《药物合成反应第三章酰化反应》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成反应第三章酰化反应（149页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Chapter 3Acylation Reaction 第三章第三章第三章第三章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 概概 述述 1 1 定定义义：有有机机物物分分子子中中O O、N N、C C原原子子上上导导入入酰基的反应酰基的反应2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义意义：药物本身有酰基前药原理合成手段 硝苯地平硝苯地平常用的酰化试剂常用的酰化试剂第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理一、电子反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理亲电反应机理1）单分子历程）单分子历程-酰卤、酸酐酰卤、酸酐2）双分子历程）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有
2、关酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。系，为动力学二级反应。3）酰化剂的强弱顺序酰化剂的强弱顺序Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强4）被酰化物的活性）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2ROHRHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难2. 亲核反应机理亲核反应机理极性反转极性反转-a a氰醇衍生物氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限产物复杂，应用有限第二节
3、第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化1) 1) 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 提高收率提高收率: 加快反应速率加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。添加脱水剂或分子筛除水。酯化反应的机理*1 加成消除机理双分子反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成消除机制进行反应，
4、是酰氧键断裂* 3oROH按此反应机理进行酯化。* 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合， 故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。*2 碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+ (CH3)3COH+ H2O仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行*3 酰基正离子机理H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与
5、水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素）影响因素 醇结构影响醇结构影响电子效应的影响电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低羧酸的结构羧酸的结构R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强催化剂催化剂i i提高羧酸反应活性提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法质子酸催化法: 浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等(b)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, S
6、nCl4,FeCl3,等等) 例例(c) DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺例： ii ii 用来提高醇的反应活性用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）Mitsunobu reaction.Mechanism（4）应用特点）应用特点 伯醇酯的制备伯醇酯的制备 仲醇酯的制备仲醇酯的制备薄荷醇薄荷醇 叔醇酯的制备叔醇酯的制备2.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂(1)(1)反应通式反应通式 R2R2、R1R1要求？要求？（2）反应机理）反应机理 酸催化机理：酸催化机理：-增强羧酸酯的活性增强羧酸酯的活性 碱催化机理碱催化机理增强醇的活性增强醇的
7、活性（3）影响因素）影响因素羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响如如a a位有吸电子基团，将增强其活性位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越强，酯的酰酸性越强，酯的酰化能力越强化能力越强例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适） 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 活性酯的应用活性酯的应用 i i羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 iiii羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯iiiiii羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯Cl-TNBCl-TNB iviv羧酸异丙
8、酸异丙酯（适用于立体障碍大的（适用于立体障碍大的羧酸）酸） V 苯并三唑酯苯并三唑酯3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂（1 1）反应通式）反应通式（2 2）反）反应机理机理 H H+ + 催化催化 LewisLewis酸催化酸催化 碱碱催催化化: : 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N （3）影响因素）影响因素催化剂的影响催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化三氟甲磺酸盐催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效等比吡啶类更有效（4）应用特点）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使
9、用混合酸酐i 羧酸羧酸- -三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）组较大的羧酸的酯化，临时制备）ii ii 羧酸羧酸- -磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 iiiiii羧酸羧酸- -多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐 Yamaguchi酯化iv 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA其它其它混合酸混合酸酐 4. 4. 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂( (酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) ) (2)(2)反应机理反应机理LewisLewis酸催化酸催化 碱催化碱催化 例例 （4）应用特点）应用特点选择性酰化
10、选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非非1,2-二醇的酰化二醇的酰化叔醇的酰化叔醇的酰化加入加入Ag+、Li+盐，提高收率盐，提高收率5 5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂( (活性酰胺活性酰胺) ) （3 3）应用特点）应用特点 酰基咪唑为酰化剂酰基咪唑为酰化剂 PTT为酰化剂为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行反应在中性条件下进行羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化例例活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAcMechanismN上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移
11、6.6.乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂( (乙酰化乙酰化) ) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂例 选择性酰化选择性酰化例例相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：缩略语缩略语-结构对照结构对照1. AIBN2. 9-BBN3. BINOL4. Bn5. Bz6. Boc7. BOP-Cl8. Cbz9. CDI10. CSA11. DABCO
12、12. DBN1,5-diazabicyclo4.3.0non-5-ene13. DBU1,8-diazabicyclo5.4.0undec-7-ene14. DCC15. DDQ16. DEAD17. DHP18. DIAD19. DIBAL20. DIC21. DMAP22. DMF23. DMP24. EDCI25. Fmoc26. HMPA/HMPT27. HOBt28. IBX29. LAH30. LDA31. m-CPBA32. PMB33. NBS/NCS34. NMM/NMO35. PCC/PDC36. PTSA/PPTS37. Red-Al38. TEA/TFA/TFAA39
13、. TBHP40. TCCA41. TMEDA/DMEDA42. DPPA第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广一、脂肪氨一、脂肪氨-N-N酰化酰化1.1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 （1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例 例例 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂二、芳胺二、芳胺N-N-酰化化 第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 Friedel-Cra
14、fts (F-C )傅傅-克克酰化反化反应(1) (1) 反应通式反应通式（2）反应机理）反应机理（3）影响因素）影响因素 酰化剂的影响酰化剂的影响I. 酰化剂的影响酰化剂的影响acylating agents besides acyl halides are: aromatic and aliphatic carboxylic acids, anhydrides, ketenes and esters.acyl iodides are usually the most reactive, while acyl fluorides are the least reactive (I Br Cl
15、 F)ii 酰化剂结构的影响酰化剂结构的影响 用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物可进一步环和得芳酮衍生物 被酰化物的影响被酰化物的影响substrates that undergo the Friedel-Crafts alkylation are also easily acylated and in most cases electron-rich substrates.no polyacylated products are observed, since, after the introduction of the firs
16、t acyl group, the substrate becomes deactivated;unprotected Lewis basic functional groups (e.g., amines) are poor substrates, since the acylation will preferentially take place on these functional groups instead of the aromatic ring; 催化剂的影响催化剂的影响most often used catalysts are: AlX3, lanthanide trifla
17、tes, zeolites, protic acids (e.g., H2SO4, H3PO4), FeCl3, ZnCl2, PPA;unlike in the alkylations, Friedel-Crafts acylations require substantial amounts of catalyst (slightly more than one equivalent), since the acylating agent itself coordinates one equivalent of Lewis acid, and therefore excess is nee
18、ded to observe catalysis;One drawback of the Friedel-Crafts acylation is that the Lewis acid catalyst usually cannot be recovered at the end of the reaction, since it is destroyed in the work-up step.recent studies showed that the use of heterogeneous catalysts (mainly zeolites) makes this important
19、 reaction more feasible on an industrial scale.溶剂的影响溶剂的影响 CCl4, CS2惰性溶剂最好选用.2. Hoesch反应反应-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚基酚或酰基酚醚（2）机理）机理Hoesch-芳酮与芳酮与Gattermann-芳醛类似，芳醛类似，（3 3）影响因素：）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 3. Gatt
20、ermann反应反应( (Hoesch反应的特例反应的特例) )芳香化合物在三芳香化合物在三氯化化铝或二或二氯化化锌存在下与存在下与HCN和和HCl作用所作用所发生的芳生的芳环氢被甲被甲酰基取代基取代的反的反应。 Gattermann-Koch formylation(1) at high CO pressure (100-250 atm) the reaction rate increases significantly and even non-activated aromatics (chlorobenzene, benzene) can be formylated;(2) a carr
21、ier/activator (Cu2Cl2, TiCl4 or NiCl2) for the catalyst is necessary at atmospheric pressure; however, no activator is needed at high pressure(3) monosubstituted substrates are formylated almost exclusively at the para position, but when there is already a para substituent present in the substrate,
22、the formyl group is introduced at the ortho position;(4) the need for high pressures renders this method mainly useful to industrial applications(5) The main drawback of the Gattermann formylation was that it called for the use of anhydrous HCN, which is a very toxic compound;(6) R. Adams generated
23、it in situ along with ZnCl2 by reacting Zn(CN)2 with HCl in the presence of the aromatic substrate (Adams modification);(7) Other modifications used NaCN and CNBr successfully instead of HCN;(8) A serious limitation of both title reactions is that they cannot be used for the formylation of aromatic
24、amines due to numerous side reactions.4 Vilsmelier反反应用用N-取代甲取代甲酰胺作胺作酰化化剂，三，三氯氧磷催化芳氧磷催化芳环甲甲酰化的反化的反应反应机理反应机理Vilsmeier-Haack formylation例例(1) the Vilsmeier reagent is prepared from any N,N-disubstituted formamide by reacting it with an acid chloride (e.g., POCl3, SOCl2, oxalyl chloride);(2) most often
25、the combination of DMF and POCl3 is used and the resulting Vilsmeier reagent is usually isolated before use;(3) mostly electron-rich aromatic or heteroaromatic compounds as well as electron-rich alkenes and 1,3-dienes11 are substrates;(4) the transformation is regioselective favoring the less steric
26、ally hindered position.5 Reimer-Tiemann反反应芳芳香香族族化化合合物物在在碱碱溶溶液液中中与与氯仿仿作作用用，也也能能发生生芳芳环氢被被甲甲酰基基取取代代的的反反应，叫叫做做Reimer-Tiemann反反应。 (1) it is the only electrophilic aromatic substitution reaction that occurs under basic conditions in a protic solvent;(2) phenols, naphthols, alkyl-, alkoxy-, and halogenated
27、 phenols, salicylic acid derivatives, heterocyclic phenols such as hydroxyquinolin es and hydroxypyrimidines, as well as pyrroles and indoles undergo formylation under the reaction conditions;(3) the regioselectivity is not high, but ortho-formyl products tend to predominate;(4) when the ortho-posit
28、ion is already substituted, para-formyl phenols are obtained(5) when the reaction is conducted in the presence of cyclodextrins, the p-formyl product is formed predominantly.二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化加成的方向服从马氏规则加成的方向服从马氏规则,酰基优先进攻氢酰基优先进攻氢原子较多的碳原子原子较多的碳原子机理机理三、三、羰基基位位C-C-酰化酰化1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化- -例
29、例2. Claisen反应和反应和Dieckmann反应反应机理机理Since the crossed Claisen condensation can potentially give rise to at least four different condensation products, it is a general practice to choose one ester with no -protons (e.g., esters of aromatic acids, formic acid and oxalic acid). The ester with no -proton
30、reacts exclusively as the acceptor and this way only a single product is formed.an ester enolate reacts with a ketone or aldehyde to give an -hydroxyester；a ketone or aldehyde enolate reacts with an ester to give a 1,3-diketone.3. 酮、腈的酮、腈的a a位位C-酰化酰化应用应用二酮的制备二酮的制备分子内酰化分子内酰化 腈的酰化腈的酰化烯胺酰化烯胺酰化习题习题-写出下列反应机理写出下列反应机理
