；DCC法法：将将侧侧链链酸酸和和6-APA在在有有机溶剂中进行缩合，以机溶剂中进行缩合，以N，N-二环己碳亚胺（二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。）作为缩合剂。34三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素三、天然头孢
23、菌素和半合成头孢菌素v头孢菌素头孢菌素C和头霉素和头霉素Cv由头孢菌属真菌产生的头孢菌素由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和和P ，抗菌活性比较低。，抗菌活性比较低。v头孢菌素头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。v头霉素头霉素C对对-内酰胺酶较稳定。内酰胺酶较稳定。v作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四
24、代头孢菌素。三、四代头孢菌素。35 - -内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素1.头孢菌素的结构及特点36从结构看稳定性从结构看稳定性v头孢菌素类：四元环并六元环头孢菌素类：四元环并六元环v青霉素类：四元环并五元环青霉素类：四元环并五元环v头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。头孢菌素C青霉素G372.头孢菌素的化学性质头孢菌素的化学性质1)亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，cephalosporins失活。配
25、成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。38四、非经典的四、非经典的-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂v碳青霉烯碳青霉烯v青霉烯青霉烯v氧青霉烷氧青霉烷v单环的单环的-内酰胺内酰胺39(一一)氧青霉烷类和青霉烷砜类氧青霉烷类和青霉烷砜类v细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是-内酰内酰胺酶胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有的生成，这种酶可作用于所有具有-内酰胺类结构特征内酰胺类结构特征的四元环上，水解的四元环上，水解-内酰胺环的酰胺键。内酰胺环的酰胺键。v耐酶的药物耐酶的药物-
26、如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。v-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。40 克拉维酸克拉维酸( (棒酸棒酸) )属于氧青霉烷类属于氧青霉烷类v第一个用于临床的第一个用于临床的“自杀性自杀性”的的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。v作用机制：能与作用机制：能与-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使水解，使-内酰胺酶失活。内酰胺酶失活。v抗酶性强，对抗酶性强，对G G和和G G菌产生的菌产生的-内酰胺酶均有效。内酰胺酶均有效。v单用抗菌活性弱，与青霉素
27、类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂组成复方制剂( (奥格门汀奥格门汀) )，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130130倍。倍。v可使头孢菌素类增效可使头孢菌素类增效2 2 8 8倍。倍。v不稳定，碱性条件下易降解。不稳定，碱性条件下易降解。41 舒巴坦舒巴坦 青霉烷砜类青霉烷砜类v临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将S S氧化氧化成为砜得到。成为砜得到。v广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性-内酰胺酶抑
28、制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。v口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。42v舒巴坦钠口服吸收很少，通常按舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。v将将氨苄西林与舒巴坦以氨苄西林与舒巴坦以1：1形式，以次甲基相连形成双酯形式，以次甲基相连形成双酯结构结构的化合物，称为的化合物，称为舒他西林舒他西林。v口服后迅速吸收，生物利用度口服后迅速吸收，生物利用度80%。v体内非特定酯酶水解得到
29、氨苄西林和舒巴坦。体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。舒他西林sultamicillin43(二二)碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 亚胺培南亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的G菌、G菌及厌氧菌的感染。44(三三)单环单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南全合成单环-内酰胺抗生素。对G菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定。未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应
30、。45第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素Tetracycline AntibioticsTetracycline Antibiotics46v简介简介-由放线菌产生的一类抗生素由放线菌产生的一类抗生素(金霉素、土霉素、金霉素、土霉素、四环素等）四环素等）-基本骨架为并四苯基本骨架为并四苯47一、概述一、概述v抗菌谱广，对抗菌谱广，对G+和和G-菌包括厌氧菌都有效菌包括厌氧菌都有效v基本骨架为十二氢化并四苯基本骨架为十二氢化并四苯R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素金霉素 1948年年R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素土霉素 1950
31、年年R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素四环素 1953年年48天然的四环素类抗生素天然的四环素类抗生素 v R1 R2 R3 R4 v土霉素土霉素(Oxytetracycline) -OH -OH -CH3 -H v金霉素金霉素(Chlotetracycline) -H -OH -CH3 -Cl v四环素四环素(Tetracycline) -H -OH -CH3 -H 49二、化学性质二、化学性质1.两性化合物两性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基50 2.酸性条件下不稳定，酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和上的羟基和C-5a上氢发生消除反应上氢发生消除反
32、应生成无活性橙黄色脱水物二、化学性质51 3. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂二、化学性质二、化学性质52 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上“四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用小儿牙齿变黄色孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制与铁离子形成红色络合物与铝离子形成黄色络合物53第三节氨基糖苷类抗生
33、素第三节氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside antibioticsAminoglycoside antibiotics54一、概述一、概述v由链霉菌、小单孢菌和细菌产生由链霉菌、小单孢菌和细菌产生v具有氨基糖苷结构的抗生素具有氨基糖苷结构的抗生素 苷元：苷元：1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇如：链霉胺，如：链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺脱氧链霉胺，放线菌胺氨基糖通过糖苷键相连氨基糖通过糖苷键相连链霉胺2-脱氧链霉胺放线菌胺streptamine2-deoxystreptaminespectinamine55二、链霉素二、链霉素v第一个氨基糖苷抗生素第一个氨基糖苷抗生素v由链霉胍，链霉糖
34、和由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成甲基葡萄糖组成三个碱性中心，可和酸成盐三个碱性中心，可和酸成盐临床用硫酸盐临床用硫酸盐56链霉素链霉素结构：具有三个碱性中心，可和各种酸结构：具有三个碱性中心，可和各种酸成盐，临床用其硫酸盐成盐，临床用其硫酸盐 57临床应用临床应用1、对结核杆菌的作用很强、对结核杆菌的作用很强2、治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性、治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效肺结核有很好的疗效3、对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效、对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效缺点缺点1、耐药性、耐药性2、 对第八对脑神经有损害对第八对脑神经有
35、损害3、对肾脏也有毒性、对肾脏也有毒性 58卡那霉素卡那霉素 三个组分，三个组分，A、B、C。以。以A组分为主的硫酸盐。组分为主的硫酸盐。 59 1、抗菌谱：、抗菌谱：Kanamycin为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌、阳性菌和结核为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌、阳性菌和结核杆菌都有效杆菌都有效 2、临床应用：、临床应用：临床上用于败血病，心内膜炎，呼吸道感染、肠炎、菌痢和临床上用于败血病，心内膜炎，呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等尿路感染等 3、缺点：、缺点：易产生耐药性，对第八对脑神经有损坏，严重的产生眩晕、易产生耐药性，对第八对脑神经有损坏，严重的产生眩晕、耳聋，对肾脏也有一定的毒性耳聋，对
36、肾脏也有一定的毒性60阿米卡星，又称丁胺卡那霉素是对卡那霉素进行阿米卡星，又称丁胺卡那霉素是对卡那霉素进行结构改造得到的。结构改造得到的。阿米卡星阿米卡星-敏感菌：不仅对卡那霉素敏感菌有效，敏感菌：不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药性的绿脓杆菌、大肠杆菌和金对卡那霉素有耐药性的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。葡菌均有显著作用。阿米卡星阿米卡星-应用：用途与卡那霉素相似，但血中浓应用：用途与卡那霉素相似，但血中浓度较高，毒性小，注射给药度较高，毒性小，注射给药61第四节大环内酯类抗生素第四节大环内酯类抗生素Macrolide AntibioticsMacrolide Antibi
37、otics62大环内酯大环内酯麦迪霉素螺旋霉素红霉素63简介简介v由链霉菌产生由链霉菌产生v弱碱性抗生素弱碱性抗生素v结构特征结构特征内酯结构的十四元或十六元大环内酯结构的十四元或十六元大环通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-6-去去氧糖缩合成碱性苷氧糖缩合成碱性苷64稳定性稳定性v对酸、碱不稳定对酸、碱不稳定v在体内也易被酶分解在体内也易被酶分解v可丧失或降低抗菌活性可丧失或降低抗菌活性65结构改造结构改造v大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化增加对酸的稳定性增加对酸的稳定性增高血药浓度增高血药浓度延长作用时间延长作用时间降低毒
38、性降低毒性依托红霉素琥乙红霉素erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate66临床应用临床应用v应用广泛，仅次于应用广泛，仅次于-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。v对对G G+ +和和某某些些阴阴性性菌菌、支支原原体体等等有有较较强强的的作作用用，特特别别是是对对-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素无无效效的的支支原原体体和和衣衣原原体体、弯弯曲曲菌菌等等感感染有特效，也是治疗染有特效，也是治疗军团菌病军团菌病的首选药物。的首选药物。v组组织织分分布布良良好好，与与临临床床上上常常用用的的其其他他抗抗生生素素无无交交叉叉耐耐药药性性，毒性较低，无严重不
39、良反应。毒性较低，无严重不良反应。67第五节氯霉素类抗生素第五节氯霉素类抗生素Chloramphenicol AntibioticsChloramphenicol Antibiotics68氯霉素氯霉素v2 2个手性碳，个手性碳，4 4个旋光异构体个旋光异构体v仅仅1R1R，2R2R（- -）有抗菌活性，临床应用有抗菌活性，临床应用69作用机制和应用作用机制和应用v主要作用于细胞核糖体主要作用于细胞核糖体50 S50 S亚基，能特异性地阻止亚基，能特异性地阻止mRNAmRNA与与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成v对对G G+ +菌和菌和G G- -菌均有效，对菌
40、均有效，对G G- -菌优于菌优于G+G+ + +菌，是治疗菌，是治疗伤寒伤寒的首的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 v副作用副作用粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见可逆性骨髓抑制，灰婴综合征70氯霉素的前药氯霉素的前药v琥珀氯霉素琥珀氯霉素v氯霉素的丁二酸单酯氯霉素的丁二酸单酯v与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用水溶解供注射用71 1 抗生素按化学结构可以分为哪几类？抗生素按化学结构可以分为哪几类？ 2 半合成青霉素可以分为哪几类？半合成青霉素可以分为哪几类？
