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1、辽源市二院 20122012年年1010月月乙型肝炎的传播途径2乙型肝炎的母婴传播母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%40%50%50%的感染者是因母婴传播而感染的感染者是因母婴传播而感染如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子6060在两年内可感染上乙肝病毒在两年内可感染上乙肝病毒e e抗原阳性的妈妈所生的孩子有抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%95%在一年内表在一年内表面抗原阳性面抗原阳性Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-2023乙型肝炎感染的时间与预后Fo
2、reign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.4乙型肝炎感染的时间与预后MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80 减少减少HBVHBV的母婴传播是预防肝硬化和的母婴传播是预防肝硬化和 肝癌的重要措施之一肝癌的重要措施之一5母婴传播途径6宫内感染7产时感染N Engl J Med 1976; 294:746-98产后感染9乙型肝炎疫苗NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child
3、 1993; 147: 1316-20.10我国HBV感染率下降HBVHBV感染率下降的主要原因不是现症感感染率下降的主要原因不是现症感染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施阻断的实施因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节染最重要的环节11乙肝后代疫苗免疫的失败率 疫苗预防失败率各家报道不一12HBV DNAHBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率苗时免疫失败率苗时免疫失败率苗时免疫失败率20%2
4、0%（我国指南（我国指南（我国指南（我国指南87.8%87.8%）联合高效价乙肝免疫球蛋白联合高效价乙肝免疫球蛋白联合高效价乙肝免疫球蛋白联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)(HBIG)，仍有，仍有，仍有，仍有10%10%左左左左右的婴儿阻断失败右的婴儿阻断失败右的婴儿阻断失败右的婴儿阻断失败这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清的，而宫内感染与母亲血清的，而宫内感染与母亲血清的，而宫内感染与母亲血清HBV DNAHBV DNA水平密切水平密
5、切水平密切水平密切相关相关相关相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率 13母亲HBV DNA水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 在没有疫苗预防的情况下14母亲HBV DNA水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 如果将血清HBV DNA水平降低到6 log10，母婴传播率将下降大约30%在没有疫苗预防的情况下15抗病毒治疗可有效抑制HBV复制这些药物在妊娠期使用安全吗？16妊娠期间药物安全性分类美国美国FDAFDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分根
6、据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：为五类：uuA A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害uuB B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料能证实或无临床验证资料uuC C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实但人类缺乏研究资料证实uuD D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利
7、弊后再用uuX X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology, 2007, 45:1056-1075 17妊娠期间药物安全性分类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类u如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌禁忌应用拉米夫定的安拉米夫定的安全性数据最多全性数据最多18拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：早期研究：uu妊娠妊娠3838周的
8、妇女对拉米夫定药物动力学与非周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同妊娠的成年妇女相同uu可透过胎盘可透过胎盘uu经乳汁分泌经乳汁分泌uu新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半一半Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333.Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定为妊娠期安全程度C类药物19拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology, 2001, 63(1):26-
9、37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365-373. 以后的研究表明以后的研究表明：uu拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响生殖能力也没有影响uu只有在高剂量只有在高剂量(500 mg/kg)(500 mg/kg)的情况下，可能对的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响幼鼠出生后的行为有一定影响 uu我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能
10、有效降低母鼠的均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV DNAHBV DNA水水平平20拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书遗传毒性研究：uu拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性变活性uu大鼠经口给予拉米夫定大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(2000mg/kg(血药浓度为血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-7060-70倍倍) )，未见明显的遗传毒
11、性未见明显的遗传毒性21拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：uu大鼠经口给予拉米夫定大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/4000mg/kg/天天( (血药浓血药浓度为人临床血药浓度的度为人临床血药浓度的80-12080-120倍倍) )，其生育力和，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响uu大鼠和家兔分别给予拉米夫定大鼠和家兔分别给予拉米夫定40004000和和1000 1000 mg/kg/d (mg/kg/d (血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的度的6060倍倍) )口服，均未表现出明显的
12、致畸作用口服，均未表现出明显的致畸作用 22拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：uu当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高度相近时，出现早期胚胎死亡率升高uu大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的药浓度的6060倍时，未见此类现象发生。倍时，未见此类现象发生。 23拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类
13、药物24WHO推荐的HIV母婴阻断方案2009年11月30日WHO发布HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期推荐药物之一25WHO推荐的HIV母婴阻断方案A3TC：Lamivudine，拉米夫定26WHO推荐的HIV母婴阻断方案B3TC：拉米夫定TDF：替诺福韦27拉米夫定阻断HBV母婴传播目前已有多项研究表明目前已有多项研究表明uu在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的uu能有效地预防胎儿子宫内能有效地预防胎儿子宫内HBVHBV感染，减少乙肝感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率28美国提出
14、乙肝母婴阻断路线图29慢性乙肝女性妊娠期的治疗大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗但是：uu干扰素的疗效是有限的，只有干扰素的疗效是有限的，只有不到不到30%30%的患者治疗成功的患者治疗成功uu核苷核苷( (酸酸) )类似物疗程长，仅有类似物疗程长，仅有12%12%的患者经短期治疗可以停的患者经短期治疗可以停药药30慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕可能需要在治疗过程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安
15、全？31拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：uu在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防预防预防预防HIVHIV的性传播的性传播的性传播的性传播uu妊娠后继续抗病毒治疗，预防妊娠后继续抗病毒治疗，预防妊娠后继续抗病毒治疗，预防妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIVHIV的母婴传的母婴传的母婴传的母婴传播播播播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗J Infect Dis, 1998,178(5):1327-33Lancet, 1999,354(9
16、184):1084-9 32拉米夫定在妊娠早期的安全性美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在20032003年年7 7月已经月已经监测到监测到35833583例使用了抗逆转录酶药物例使用了抗逆转录酶药物( (拉米夫定、拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定) )的母的母亲所生婴儿，其中亲所生婴儿，其中13911391例在妊娠早期即使用药物例在妊娠早期即使用药物治疗治疗 结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没有高于CDCCDC提供的群体监提供的群体监提供的群体监提供的
17、群体监测数据测数据测数据测数据3.1%3.1% Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92 33我们的“拉米宝宝”北京地坛医院妇产科已经有很多的乙肝妈妈为了治疗慢性乙型肝炎服用拉米夫定治疗，并在治疗过程中生出了健康可爱的 “拉米宝宝拉米宝宝”34替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，类药物，其优势在于：其优势在于：uu抗病毒作用比拉米夫定强而快抗病毒作用比拉米夫定强而快uu第第1 1年的病毒耐药率低年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，减少母婴传播阻
18、断的失败率制的目的，减少母婴传播阻断的失败率35替比夫定在妊娠期的应用替比夫定上市时间较短，在妊娠期应用的安全性数据太少不良反应：uu肌病发生率：肌病发生率：肌病发生率：肌病发生率：0.3%0.3%0.88%0.88%uu周围神经病发生率：周围神经病发生率：周围神经病发生率：周围神经病发生率：0.3%0.3%因此，尽管该药属于妊娠期间安全程度的B级，但它对胎儿的影响还有待于更多的临床资料证实36展望未来的替诺福韦替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：uu替诺福韦的病毒效果较强：治疗替诺福韦的病毒效果较强：治疗1212个月时个月时85%85%的患者血清中的患者血清中HBV DNAH
19、BV DNA消失消失uu替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者有效酯应答不佳的患者有效uu替诺福韦属于妊娠期安全程度替诺福韦属于妊娠期安全程度B B类药物，且已经类药物，且已经用于用于HIVHIV感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据 37乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到她以后的生育问题不同的
20、情况采用不同的治疗策略 ：38免疫耐受期(高病毒载量：HBV DNA10107 7 拷贝拷贝/ml)/ml)：在妊娠后期可在签署知情同意书后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗目的是降低血清HBV DNA水平，提高HBV母婴阻断的成功率，产后1个月可根据患者的意愿停药。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略39免疫清除期免疫清除期免疫清除期免疫清除期( ( ( (ALTALT2ULN2ULN，HBV DNAHBV DNA10105 5 拷拷贝贝/ml)/ml)：如果近期如果近期如果近期如果近期不计划不计划不计划不计划妊娠，妊娠，妊娠，妊娠，建议选择建议选择建议选择建议选择的抗病的抗病的抗病的抗病毒药物：毒药物
21、：毒药物：毒药物：uu干扰素：有较高的干扰素：有较高的干扰素：有较高的干扰素：有较高的e e e e抗原血清转换率，疗程较短，停抗原血清转换率，疗程较短，停抗原血清转换率，疗程较短，停抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性uu阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C C类，有类，有类，有类，有肾损害，不适合妊娠期使用，
22、但有肾损害，不适合妊娠期使用，但有肾损害，不适合妊娠期使用，但有肾损害，不适合妊娠期使用，但有1/41/4的患者可能发的患者可能发的患者可能发的患者可能发生生生生e e抗原血清转换而停药，又抗原血清转换而停药，又抗原血清转换而停药，又抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定与拉米夫定、替比夫定与拉米夫定、替比夫定与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性无交叉耐药性无交叉耐药性无交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略40免疫清除期免疫清除期免疫清除期免疫清除期( ( ( (ALTALT2ULN2ULN，HBV DNAHBV DNA10105 5 拷贝拷贝/ml)/ml)：如果近期如果近期如果近期如果近期
23、不计划不计划不计划不计划妊娠，妊娠，妊娠，妊娠，不要选择不要选择不要选择不要选择的药物的药物的药物的药物uu拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药避免过早使用，导致耐药uu恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C C类，妊娠类，妊娠期使用有一定的风险，期使用有一定的风险，e e抗原血清转换率低，与拉米夫抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略41免疫清除期免疫清除期免疫清除期免疫清除期( ( ( (ALTALT2ULN2U
24、LN，HBV DNAHBV DNA10105 5 拷贝拷贝/ml)/ml)：如果近期如果近期如果近期如果近期准备准备准备准备妊娠，可以妊娠，可以妊娠，可以妊娠，可以讨论使用讨论使用讨论使用讨论使用的抗病的抗病的抗病的抗病毒药物：毒药物：毒药物：毒药物：uu拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测要注意对耐药的监测uu替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1 1年的耐药率年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，需要慎重需要慎重注意：
25、用药前要告知妇女及其家属可能的风险注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略42乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图Hepatitis Monthly 2008; 8(1): 71-74将来：将来：如果拉米夫定耐如果拉米夫定耐药，妊娠女性可药，妊娠女性可以选用替诺福韦以选用替诺福韦43拉米夫定哺乳期的安全性最近，美国Hale博士在药物与母乳喂养一书中将药物的哺乳危险性等级为L1L5 五个等级Medicatiions and Mothers Milk 第12版，Thomas W. Hale 44拉米夫
26、定哺乳期的安全性L1(L1(最安全最安全) )：许多哺乳母亲服药后没有观察到对：许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。L2(L2(比较安全比较安全) )：在有限数量的对哺乳母亲用药研：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和究中没有证据显示副作用增加，和/ /或哺乳母亲使或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。用该种药物有危险性的证据
27、很少。45拉米夫定哺乳期的安全性L3(L3(中等安全中等安全) )：没有在哺乳妇女进行对照研究，：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全与否。不管其安全与否。L4(L4(可能危险可能危险) )：有对喂哺婴儿危害的明确证据，：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母
28、亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。其他的药物不能使用或无效。46拉米夫定哺乳期的安全性L5(L5(禁忌禁忌) )：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期妇女。类药物禁用于哺乳期妇女。以往研究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低以往研
29、究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低, ,不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为L2(L2(比比较安全较安全) )的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的抗的抗HBVHBV药物药物47替比夫定也可以透过乳汁，目前尚未检索到该药对新生儿和婴儿安全性的研究，也没有查到该药哺乳安全性的分类；且替比夫定在成人治疗中有引起肌病的报道，不建议服用替比夫定治疗的母亲给自己的孩子哺乳。替比夫定哺乳期的安全性48附：有关男性服药期间生育的问题服用目前上市的所有抗乙肝病毒核(酸)类似物治疗的男性患者均不影响其妻子怀孕拉米夫定、替比夫定、阿德福
30、韦酯(贺维力)、恩替卡韦(博路定)的说明书上均已经注明对雄性动物生育毒性和遗传毒性的相关信息请看相关说明书：49附：有关男性服药期间生育的问题拉米夫定说明书：50附：有关男性服药期间生育的问题替比夫定说明书：51附：有关男性服药期间生育的问题阿德福韦酯(贺维力)说明书：52结束语乙型肝炎是危害人类健康的严重问题，在乙型肝炎是危害人类健康的严重问题，在HBVHBV感感染者中女性约占染者中女性约占40%40%。她们不仅需要治疗，而且。她们不仅需要治疗，而且在生育过程中面临母婴传播的风险在生育过程中面临母婴传播的风险乙肝抗病毒药物的陆续上市，为治疗乙肝带来的乙肝抗病毒药物的陆续上市，为治疗乙肝带来的希望，但由于女性生育的特点，我们应当在不同希望，但由于女性生育的特点，我们应当在不同阶段采用不同的抗病毒策略阶段采用不同的抗病毒策略希望今后能总结更多的治疗经验使乙肝女性得到希望今后能总结更多的治疗经验使乙肝女性得到更科学的治疗，保证乙肝女性和她们下一代的健更科学的治疗，保证乙肝女性和她们下一代的健康和安全康和安全53结束语54谢谢!
