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1、第三章第三章 药物效应动力学基药物效应动力学基础础 PharmacodynamicsPharmacodynamics 目的要求目的要求1、掌握药物的、掌握药物的治疗作用治疗作用和和不良反应不良反应；2、掌握药物的、掌握药物的量效关系量效关系；3、了解药物的作用机制及、了解药物的作用机制及受体理论和受体理论和 信号转导信号转导第一节：药物作用的基本规律第一节：药物作用的基本规律第二节：药物剂量与效应关系第二节：药物剂量与效应关系第三节：药物的构效关系（药物化学）第三节：药物的构效关系（药物化学）第四节：药物的作用机制第四节：药物的作用机制第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律药物作用
2、的性质和方式药物作用的性质和方式药物作用药物作用drug action ：指药物与机体指药物与机体组织间的初始作用组织间的初始作用,药物对机体生理功药物对机体生理功能和细胞代谢的影响；是动因能和细胞代谢的影响；是动因药物效应药物效应 drug effect ：药物作用于机药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化，体后，机体器官原有功能水平的变化，是结果是结果 药物作用的基本表现药物作用的基本表现功能水平功能水平变化有：变化有：兴奋兴奋excitation 能使机体生理生化功能加能使机体生理生化功能加 强的药物作用强的药物作用 引起兴奋的药物叫兴奋药引起兴奋的药物叫兴奋药抑制抑制inhibi
3、tion 能使机体生理生化功能减能使机体生理生化功能减 弱的药物作用弱的药物作用 引起抑制的药物叫抑制药引起抑制的药物叫抑制药（一）兴奋作用（一）兴奋作用（excitation)功能提高功能提高兴奋兴奋功能正常功能正常功能降低功能降低（二）抑制作用（二）抑制作用(inhibition)功能降低功能降低抑制抑制功能正常功能正常功能亢进功能亢进 化疗：化疗：chemotherapy 应用化疗应用化疗 药物抑制或杀灭病原体药物抑制或杀灭病原体 及肿瘤细胞及肿瘤细胞 补充：补充：supplement therapy维生素和激素维生素和激素 可补充机体的不足可补充机体的不足药物的作用方式药物的作用方式按
4、作用部位按作用部位 局部作用：指无需药物吸收而在用药部位发局部作用：指无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。挥的直接作用。 全身作用：指药物吸收入血液循环后分布到全身作用：指药物吸收入血液循环后分布到机机 体各组织器官而发挥的作用体各组织器官而发挥的作用 一、药物作用的一、药物作用的选择性选择性(selectivity)定义定义：药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱称为选择性。1. 选择性的特点选择性的特点：选择性是相对的，与剂量有关。选择性是相对的，与剂量有关。如咖啡因在如咖啡因在小剂量时主要兴奋大脑皮层，剂量加大可兴小剂量时主要兴奋大脑皮层，剂量加大可兴奋
5、延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。选择性高的药物活性高、针对性强，作用单选择性高的药物活性高、针对性强，作用单纯；选择性低的药物作用广泛，针对性差，纯；选择性低的药物作用广泛，针对性差，副作用多。副作用多。 （一）选择性一）选择性选选择择性性：组组织织器器官官对对药药物物的的敏敏感感性性或或亲亲和力和力敏感性高，亲和力高敏感性高，亲和力高选择性高选择性高特异性高特异性高作用面窄作用面窄敏感性低，亲和力低敏感性低，亲和力低选择性低选择性低特异性低特异性低作用面作用面广广2选择性的意义选择性的意义 是药物进行分类的依据；是药物进行分类的依据；临床指导选药和拟订治疗剂量临
6、床指导选药和拟订治疗剂量的依据。的依据。 (二二) 药物作用的差异性药物作用的差异性 高敏性高敏性 耐受性耐受性二、药物作用的两面性二、药物作用的两面性 两两 重重 （ 面面 ） 性性 ： 好好 治治 疗疗 作作 用用(therapeutic effect) （效果）效果） 不不 好好 不不 良良 反反 应应 adverse drug reaction，ADR ；如如阿托品阿托品：解痉：解痉治疗腹痛治疗腹痛（治疗）（治疗） 抑制腺体分泌抑制腺体分泌口干口干（不良反应）（不良反应） （一）治疗作用：（一）治疗作用：符合用药目的，符合用药目的，达到防治疾病的作用达到防治疾病的作用（1）对因治疗）对
7、因治疗 etiological treatment ： 消除病因消除病因大大叶叶性性肺肺炎炎肺肺奈奈瑟瑟菌菌感感染染（致致病病因因子子）青霉素青霉素杀死肺奈瑟菌；杀死肺奈瑟菌；（2）对症治疗）对症治疗symptomatic treatment ：改善症状改善症状风风湿湿性性关关节节炎炎关关节节红红、肿肿、热热、痛痛布布洛洛芬芬消除症状消除症状（3）补充治疗：）补充治疗：维生素和激素可补充机体的不足维生素和激素可补充机体的不足 （二）不良反应（二）不良反应 adverse drug reaction，ADR ； 定义：定义： 不符合用药目的，与治疗作不符合用药目的，与治疗作用无关，对病人不利用无
8、关，对病人不利1、副反应（副作用）、副反应（副作用）2、毒性反应、毒性反应3、变态反应变态反应5、停药反应、停药反应7、特异质反应、特异质反应 4、后遗效应后遗效应6、依耐性、依耐性1、副反应（副作用）副反应（副作用） side reaction ：定义：在定义：在治疗量治疗量下，下， 与治疗目的无关的反应与治疗目的无关的反应可预知，难避免可预知，难避免,随用药目的而发生改变随用药目的而发生改变 。 产生原因：产生原因：选择性低选择性低副作用与治疗作用副作用与治疗作用治疗肠绞痛治疗肠绞痛 治疗作用治疗作用可相互转化可相互转化如如阿阿托托品品1）松弛平滑肌）松弛平滑肌2）抑制汗腺分泌）抑制汗腺分
9、泌口干、皮腺干燥口干、皮腺干燥 副副作用作用伴有腹胀、便秘伴有腹胀、便秘 副作用副作用治疗盗汗时治疗盗汗时 治疗作用治疗作用小结：副作用的特点小结：副作用的特点 可可可可知知知知性性性性：是是药药物固有的物固有的药药理作用，可理作用，可预预知知。 可可可可变变性性性性：随着治随着治疗疗目的不同而改目的不同而改变变 可复性可复性可复性可复性 ：停药后多可以自行恢复停药后多可以自行恢复 （2）毒性反应毒性反应toxic reaction ：定义：定义：剂量过大剂量过大或或使用时间过长使用时间过长，对，对机体组织器官产生严重的损害机体组织器官产生严重的损害可以预知和应该避免的可以预知和应该避免的控制
10、用药量及使用时间控制用药量及使用时间急性：发生快且多个器官功能的损害。急性：发生快且多个器官功能的损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。泌功能损害。 如异烟肼：损害肝脏；磺胺如异烟肼：损害肝脏；磺胺肾功能。肾功能。如安定：中毒死亡；如安定：中毒死亡； 包括包括致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变；(1953,酞胺哌酞胺哌啶酸，啶酸，“沙立度胺沙立度胺” 反应停反应停 海豹婴儿海豹婴儿) 药物的药物的“三致作用三致作用”致癌（致癌（carcinogenesis）：）：导致肿瘤发生导致肿瘤发生致畸胎（致畸胎（teratogenesis）：）：影响胚胎的正
11、影响胚胎的正常发育常发育致突变（致突变（mutagenesis）：）：使使DNA分子中分子中的碱基对排列顺序发生改变的碱基对排列顺序发生改变(基因突变基因突变).停药后，血药浓度下降到最低有效停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生的药理效应浓度以下时，对机体产生的药理效应 （3）后遗效应后遗效应residual effect ：如：安定如：安定头痛、困乏；头痛、困乏； （4）变态反应变态反应allergic reaction ：原因原因：抗原或半抗原：抗原或半抗原药物本身、药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质药物的代谢产物或药剂中的杂质过敏过敏不正常的免疫反应，也称过敏反应不正
12、常的免疫反应，也称过敏反应轻轻：皮疹、药热：皮疹、药热停药后可消失停药后可消失 青霉素、磺胺；青霉素、磺胺；重重：过敏性休克：过敏性休克青霉素青霉素 AD+GCS抢救抢救皮试；皮试；过敏体质病人多见过敏体质病人多见特点特点：反应性质与药物原有效应无关，用 药理拮抗药解救无效； 反应严重度差异很大； 与剂量无关（青霉素的例子）可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现 过敏反应不易预知 （5）停药反应停药反应withdrawal reaction ：某药治疗某病达到了很好的疗效某药治疗某病达到了很好的疗效突然停药突然停药原有的病症加剧。原有的病症加剧。（也叫（也叫反跳反跳）高血压高血压可乐定可乐定
13、降压降压突然停药突然停药血压上升；血压上升；6、依耐性反复用药后，停药出现不适，使患者强烈要求继续使用。（精神、躯体依耐）（7）特异质反应特异质反应idiosyncrasy ：有的病人对某些药物的反应特别敏感，用有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现了这种药物出现与正常人不一样的反应与正常人不一样的反应原因：原因：遗传所致遗传所致蚕豆病（溶血性贫血）蚕豆病（溶血性贫血）先天性先天性6-G-PD缺乏缺乏蚕豆、磺胺类药物蚕豆、磺胺类药物（8）继发反应（治疗矛盾）：继发反应（治疗矛盾）：药药物物治治疗疗作作用用所所引引起起的的不不良良后后果。果。例：二重感染例：二重感染如长期使用广谱抗生
14、素后继发如长期使用广谱抗生素后继发 的葡萄球菌性肠炎。的葡萄球菌性肠炎。 第二节、药物剂量与效应关系第二节、药物剂量与效应关系 Dose-effect relationship概概念念：在在一一定定的的剂剂量量范范围围内内，药药物物量量与与效应效应成正比关系，称为量效关系。成正比关系，称为量效关系。用量效曲线用量效曲线dose-effect curvedose-effect curve表示表示剂量（剂量（Dose）效应（效应（Effect）最最小小有有效效量量（阈阈剂剂量量）：刚刚能能引引起起效效应应的的剂量或浓度；剂量或浓度；最小中毒量最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量；：出现中毒反应的最小
15、剂量；治治疗疗量量：大大于于最最小小有有效效量量而而小小于于极极量量（最最小中毒量小中毒量）的剂量范围；的剂量范围；常用量常用量：临床上常用的治疗量；：临床上常用的治疗量；极极量量：出出现现疗疗效效的的最最大大剂剂量量，临临床床上上允允许许使用的最大治疗量（药典规定使用的最大治疗量（药典规定）最最小小有有效效量量最最小小中中毒毒量量治疗量治疗量常用量常用量最最小小致致死死量量极极量量量反应与质反应量反应与质反应1、量量反反应应：药药理理效效应应的的高高低低可可以以用用数数量的分级量的分级来表示，来表示，高低或多少高低或多少，称为量反应。，称为量反应。如心率，血压，尿量等值如心率，血压，尿量等值
16、剂量（剂量（D）效应（效应（E）量反应的量效曲线量反应的量效曲线量反应的量效曲线量反应的量效曲线logC100%50最小有效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量E：效应强度效应强度(E/Emax)；C：药物浓度药物浓度（2）、强度（效价）、强度（效价） potency ：反映药物产生同一效应反映药物产生同一效应(1/2Emax)时所需要的剂量大小。时所需要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，强度或效价越大剂量越小、浓度越低，强度或效价越大（3）、效能）、效能：药物产生最大效应的：药物产生最大效应的能力，称效能能力，称效能efficacy(Emax) 增加药物的剂量不再引起效应的
17、增加增加药物的剂量不再引起效应的增加例：最大效能：呋塞米例：最大效能：呋塞米氢氯噻嗪氢氯噻嗪 =环戊噻嗪环戊噻嗪=氯噻嗪；氯噻嗪； 效价：环戊噻嗪效价：环戊噻嗪 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 呋噻米呋噻米 氯噻嗪氯噻嗪剂量（剂量（D）效应（效应（E）Emax2、质反应、质反应：药理效应用有或无、：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。阳性或阴性表示，称为质反应。如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。质反应的量效曲线质反应的量效曲线质反应的量效曲线质反应的量效曲线100%ElogC50%量效曲线死亡曲线死亡曲线ED50LD503、几个概念、几个概念 （1）半半数数有有效
18、效量量50% effective dose ：能能够够引引起起量量反反应应中中50%最最大大效效应应的的剂剂量量（浓浓度度）或或半半数数实实验验动动物物出出现现阳阳性性反反应应的的药药物物剂剂量量（ED50、EC50）（2）半半数数致致死死量量50% lethal dose ：引引起起一一半动物死亡的药物剂量半动物死亡的药物剂量 （浓度），（浓度），LD50（3）、）、治疗指数（治疗指数（ therapeutic index，TI ）：药物作用安全性药物作用安全性 LD50 ED50 TI=3治疗指数越大，药物越安全治疗指数越大，药物越安全 安全指数安全指数=安全界限安全界限= 100%(4)
19、 安全范围安全范围：ED95-TD5之间的距离，之间的距离，距离越大越安全；距离越大越安全；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；LD5（LD1-ED99）ED95 ED99 第三节第三节 药物的构效关系药物的构效关系结构相似的化合物结构相似的化合物,其作用相似或相反。其作用相似或相反。立体构象相似的药物其作用可能相似。立体构象相似的药物其作用可能相似。药物的结构式相同，但光学活性不同而药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表成为光学异构体，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质现有量（作用强度）的差
20、异，也可发生质（作用性质）的变化。（作用性质）的变化。 第四节第四节 药物的作用机制药物的作用机制药物作用机制药物作用机制（一）、非特异性药物作用（一）、非特异性药物作用改变细胞周围的理化条件改变细胞周围的理化条件 如渗透压、如渗透压、pH等等 脂溶性脂溶性络合作用络合作用补充机体所缺乏的物质补充机体所缺乏的物质（二）、特异性药物作用（二）、特异性药物作用 对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗 影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌 影响自身活性物质影响自身活性物质 影响酶活性影响酶活性 如激活酶或抑制酶的药物如激活酶或抑制酶的药物 影响离子通道影响离子通道 如如Na+通道通道K+或或C
21、a2+通通道等道等一、概念一、概念 1、受体受体：是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，能识别体内或外来的化学物质并与之结合，能识别体内或外来的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。触发产生一系列生理或药理反应。二、特点二、特点 1、 体体 内内 存存 在在 着着 天天 然然 的的 配配 基基 （ 配配 体体,ligand）；）；2、饱饱和和性性：受受体体数数目目一一定定，同同类类配配体体竞竞争争3、特异性：配体、特异性：配体-受体受体 4、可逆性：、可逆性：与配体的复合物可解离与配体
22、的复合物可解离（一）占领学说（一）占领学说(20世纪世纪30年代年代)：（三）速率学说：（三）速率学说：（二）修正的受体占领学说（二）修正的受体占领学说(50年代年代) -（备用受体学说）（备用受体学说）（四）变构学说和能动学说（四）变构学说和能动学说三、受体学说：三、受体学说：解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。四、作用于受体的药物四、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂（一）激动剂和部分激动剂 1.激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生效应（在活性，能与受体结合产生效应（E
23、） 2.部分激动剂部分激动剂 具有一定的亲和力，但内在活性低具有一定的亲和力，但内在活性低 （二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 拮抗剂拮抗剂(B)与激动剂与激动剂(A)竞争相同的受体竞争相同的受体 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的随拮抗剂浓度增加随拮抗剂浓度增加,激动剂激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行的累积浓度效应曲线平行右移右移斜率和最大效应不变。斜率和最大效应不变。2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂拮抗剂拮抗剂B与激动剂与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍碍A
24、与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合不断提高不断提高A药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应药时的最大效应斜率降低，最大效应降低斜率降低，最大效应降低另外，非竞争性桔抗剂另外，非竞争性桔抗剂B也可使激动剂也可使激动剂A+B的量效曲线右的量效曲线右移。移。五、受体类型五、受体类型 根据受体的分布部位一般分为三类：根据受体的分布部位一般分为三类：1、细胞膜受体细胞膜受体2、细胞质受体细胞质受体3、细胞核受体细胞核受体位于细胞膜上位于细胞膜上位于胞质内位于胞质内如甲状腺素受体；如甲状腺素受体；如肾上腺素受体、胰岛素受体
25、、阿片受体、如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等；组胺受体、多巴胺受体等；如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；位于靶细胞的细胞核内位于靶细胞的细胞核内根据受体蛋白结构、信息转导过根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点程、效应性质、受体位置特点1、离子通道的受体、离子通道的受体3、具有酪氨酸激酶的受体：、具有酪氨酸激酶的受体：2、G-蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：5、其他类型受体：、其他类型受体：分分为为4、细胞内受体：、细胞内受体：六、受体介导的信号转导六、受体介导的信号转导 药物作用于受体，在细胞内经过多级转导，药物作用于
26、受体，在细胞内经过多级转导，将信号逐级放大传递并激活细胞的效应系统而将信号逐级放大传递并激活细胞的效应系统而产生效应，这一过程叫级联反应。产生效应，这一过程叫级联反应。1通过通过G蛋白中介蛋白中介 2环磷腺苷环磷腺苷 3环磷鸟苷环磷鸟苷 4磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 5、钙离子、钙离子七、七、受体的调节受体的调节受体蛋白不是一成不变的，受体蛋白不是一成不变的，其数目、亲和力和效应力其数目、亲和力和效应力在病理或药物的作用下可发生变化，在病理或药物的作用下可发生变化，这种变化称为受体的调节这种变化称为受体的调节1、向上调节和向下调节、向上调节和向下调节(根据调节效果根据调节效果)：2、同种调节和异种调
27、节、同种调节和异种调节(根据调节的受体根据调节的受体 种种 类类)：1、向上调节和向下调节向上调节和向下调节：向上调节向上调节长期使用拮抗剂长期使用拮抗剂-突然停药突然停药敏感性增高敏感性增高心得安；心得安；受体的数目增加受体的数目增加向下调节向下调节受体的数目减少受体的数目减少长期使用激动剂长期使用激动剂异丙肾上腺素治疗哮喘异丙肾上腺素治疗哮喘连续用药后疗效下降（耐受）；连续用药后疗效下降（耐受）；2、同种调节、同种调节： 配体作用于其特异性受体，配体作用于其特异性受体， 使自身的受体发生变化使自身的受体发生变化同种调同种调节。节。 如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；3、异种调节、异种调节：配体作用于其特异性受体，：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。对另一种配体的受体产生调节作用。 如如-氨基丁酸受体可被苯二氮卓类调节；氨基丁酸受体可被苯二氮卓类调节；肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节。素和性激素所调节。作业：作业：1、药物副作用、毒性反、药物副作用、毒性反应和变态反应的特点和产生原应和变态反应的特点和产生原因是什么？因是什么？2、试述、试述作用于受体的药物作用于受体的药物分类及其异同点分类及其异同点 。本章学本章学习顺利利结束啦！束啦！请提意见请提意见
