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1、第第9章章 生化遗传学生化遗传学biochemical genetics 包括包括分子病分子病与与先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷。p1902年，年，Garrod 尿黑酸尿症，提出尿黑酸尿症，提出“先天性先天性代谢缺陷代谢缺陷” ；p1949年，年，Pauling L对镰状细胞贫血病患者血红对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出变所致，从而得出分子病分子病的概念。的概念。血血红红蛋蛋白白病病(hemoglobinopathy)：指指由由于于珠珠蛋蛋白白分分子子结结构构或或合合成成数数量量异常所引起的疾病。异常所引起的
2、疾病。第第1节节 血红蛋白疾病血红蛋白疾病( (一一) ) 血红蛋白分子的结构和发育变化血红蛋白分子的结构和发育变化 1.正常血红蛋白正常血红蛋白(hemoglobin，Hb)结构结构 HbHb是由四个单体形成的是由四个单体形成的四聚体四聚体 单体由单体由1 1条珠蛋白肽链和条珠蛋白肽链和1 1个血红素组成个血红素组成 每个每个HbHb含一对含一对类类链链和一对和一对类类链链 一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因珠蛋白肽链珠蛋白肽链+ +血红素血红素 HbHb单体单体四聚体四聚体 链：链：链：链： 、 非非非非 链：链：链：链： 、 GG 、A A 、 、 。
3、链链链链由由由由141141个个个个氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸组组组组成成成成，非非非非 链链链链由由由由146146个个个个氨氨氨氨基酸组成。基酸组成。基酸组成。基酸组成。2. 血红蛋白的发育变化血红蛋白的发育变化0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 80 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8MonthsMonths1001008080606040402020Percentage of Percentage of globin synthesis(%)globin synthesis(%) 胚胎早期胚胎早期 HbGower 2 22 2 HbGower 2 22 2 Hbportl
4、and 2 22 2（G G或或A A） 胎儿阶段胎儿阶段 HbF 22 （G G或或A A） 成人阶段成人阶段 HbA 22 HbA2 22 3. 3. 血红蛋白血红蛋白(6(6种种) )的发育变化的发育变化(二二) 珠蛋白基因珠蛋白基因p珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 包括包括 基因和基因和基因和基因和 基因基因基因基因，定位于定位于16p13.33 胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 1 1 2 1 1 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141 1 1 2 2 1 1 5 35 3 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16p13.3316p13.33 每每每每条条条条161
5、6号号号号染染染染色色色色体体体体上上上上有有有有2 2个个个个 基基基基因因因因，正正正正常常常常二二二二倍倍倍倍体体体体细细细细胞胞胞胞有有有有4 4个个个个 基因基因基因基因p珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 包括包括，定位于定位于11p15.5 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 G A 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.511p15.51 30 31 104 105 1461 30 31 104 105 146 G G A A 1 1 5 35 3 每每每每条条条条1111号号号号染染染染色色色色体体体体上上上上有有有有1 1个个个个 基基基基因因因因，正正正正常常常常二二二二倍倍倍
6、倍体体体体细细细细胞胞胞胞有有有有2 2个个个个 基因基因基因基因异常异常血红蛋白血红蛋白病病 珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常地中海贫血地中海贫血 珠蛋白合成速率下降珠蛋白合成速率下降(三三) 血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类（一）镰状细胞贫血症（一）镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)二、异常血红蛋白病二、异常血红蛋白病p遗传方式为遗传方式为ARAR 纯合子（纯合子（HbS HbS）发病发病 杂合子（杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状有镰状细胞但大多无症状p主要见于非洲黑人。主要见于非洲黑人。Herrick镰状细胞贫血镰状细胞贫血HBAValHisLeuP
7、roGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal 6GluVal 形成异常血红蛋白形成异常血红蛋白 (HbS)镰状细胞贫血镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBA DNA sequenceG T GA TCT GCATCCTCG A GG A GA A GHBS DNA sequenceG T GA TCT GCATCCTCG T GG A GA A G镰状细胞贫血镰状细胞贫血链第链第6位谷氨酸位谷氨酸 缬氨酸所取代缬氨酸所取代 HbA HbS 红细胞镰变红细胞镰变 血粘度增
8、高血粘度增高血管梗阻血管梗阻镰状细胞变形镰状细胞变形能力差、溶血能力差、溶血分子机制分子机制p临床症状临床症状：阻塞性微循环障碍，阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺导致局部缺血缺O2O2、坏坏死，如心梗可以猝死，死，如心梗可以猝死， 肝、肾病变等；肝、肾病变等；痛性危象痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛；：关节痛、腹痛等剧痛；溶血性贫血溶血性贫血 大多预后不佳，早期死亡大多预后不佳，早期死亡镰状细胞贫血镰状细胞贫血p分子机制：分子机制： 与血红素与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代发生了替代 Fe2+变成变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白呈稳定的高铁血红蛋白
9、影响携氧功能，组织供血不足影响携氧功能，组织供血不足（二）血红蛋白（二）血红蛋白M病病 (HbM病病)p临床表现：继发性红细胞增多与紫绀临床表现：继发性红细胞增多与紫绀p呈呈AD遗传遗传v三、地中海贫血三、地中海贫血（Thalassemia） 简称简称地贫地贫，也称，也称珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血1925 年由年由 Cooley 和和 Lee 首先描述首先描述p类型类型 由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成链和链和非非链不平衡，引起溶血性贫血，又称为链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生珠蛋白生成障碍性贫血成障碍性贫血。 p概念概念两种主要类型：
10、两种主要类型：地贫和地贫和地贫地贫（一）（一）地中海贫血地中海贫血链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为 0 地贫地贫(- -)尚有部分尚有部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫(-)合成正常者，称为合成正常者，称为 A ()TypesTypesGenotypeGenotypeDeletionDeletionAlpha proteinAlpha proteinHbHb BartsBarts胎儿水肿综胎儿水肿综胎儿水肿综胎儿水肿综合征合征合征合征 0 0/ / 0 0/ /0 0HbHHbH 病病病病 + +/ / 0 0 / /25%25%标准型标准型标准型标准型地中海贫血地中海贫血
11、 AA/ / 0 0 / /50%50% + +/ / + + / / 静止型静止型静止型静止型地中海贫血地中海贫血 AA/ / + + / / 75%75%正常正常正常正常 AA/ / AA / / 100%100%地中海贫血地中海贫血1、Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 HbHb Bart Bart （4）对氧亲和力高，在氧分压低的组织对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。 基因型：基因型：0 0 / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失：- -/- - -/- - 2、HbH 病病 HbHb H H （4
12、）不不稳稳定，易解聚、沉淀以致定，易解聚、沉淀以致红细红细胞破坏，胞破坏，导导致致轻轻、中度、中度贫贫血。血。 基因型：基因型：0 0 / / + + ；基因缺失：；基因缺失：- -/- - -/- 3、标准型、标准型地中海贫血地中海贫血基因型：基因型：A A / / 0 0 ；基因缺失：；基因缺失： / - - / - - 或或 基因型：基因型：+ + / / + + ；基因缺失：；基因缺失：- -/-/-均缺失均缺失2 2个个基因。基因。由于能合成相当量的由于能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表现出轻珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。度溶血性贫血或无症状。4、静止型、静止型地中海贫
13、血地中海贫血 基因型：基因型： + + / / A A 基因缺失：基因缺失： - -/ 缺失缺失1 1个个基因基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。（二）（二）地中海贫血地中海贫血珠珠蛋蛋白白肽肽链链合合成成减减缺缺称称为为地地中中海海贫贫血，简称血，简称地贫。地贫。完全不能合成完全不能合成链，称为链，称为 0 地贫地贫能部分合成能部分合成链，称为链，称为 地贫地贫 重型重型(cooley贫血贫血) 0/0 0/+ 出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；出生即表现为严重贫血，肝脾肿大； 生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。生长迟缓，骨质疏松，可有
14、轻度黄疸。 “ 地中海贫血面容地中海贫血面容” n临床表现临床表现（2 2） 中间型中间型基因型：基因型： +/+ 或或 +/+症状：介于重型和轻型之间。症状：介于重型和轻型之间。 基因型：基因型：+/A或或 0/A临床只有轻度贫血，甚至可无症状。临床只有轻度贫血，甚至可无症状。（3 3） 轻轻 型型四、四、 血红蛋白病发病的分子机制血红蛋白病发病的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。由珠蛋白基因突变所致。 ( (一）点突变一）点突变 错义突变错义突变占多数，如镰状细胞贫血占多数，如镰状细胞贫血 HbS 6 6 G G
15、A AG GG GT TG G 谷氨酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸 2.移码突变移码突变3.3.整码突变整码突变4.4.无义突变无义突变5.5.终止密码子突变终止密码子突变（二）基因缺失和融合（二）基因缺失和融合 1. 基因缺失基因缺失 p地贫地贫- -基因缺失基因缺失 地贫地贫- -点突变点突变p缺失型缺失型地贫包括地贫包括+ 和和0p+ +地贫地贫 2 2种种 左侧缺失左侧缺失: :缺失缺失 2 -亚洲人亚洲人 右侧缺失右侧缺失: :缺失缺失 2 3 3端和端和 1 5 5端端 地中海区、美国黑人和亚洲人地中海区、美国黑人和亚洲人p0 0地贫地贫 4 4种种 缺失缺失、 1 2 1 地中海区常见型地
16、中海区常见型 缺失缺失 1 2 1 东南亚人东南亚人 缺失缺失 1 2 1 地中海人地中海人 缺失缺失 2 1 希腊人希腊人 染色体的染色体的错配联会错配联会和和不等交换不等交换形成融合基因，形成融合基因，产生异常血红蛋白。产生异常血红蛋白。2.2.融合基因融合基因( (fusion gene) ) 第第2 2节节 先天性代谢病先天性代谢病 (inborn errors of metabolism) 先先天天性性代代谢谢病病 (inborn errors of metabolism)：由由于于基基因因突突变变而而造造成成的的酶酶蛋蛋白白的的结结构构或或数数量量异异常常所所引引起起的的疾疾病病，
17、也也称称酶酶蛋蛋白病白病或遗传性代谢病。或遗传性代谢病。p临床症状：临床症状： 婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。p遗传方式：遗传方式：AR（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症( (galactosemiagalactosemia) ) 遗传性酶缺乏导致糖类代谢病遗传性酶缺乏导致糖类代谢病基因定位：基因定位： 9p13 p病因：缺乏病因：缺乏半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸 尿苷转移酶尿苷转移酶 （二）苯丙酮尿症（二）苯丙酮尿症(PKU)p遗传方式：遗传方式：ARARp缺乏的酶：缺乏
18、的酶：苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）p遗传基因定位：遗传基因定位： 12q22-12q22-q2424 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸黑色素黑色素苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径PAH缺乏缺乏酪氨酸酶缺乏酪氨酸酶缺乏 旁路代谢活跃，大量旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸苯丙酮酸和和苯乳酸、苯乙苯乳酸、苯乙酸酸从尿液、汗液中排出；从尿液、汗液中排出； 酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成； 谷氨酸脱羧酶活性谷氨酸脱羧酶活性 ，影响形成，影响形成- -氨基丁氨基丁酸的生成酸的生成，使，使5-羟色胺羟色
19、胺，损害脑细胞的正常，损害脑细胞的正常功能。功能。p临床表现临床表现 患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味 患儿皮肤、毛发、眼睛色浅患儿皮肤、毛发、眼睛色浅 智力发育障碍智力发育障碍50 治疗：治疗：低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤，早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害减少智力损害 分分眼皮肤白化病眼皮肤白化病型、型、型和眼白化病型和眼白化病三类：三类：p遗传方式：遗传方式：ARARp缺乏的酶：缺乏的酶：酪氨酸酶酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏，导致终产物黑色素缺乏p遗传基因遗传基因OCA1OCA1定位：定位：11q14-q2111q14-q21
20、 （三）白化病（三）白化病(albinism)(albinism)p机制：机制： 酪氨酸酶或其相关酶活性酪氨酸酶或其相关酶活性黑色素生成黑色素生成p临床症状：临床症状： 患者全身患者全身皮肤皮肤白皙，易受日光灼伤，患皮白皙，易受日光灼伤，患皮肤癌，肤癌，头发头发淡黄，淡黄，眼眼呈灰蓝色，羞明视物模糊。呈灰蓝色，羞明视物模糊。 第第3 3节节 血友病血友病 (hemophilia)55p遗传方式：遗传方式：XRXRp病因：缺乏病因：缺乏凝血因子凝血因子或或抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 （AHGAHG）p基因定位：基因定位：Xq28Xq28 一、血友病一、血友病A：因子缺乏症或抗血友病球蛋白因子缺
21、乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症缺乏症p临床症状临床症状 3岁左右发病岁左右发病 反复自发性出血或轻微外伤后出血不止反复自发性出血或轻微外伤后出血不止 皮肤出血皮肤出血- -皮下血肿皮下血肿 关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形 颅内出血颅内出血58p遗传方式：遗传方式：XRXRp病因：缺乏病因：缺乏凝血因子凝血因子 p基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27p临床表现：与血友病临床表现：与血友病A A相似，但出血较轻相似，但出血较轻 二、血友病二、血友病 B：本章节重点本章节重点l l了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变. .l l掌掌握握异异常常HbHb病病和和地地中中海海贫贫血血的的分分类类、遗遗传传基础、主要临床表现基础、主要临床表现. .l l掌掌握握苯苯丙丙酮酮尿尿症症、白白化化病病、半半乳乳糖糖血血症症、血血友友病病的的病病因因、基基因因定定位位、遗遗传传方方式式、临临床表现和发病机理床表现和发病机理. .
