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1、药理教研室药理教研室新华新华那比教授那比教授时间药理学与时间药理学与临床合理用药临床合理用药n n【目的和要求目的和要求目的和要求目的和要求】n n（一）掌握时辰药理学研究内容（一）掌握时辰药理学研究内容（一）掌握时辰药理学研究内容（一）掌握时辰药理学研究内容n n（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用n n（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响n n（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉
2、昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响n n（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学说说教学大纲教学大纲一、时间药理学概述一、时间药理学概述一、时间药理学概述一、时间药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和人类和各种生物长期受到地球自转和人类和各种生物长期受到地球自转和人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内公转所产生的物理周期信号的影响，体内公转所产生的物理周期信号的影响，体内公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，各种生理、
3、生化功能必须作出相应的反应，各种生理、生化功能必须作出相应的反应，各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存以便与外部环境协调一致，从而得以生存以便与外部环境协调一致，从而得以生存以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。和发展。和发展。和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这在人类和生物漫长的进化过程中，这在人类和生物漫长的进化过程中，这在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分些节律性反应最终成为生命特征的一部分些节律性反应最终成为生命特征的一部分些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的而被保留下来
4、，具有遗传性，外界条件的而被保留下来，具有遗传性，外界条件的而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。改变不能使之消失。改变不能使之消失。改变不能使之消失。如：具有活动如：具有活动如：具有活动如：具有活动冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠（Citellus leteralisCitellus leteralisCitellus leteralisCitellus leteralis）的年周期为）的年周期为）的年周期为）的年周期为324-324-324-324-329d329d329d329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时，将一批实验室出生的花
5、金鼠幼小时，将一批实验室出生的花金鼠幼小时，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在在在在3333的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。 尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近60606060年才发展起来年才发展起来年才发展起来年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生的新兴学科，但是
6、关于生物节律、人类生的新兴学科，但是关于生物节律、人类生的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。理功能与天时的关系等记载则早已有之。理功能与天时的关系等记载则早已有之。理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今在我国，距今在我国，距今在我国，距今3000300030003000年的年的年的年的大戴礼记大戴礼记大戴礼记大戴礼记 夏小正夏小正夏小正夏小正中就有关于作物生长、动物迁徙中就有关于作物生长、动物迁徙中就有关于作物生长、动物迁徙中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。和啼鸣的时间规律的描述。和啼鸣的时间规律的描述。和啼鸣的时间规律的描述。我
7、国现存最早的医学专著我国现存最早的医学专著我国现存最早的医学专著我国现存最早的医学专著黄帝内经黄帝内经黄帝内经黄帝内经则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。对人体气血运行的影响及与疾病的关系。对人体气血运行的影响及与疾病的关系。对人体气血运行的影响及与疾病的关系。18181818世纪以来，随着科学技术的发展，推动世纪以来，随着科学技术的发展，推动世纪以来，随着科学技术的发展，推动世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。了时间生物医学的研究。了时间
8、生物医学的研究。了时间生物医学的研究。1750175017501750年植物学家年植物学家年植物学家年植物学家Cart Von LinneCart Von LinneCart Von LinneCart Von Linne发现多种发现多种发现多种发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的是著名的是著名的是
9、著名的“ “花钟花钟花钟花钟” ”。许多科学家对人体的各种生物节律也做了许多科学家对人体的各种生物节律也做了许多科学家对人体的各种生物节律也做了许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如描述，如描述，如描述，如1881188118811881年德国学者年德国学者年德国学者年德国学者Ignaz ZadekIgnaz ZadekIgnaz ZadekIgnaz Zadek首先发首先发首先发首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。低而下午较高。低而下午较高。低
10、而下午较高。 概念概念:是研究药物与生物的内源性周期是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科节律变化关系的一门学科. .时间药理学的研究对象与内容时间药理学的研究对象与内容近年节律近年节律性性近日节律性近日节律性生物周期性生物周期性许多生物学现象都有时间节律性。许多生物学现象都有时间节律性。叫生物周叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。等。受此类生物节律的影响，药物作用也存受此类生物节律的影响，药物作用也存受此类生物节律的影响，药物作用也存受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，在节律问题，在节律问题，在节律问题，节律类型节律类
11、型节律类型节律类型 潮潮潮潮汐汐汐汐节节节节律律律律 121212122h2h2h2h；日日日日节节节节律律律律 242424244h4h4h4h；周周周周节节节节律律律律 7 7 7 73d3d3d3d；月节律；月节律；月节律；月节律 303030305d5d5d5d； 年节律年节律年节律年节律 36536536536530d30d30d30d；其他节律；其他节律；其他节律；其他节律 生物钟学说生物钟学说生物钟学说生物钟学说 昆昆昆昆虫虫虫虫：光光光光感感感感受受受受器器器器；鸟鸟鸟鸟类类类类：松松松松果果果果体体体体；哺哺哺哺乳乳乳乳类类类类：下丘脑视交叉上核（下丘脑视交叉上核（下丘脑视交
12、叉上核（下丘脑视交叉上核（ SCNSCNSCNSCN）。）。）。）。 最最最最主主主主要要要要的的的的是是是是昼昼昼昼夜夜夜夜节节节节律律律律：研研研研究究究究生生生生物物物物的的的的活活活活动动动动周周周周期期期期约为约为约为约为24h24h24h24h的节律性活动。的节律性活动。的节律性活动。的节律性活动。时间药理学研究内容时间药理学研究内容研究内容：研究内容：研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；程的影响；研究药物对机体昼夜节律的影响。研究药物对机体昼夜节律的影响。例如，患者口服例如，患者口服吲哚美辛吲哚美辛( (消炎痛消炎痛) )，如在上午，
13、如在上午7 7时服药时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高浓度之峰平均值高2020，到达峰值也快；而如在下午，到达峰值也快；而如在下午1919时服药，则峰浓度比时服药，则峰浓度比2424时平均值低约时平均值低约2020二价铁制剂则正相反，二价铁制剂则正相反，1919时服药时吸收率较上午时服药时吸收率较上午7 7时服时服药之吸收率高约一倍。药之吸收率高约一倍。1 1、机体节律性对药物吸收的影响、机体节律性对药物吸收的影响例例: :成年男子口服茶碱成年男子口服茶碱125mg125mg在在9 9点和点和2121点点, 9,
14、9点用药到达峰浓度的时间缩短，点用药到达峰浓度的时间缩短，峰浓度明显升高，峰浓度明显升高， 2121点与可有很大点与可有很大差别，静脉注射无上述差别差别，静脉注射无上述差别阿米替林与茶碱类似阿米替林与茶碱类似故推荐一日一次睡前服用故推荐一日一次睡前服用一、机体节律性对药动学的影响一、机体节律性对药动学的影响2、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性1 1地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，因为早给药比时，因为早给药比时，因为早给药比时，因为早给药比时，maxmaxmaxmax高
15、高高高,tmax,tmax,tmax,tmax缩短，缩短，缩短，缩短，禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异差异这种变化与血浆蛋白含量血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99)2 2 2 2机机机机体体体体昼昼昼昼夜夜夜夜节节节节律律律律性性性性对对对对药药药药物物物物分分分分布布布布、蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率影率影率影率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产
16、生昼夜节律性。产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：态因给药时间不同而异：9Am9Am的的CmaxCmax明显高于明显高于9Pm9Pm，且，且TmaxTmax明显短，而明显短，而t1/2t1/2及及AUCAUC完全没有差别，完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药且在绝食状态下静脉用药5mg5mg地西泮时，地西泮时，9Am9Am给药给药组一直到静注后组一直到静注后4h4h血中总的地西泮浓度都明显增血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是高，在此段时间的蛋白结合率也是9 9时给药组明时给药组明显升高。显升高。说明
17、：说明：CmaxCmax的变化与血浆中地西泮的蛋白的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。律性相关。 动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性环环己己巴巴比比妥妥引引起起的的睡睡眠眠持持续续时时间间在在肝肝脏脏代代谢谢酶酶活活性性最最低低的的时时间间最最长长，酶酶活活性性最最高的时间最短高的时间最短肝脏酶活性低时3 3、机体节律性对药物代谢的影响、机体节律性对药物代谢的影响、机体节律性对药物代谢的影响、机体节律性对药物代谢的影响v药物代谢慢，作用维持时间长v药物代谢快，作用维持时间短肝脏
18、酶活性高时3 3 3 3机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物5-5-5-5-氟脲嘧啶，即使以一氟脲嘧啶，即使以一氟脲嘧啶，即使以一氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。节律性。节律性。节律性。这类药物代谢主要在肝脏，表明血药这类药物代谢主要在肝脏，表明血药这类药物代谢主要在肝脏，表明血药这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢
19、节律性有关。浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。 4、机体节律性对药物排泄的影响庆庆大大霉霉素素99%以以上上从从尿尿中中排排泄泄，不不同同给给药药时时间间（0点点，8点点，16点点）比比较较，0点点Cl显显著著降降低低，t1/2显著延长，显著延长，AUC0-明显增大。明显增大。8点和点和16点之间药动学参数完全没有差别。点之间药动学参数完全没有差别。4 4 4 4机体昼夜节律性对药物排泄的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影响机体昼夜节律性对药物排泄的影响人体尿的人体尿的人体尿的人体尿的PHPH
20、PHPH有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液阿司匹林等依赖尿液阿司匹林等依赖尿液阿司匹林等依赖尿液pHpHpHpH值从尿排泄的药物，值从尿排泄的药物，值从尿排泄的药物，值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜节律性。其排泄也有昼夜节律性。其排泄也有昼夜节律性。其排泄也有昼夜节律性。5、机体节律性对反复给药时药物动态的影响、机体节律性对反复给药时药物动态的影响丙戊酸的药物动态存在昼夜节律，在测定其丙戊酸的药物动态存在昼夜节律，在测定其药动学参数值时药动学参数值时,由于考虑到早晚给药时间由于考虑到早晚给药时间的不同提高了
21、丙戊酸反复给药时血药浓度的的不同提高了丙戊酸反复给药时血药浓度的预测准确度。预测准确度。二、机体节律性对药效学的影响二、机体节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响胆固醇的合成受机体节律性影响夜间合成增加,因此进行一天一次给药，早晚双盲法比较试验。晚间给药降低血清胆固醇作用强，即从时间药理学角度晚饭后服药是合理的。机体对药物作用的敏感性也有时辰节律机体对药物作用的敏感性也有时辰节律例如，皮肤对例如，皮肤对组胺和过敏原组胺和过敏原( (如灰尘如灰尘) )的敏感性的敏感性在在1919时至时至2323时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在和组胺反应之峰
22、值在0 0时至时至2 2时之间。时之间。不仅对药动学方面有影响，对药物的效果，毒性也有影响。机体节机体节机体节机体节律性律性律性律性时间药理学的临床应用时间药理学的临床应用时间药理学的临床应用时间药理学的临床应用疾病发作的规律性疾病发作的规律性疾病发作的规律性疾病发作的规律性 1. 1. 1. 1.关节炎的关节关节炎的关节关节炎的关节关节炎的关节“ “晨僵晨僵晨僵晨僵” ” 2.2.2.2.哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重 3. 3. 3. 3.心绞痛发作，心绞痛发作，心绞痛发作，心绞痛发作，ECGECGECGECG异常，夜间加重异常，夜间加重异常，夜间加重异常，夜间加
23、重 4. 4. 4. 4.心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜 5. 5. 5. 5.消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重 6.6.6.6.上上上上呼呼呼呼吸吸吸吸道道道道感感感感染染染染、发发发发烧烧烧烧，午午午午后后后后到到到到夜夜夜夜间间间间较白天重较白天重较白天重较白天重 7.7.7.7.某某某某些些些些过过过过敏敏敏敏性性性性疾疾疾疾病病病病还还还还有有有有月月月月、季季季季、年年年年节节节节律律律律 1.心血管药物 2.抗哮喘的药物 3.糖皮质激素胰岛素 4.抗肿瘤药物 5.抗结
24、核药物 6.利尿药时间药理学的实际应用时间药理学的实际应用时间治疗法时间治疗法时间治疗法时间治疗法(chronotherapy)应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的治疗方法应的治疗方法根据资料，根据资料，去去去去甲甲甲甲肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素之之之之升升升升压压压压反反反反应应应应曲曲曲曲线线线线在在在在3 3 3 3时时时时为为为为谷谷谷谷，6 6 6 69 9 9 9时时时时为为为为峰峰峰峰。12121212时时时时又又又又为为为为谷谷谷谷，21212121时时时时又又又又有有有有一一一一个个个个峰峰峰峰，以以以以后后后后又渐下降。又渐
25、下降。又渐下降。又渐下降。血压在上午血压在上午血压在上午血压在上午911911点为高峰值，夜间入睡后则下点为高峰值，夜间入睡后则下点为高峰值，夜间入睡后则下点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点降到一天中的最低点降到一天中的最低点降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用治疗高血压一般只需白天用药，且上午用治疗高血压一般只需白天用药，且上午用治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓低，易诱发脑血栓低，易诱发
26、脑血栓低，易诱发脑血栓 1 1 1 1 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响机机机机体体体体为为为为适适适适应应应应内内内内外外外外环环环环境境境境的的的的变变变变化化化化，每每每每日日日日清清清清醒醒醒醒后后后后的的的的短短短短短短短短几几几几个个个个小小小小时时时时内内内内，血血血血压压压压都都都都有有有有一一一一个个个个较较较较大大大大幅幅幅幅度度度度的的的的升升升升高高高高。但但但但对对对对高高高高血血血血压压压压患患患患者者者者来来来来说说说说这这这这种种种种升升升升高高高高血血血血压压压压可
27、可可可导导导导致致致致心心心心血血血血管管管管意意意意外外外外的的的的发生。发生。发生。发生。如如如如果果果果投投投投以以以以硝硝硝硝苯苯苯苯地地地地平平平平控控控控释释释释片片片片（拜拜拜拜新新新新同同同同）达达达达稳稳稳稳态态态态血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度，可可可可以以以以完完完完全全全全取取取取消消消消6 6 6 612121212时时时时发生的心肌缺血高峰。发生的心肌缺血高峰。发生的心肌缺血高峰。发生的心肌缺血高峰。vv拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌的发病率。心肌的发病率。心肌的
28、发病率。心肌的发病率。心衰病人对洋地黄、地高辛和西地心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，兰等强心药物，以凌晨以凌晨44点最为敏点最为敏感感，此时的药物作用比其他时间约，此时的药物作用比其他时间约高高1020倍若此时仍按常规剂量服倍若此时仍按常规剂量服用，极易中毒用，极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强，时，也会使这类药物的毒性增强，病人应用药物时需提高警惕病人应用药物时需提高警惕 2治疗心衰治疗心衰小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。是个不可多得的药物。有研究报道
29、有研究报道: :vv 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6969时的心梗发作有明显疗效；时的心梗发作有明显疗效； 对其他时段的作用弱对其他时段的作用弱3 3 3 3 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，茶碱：茶碱：8时时250mg和和20时时500mg，均可使血药浓度维持相，均可使血药
30、浓度维持相对恒定对恒定凌晨12点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳特布他林：8时5mg和20时10mg，4 平喘药物平喘药物5.5.糖皮质激素胰岛素糖皮质激素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。系更密切。例如，内源性例如，内源性ACTHACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午到上午6-86-8时达到最高，以后又渐降，直至时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。午夜后又
31、达最低点。肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗vv血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为78787878时，此时的激素时，此时的激素时，此时的激素时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱vv肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTHACTHACTHACTH的昼夜节律性的昼夜节律性的
32、昼夜节律性的昼夜节律性vv下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性昼夜节律性昼夜节律性昼夜节律性凌晨凌晨凌晨凌晨4 4 4 4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，点，人体对胰岛素最为敏感，此时，点，人体对胰岛素最为敏感，此时，点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果效果效果效果上午上午上午上午8 8 8 8点可口服作用强而持久的降糖药物，点
33、可口服作用强而持久的降糖药物，点可口服作用强而持久的降糖药物，点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副即可收到显著的治疗效果，又可使药物副即可收到显著的治疗效果，又可使药物副即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度作用降到最低程度作用降到最低程度作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨
34、应用胰岛素剂量要大些此，早晨应用胰岛素剂量要大些此，早晨应用胰岛素剂量要大些此，早晨应用胰岛素剂量要大些治疗糖尿病糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2 2小时，小时，在血糖回复正常后在血糖回复正常后4-54-5天回复正常节律；天回复正常节律；胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最肿胀、僵直和握力下降等症
35、状，以早晨最肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好为严重；此时人体的免疫反应最强，最好为严重；此时人体的免疫反应最强，最好为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨在凌晨在凌晨在凌晨45454545点钟服用激素点钟服用激素点钟服用激素点钟服用激素目前主张目前主张目前主张目前主张“激素顿服疗法激素顿服疗法激素顿服疗法激素顿服疗法”，即把，即把，即把，即把“每日每日每日每日三次三次三次三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，激素的总剂量，改在早晨一次服用，激素的总剂量，改在早晨一次服用，激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素即可产生最佳
36、疗效，同时使连续服用激素即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点而产生的副作用降到最低点而产生的副作用降到最低点而产生的副作用降到最低点 6治疗风湿性关节炎7、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；副作用；如改在晚间用药，则副作如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减用几乎不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，晚期疼痛严重的癌症病人，使用镇痛药的时间也又规律；使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉
37、以上午最为迟钝，而午夜人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳临睡前服用效果更佳 8 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8 8时时1616时时恶性淋巴瘤的增值高峰在恶性淋巴瘤的增值高峰在0 0时时44时时Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度度度度度日间12764晚间54920 2020例例Thecircadianrhythmoftoxicreaction两
38、种时间化疗后，患者血中白细胞数比较 用药时间例数白细胞数(109/L)日间204.051.22晚间204.051.22二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异抗癌药物的时间药理学抗癌药物的时间药理学阿霉素阿霉素晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好阿糖胞苷阿糖胞苷在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反甲氨喋呤甲氨喋呤早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时20时之间给药9 9、治疗结核病、治疗结核病结核杆菌需靠药物浓度峰值来杀灭结核杆菌需靠药物浓度峰值来杀灭或抑制
39、其繁殖生长；异烟肼、利福平或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，即早晨一次服用为佳，即“ “冲击疗法冲击疗法” ”1010、利尿药、利尿药利尿剂的效应，与肾功能和血液动利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学等密切相关力学等密切相关氢氯噻嗪，早晨氢氯噻嗪，早晨7 7点服药较其他时间点服药较其他时间服用的副作用要小；呋塞米于上午服用的副作用要小；呋塞米于上午1010点服用，利尿作用最强点服用，利尿作用最强 药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律实验动物作药物毒性试验时，动物的实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结
40、果。与此相生物节律也可影响实验结果。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以反，烟碱对大鼠的毒性则以1414时给时给药为最小。药为最小。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在在1414时给动物时给动物190mg190mgkgkg，则动物，则动物全部死亡，而在全部死亡，而在2323时至时至1 1时之间给同时之间给同样剂量，则动物全部存活。样剂量，则动物全部存活。药物毒性的年节律药物毒性的年节律有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。时间(辰)节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。应该加强这方面的研究。 思考练习题n n
41、1.1.时间药理学是研究（时间药理学是研究（ ）与（）与（ ）相互关系的一门科）相互关系的一门科学。学。n n2.2.时间药理学研究内容主要包括两个方面（时间药理学研究内容主要包括两个方面（），），（）。）。n n3.3.时间治疗学是指（时间治疗学是指（）。）。n n4.4.时间药效学是指研究时间药效学是指研究 n n5.5.时间药动学是研究机体昼夜节律性对对药物吸收、时间药动学是研究机体昼夜节律性对对药物吸收、（ ）、（）、（ ) )、（、（ ）的影响）的影响。n n6.6.哮喘病呼吸道阻力呈现昼夜节律性变化，一般（哮喘病呼吸道阻力呈现昼夜节律性变化，一般（ ）或（）或（）时候气道阻力增加易
42、诱发哮喘。）时候气道阻力增加易诱发哮喘。n n7.B27.B2受体激动药治疗哮喘可依据时间药理学，采取（受体激动药治疗哮喘可依据时间药理学，采取（）的给药方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加时达到）的给药方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。较高血药浓度。n n8.8.糖尿病人的（糖尿病人的（）、尿糖都有昼夜节律性，而）、尿糖都有昼夜节律性，而非糖尿病人无此节律。非糖尿病人无此节律。n n9.9.胰岛素的降糖作用不论对正常或糖尿病人都有昼胰岛素的降糖作用不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律，即上午作用比下午强，峰值在（夜节律，即上午作用比下午强，峰值在（ ）点。）点。尽管如此糖尿病然早晨
43、需要胰岛素的量还是要多一尽管如此糖尿病然早晨需要胰岛素的量还是要多一些，因为糖尿病患者的（些，因为糖尿病患者的（）的在早晨也有一峰）的在早晨也有一峰值。值。n n10.10.举例说明利用疾病及其药物的昼夜节律特点，举例说明利用疾病及其药物的昼夜节律特点，合理制定给药方案。合理制定给药方案。n n11.11.治疗高血压的给药时间与治疗效果的差异治疗高血压的给药时间与治疗效果的差异n n12.12.不同降糖药物的最佳给药时间不同降糖药物的最佳给药时间n n13.13.举例说明昼夜规律性对药动学的影响举例说明昼夜规律性对药动学的影响答案：答案：n n11药物药物 生物周期生物周期n n22机体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程的影响；机体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程的影响； 药物对机体节律的影响药物对机体节律的影响n n33在药物治疗中利用时间药理学知识来提高疗效减少在药物治疗中利用时间药理学知识来提高疗效减少药物不良反应的治疗方法药物不良反应的治疗方法n n44机体对药物反应性的周期变化机体对药物反应性的周期变化n n55分布分布 代谢代谢 排泄排泄n n6 6夜晚或清晨夜晚或清晨 n n77晨低夜高晨低夜高n n8 8空腹血糖空腹血糖 n n9.109.10点点致糖尿病因子致糖尿病因子 n n10.11.12.13.10.11.12.13.答案见课件答案见课件
