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1、瑞格列奈临床应用及研究进展瑞格列奈临床应用及研究进展药代动力学特点药代动力学特点疗效部分安全性改善心血管并发症危险因素剂量与用法药代动力学特点药代动力学特点模拟生理性胰岛素分泌重塑一相胰岛素分泌诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模式改善比较式改善比较中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期 目的和方法目的和方法目的：目的：比较不同促泌剂对胰岛素分泌的影响1 诺和龙0.5mg；2 格列吡嗪速释片5 mg；3 格列吡嗪控释片5 mg4 格列本脲2. 5 mg方法：方法：6名健康对照和10名2型糖尿病患者，HbA1c7.5%, BMI25kg/m2；每种药物间隔71
2、2天洗脱期评估胰岛素分泌方法 IVGTT指标胰岛素分泌曲线下面积(AUC) AUC019 min代表1相分泌；AUC19180 min代表2相分泌；AUC0180 min代表分泌总量 结果：胰岛素结果：胰岛素健康对照组糖尿病组结果：与安慰剂比较胰岛素增长结果：与安慰剂比较胰岛素增长对照组AUC增长糖尿病组AUC增长019min19180min0180 min019min19180min0180 min诺和龙36. 45*35.626.31 *31.76 *15.6218. 38 *格列吡嗪速释片16. 5052.48 *38. 71 *2.321.91 *18. 94 *格列吡嗪控释片14.
3、4339.79 *29. 60 *1.3226.65 *22. 31 *格列本脲3. 9056.31 *35. 93 *1.0237.21 *31. 47 * 与安慰剂比较P0.05 结论结论瑞格列奈以促进胰岛素一相分泌为主2型糖尿病患者接受瑞格列奈治疗后, 一相胰岛素水平与健康组间的差异无统计学意义,提示在一定程度上能恢复患者缺失的胰岛一相分泌功能格列吡嗪对胰岛素一相和二相分泌皆有促进作用,且控释片和速释片间差异无统计学意义，格列本脲以促进2相分泌为主2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制瑞格列奈瑞格列奈 VS 格列美脲格列美脲MR Rizzo, M Ba
4、rbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究目的与设计研究目的与设计目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期研究结果研究结果 瑞格列奈瑞格列奈 P 格列美脲格列美脲第一相胰岛素第一相胰岛素 (pmol/L) 129
5、.1123.6 0.010 106.8423.6 0.010 106.8418.618.6第二相胰岛素第二相胰岛素 (pmol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.337.3稳态胰岛素稳态胰岛素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.6833.7 0.002 131.6837.337.3第一相第一相C肽肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5 0.21 2.50.50.5第二相第二相C肽肽 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5 0.021 3.50.50.5稳态稳态C肽肽 (nmol/L) 4.00.4 0.00
6、6 3.40.4 0.006 3.40.50.5SI钳夹钳夹mgmgKgKg6060/ /U/mL 4U/mL 41.1 0.046 3.21.1 0.046 3.20.90.9瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快, , 餐后血糖控制显著优于格列美脲餐后血糖控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 进餐试验结果进餐试验结果总结总结在高糖钳夹研究中，诺和龙治疗的患者一相及二相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应
7、型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性岛素敏感性N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400研究目的研究目的评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用病人基线特征病人基线特征11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗 性别（男性别（男/女）女）1/10年龄（年）年龄（年）57.91 (42
8、-66)体重（公斤）体重（公斤）96.7 (63-135.2)体重指数（体重指数（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10)研究方法研究方法固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素,正常葡萄糖钳夹高糖钳夹实验高糖钳夹实验静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mm
9、ol/L 输注葡萄糖前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂诺和龙诺和龙刺激胰岛素早期和晚期时相分泌刺激胰岛素早期和晚期时相分泌胰岛素早期时相分泌（AUC 010分）胰岛素晚期时相分泌胰岛素晚期时相分泌（AUC 25180分）分）服药服药服药服药正糖钳夹正糖钳夹持续输注人胰岛素引起高胰岛素血症 调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服诺和龙诺和龙在空腹高血糖下刺激在空腹高血糖下刺激细胞分泌细胞分泌诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药服药服药诺和龙诺和龙的亲的亲细胞作用依赖于
10、实际血细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和肽浓度进行性下降，诺和龙的亲龙的亲细胞作用依赖于实际细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度血葡萄糖浓度服药服药服药服药诺和龙与二甲双胍合用改善胰岛素敏诺和龙与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性感性 瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性 (ISI) 提高35总结总结诺和龙可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 诺和龙的亲细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度诺和龙与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性与格列苯脲相比与格列苯脲相比瑞格列奈可使高糖刺激后的葡萄糖水平瑞格列奈可使高糖刺激后的葡萄糖水平 和和细胞分泌下降更快细胞分泌下降更快Evertien J., A
11、bbink, Pieter S., Van Der Wal, C.G.J. (Fred) Sweep, Paul Smits, Cees J. Tack1Diabetes Metab Res Rev 2004, 20:466471.研究目的与设计研究目的与设计目的比较瑞格列奈和格列苯脲在2型糖尿病患者葡萄糖刺激后对血糖水平，胰岛素，胰岛素原和C肽分泌特点的影响单中心、随机、交叉研究 12例应用至磺脲类药物次最大剂量的2型糖尿病患者第一个治疗阶段：3周口服瑞格列奈治疗（1.0或2.0 mg tid）第二个治疗阶段：3周口服格列苯脲治疗（2.5-5.0 mg bid）每个治疗阶段后进行高糖钳夹试验
12、 研究设计研究设计12名应用至最大剂量磺脲类药物治疗的2型糖尿病患单中心、随机交叉研究HbA1c8 瑞格列奈 1.0-2.0mg bid格列苯脲 2.5-5mg bid（3周）（3周）于每个治疗期末进行高葡萄糖钳夹试验2周低热量饮食入选期瑞格列奈 1.0-2.0mg bid格列苯脲 2.5-5mg bid高糖钳夹高糖钳夹 输注胰岛素将血糖水平降至5.0mmol/L，持续45分钟高糖钳夹试验开始前30分钟服用格列苯脲，5分钟服用瑞格列奈 持续静脉注射葡萄糖开始高糖钳夹试验, 将血葡萄糖维持在12mmol/L, 60分钟 停止输注葡萄糖，观察接下来的4小时期（t=60t=300分）的葡萄糖，胰岛素
13、，胰岛素原和C肽浓度 高糖刺激后的葡萄糖浓度高糖刺激后的葡萄糖浓度瑞格列奈瑞格列奈与格列苯脲相比，葡萄糖浓度下降更快与格列苯脲相比，葡萄糖浓度下降更快1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时高糖钳夹结束高糖钳夹结束：瑞格列奈组：格列苯脲组高糖刺激后的葡萄糖浓度高糖刺激后的葡萄糖浓度瑞格列奈组高糖钳夹结束约150分钟后平均葡萄糖浓度降至5mmol/L，而格列苯脲组则大约需要190分钟瑞格列奈治疗后观察期的第一和第二个小时，平均葡萄糖浓度明显低于格列苯脲组 在第三和第四小时，在第三和第四小时，瑞格列奈比瑞格列奈比格列苯脲明显格列苯脲明显下降更低下降更低高糖刺激后的胰岛素浓度高糖刺激后的胰岛素浓度黑
14、圈：格列苯脲组白圈：瑞格列奈组1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时高糖钳夹结束高糖钳夹结束高糖刺激后的胰岛素原和C肽浓度瑞格列奈治疗后胰岛素原和瑞格列奈治疗后胰岛素原和C肽浓度有更快的下降趋势肽浓度有更快的下降趋势1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时：瑞格列奈组：格列苯脲组总结总结在葡萄糖刺激后瑞格列奈治疗比格列苯脲血浆葡萄糖水平和胰岛素浓度下降更快胰岛素原和C肽分泌也趋于下降更快瑞格列奈对细胞作用的快速起效和短时作用特点相一致 较短的药理学作用能否推迟细胞衰竭？需要比较两药继发失效率的长期研究的支持 药代动力学特点药代动力学特点疗效部分安全性改
15、善心血管并发症危险因素剂量与用法诺和龙诺和龙对对2型糖尿病患者血糖的型糖尿病患者血糖的调节调节其临床效果及对患者生活方式的影响其临床效果及对患者生活方式的影响International Journal of Obesity 24 (International Journal of Obesity 24 (SupplSuppl): S38-): S38-44,200044,2000试验目的及方法试验目的及方法l试验目的试验目的- - 诺和龙诺和龙 的临床疗效的临床疗效- - 患者对诺和龙患者对诺和龙 的耐受性的耐受性l试验方法试验方法- - 非对照性、前瞻性试验非对照性、前瞻性试验- - 日常临
16、床工作中进行日常临床工作中进行- 1256- 1256名德国医生研究了名德国医生研究了59855985名患者名患者- - 平均追踪平均追踪4646天天- - 参数：参数：HbAHbAlclc,FBG,PrePBG,PostPBG,FBG,PrePBG,PostPBG, ,体重体重- - 患者写调查问卷患者写调查问卷International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000患者基本信息患者基本信息International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000患患者者% %202040406
17、060未治疗未治疗饮食治疗饮食治疗OHAOHAn=754n=754n=1337n=1337n=3802n=3802n=77n=778080葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类磺脲类双胍类双胍类64%64%的患者以前使用的患者以前使用OHAOHA治疗，主要使用格列苯脲治疗，主要使用格列苯脲胰岛素胰岛素 OHAOHA诺和龙诺和龙的疗效与基线的比较的疗效与基线的比较International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 20004.54.54.04.03.53.53.03.02.52.52.02.01.51.51.01.00.50.5HbAHbA1
18、c1c (%) (%)FPG (FPG (mmolmmol/L)/L)PPG (PPG (mmolmmol/L)/L)全部患者全部患者未用未用OHAOHA的患者的患者已开始已开始OHAOHA治疗的患者治疗的患者诺和龙诺和龙可以提供灵活的生活方式可以提供灵活的生活方式德国大型临床研究德国大型临床研究International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 200077.2%77.2%的患者认为使用的患者认为使用诺和龙诺和龙后，不用再担心进餐时间延误。后，不用再担心进餐时间延误。40.2%40.2%的患者认为使用的患者认为使用诺和龙诺和龙后，他们可以
19、有机会改变饮食习惯。后，他们可以有机会改变饮食习惯。40403535303025252020151510105 50 0% %* *OHAOHA联合治疗组联合治疗组未接受未接受过治疗组过治疗组OHAOHA转换组转换组磺脲类磺脲类转换组转换组总体总体试验前试验前试验后试验后* * 感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的% %研究结论研究结论International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000诺和龙诺和龙能明显改善血糖调控能明显改善血糖调控诺和龙诺和龙减少低血糖的发生率减少低血糖的发生率诺和龙诺和龙不会引起
20、体重增加，对肥胖、非肥胖患者均不会引起体重增加，对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效有明显疗效诺和龙诺和龙提供灵活的生活方式，提供灵活的生活方式，94.1%94.1%的患者在研究结的患者在研究结束之后愿意继续使用束之后愿意继续使用诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，并进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，并且患者对之有较好的耐受性且患者对之有较好的耐受性试验设计所有服用二甲双胍的患者分为三组继续使用二甲双胍（n 27）转用瑞格列奈（n 29）联合应用二甲双胍和瑞格列奈（n 27）治疗三个月诺和龙诺和龙 与双胍与双胍类药物类药物联合应用联合应用效果显著效果显著诺和龙诺和龙 与双胍
21、与双胍类药物类药物联合应用联合应用效果显著效果显著Moses R et al, Diabetes Care, 1999对对HbAHbA1c1c的的作用效果作用效果-1.6-1.6-1.4-1.4-1.2-1.2-1-1-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4-0.4-0.2-0.20 0HbAHbA1c1c (%) (%)* *p = 0.0016p = 0.0016瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈+ +二甲双胍二甲双胍瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著应用瑞格列奈吡格列酮联合治疗应用瑞格列奈吡格列酮联合治疗2 2型糖尿病比单用任一药物更有效型
22、糖尿病比单用任一药物更有效L. Jovanovic et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2004; 63: 127134.瑞格列奈与那格列奈单药治疗疗效比较瑞格列奈与那格列奈单药治疗疗效比较试验目的比较使用瑞格列奈或那格列奈单药治疗的疗效和安全性试验设计16周的随机，开放，平行对照的多中心临床研究入组的患者以往使用单纯饮食及运动治疗3个月以上（n=150）7% HbA1c 12%剂量瑞格列奈组: 0.5 mg/餐, 最大剂量 4 mg/餐（n=76） 那格列奈组: 60 mg/餐, 最大剂量 120 mg/餐 (n = 74) DIAB
23、ETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004单用瑞格列奈单用瑞格列奈在在血糖控制方面血糖控制方面明显优于那格列奈明显优于那格列奈DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004平均平均8点自测血糖点自测血糖 瑞格列奈组所有点位较那格列奈组显著降瑞格列奈组所有点位较那格列奈组显著降低低DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004瑞格列奈组只有少数患者使用至最大剂量瑞格列奈组只有少数患者使用至最大剂量7777接受那格列奈治疗的患者已使用至推荐的最大剂量即接受那格列奈治疗的患
24、者已使用至推荐的最大剂量即360mg/360mg/天，瑞格列奈组天，瑞格列奈组只有只有1212的患者使用至最大剂量的患者使用至最大剂量16mg/16mg/天天77%12%达至最大剂量患者的比例达至最大剂量患者的比例 （% %）经经1616周治疗后周治疗后瑞格列奈与那格列奈瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍联合二甲双胍的疗效比较的疗效比较试验目的比较瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍在2型糖尿病患者的疗效和安全性试验设计随机、对照、多中心研究192名2型糖尿病患者7% HbA1c 12%追踪16周DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 7, JULY 2003瑞格列奈瑞格列奈+
25、 +二甲双胍基线二甲双胍基线瑞格列奈瑞格列奈+ +二甲双胍治疗后二甲双胍治疗后那格列奈那格列奈+ +二甲双胍基线二甲双胍基线HbA1cHbA1c7.12 24 46 68 8101012121414HbA1c (%)HbA1c (%)那格列奈那格列奈+ +二甲双胍治疗后二甲双胍治疗后FBGFBG* * *5050100100150150200200250250mg/dlmg/dl8.48.27.5瑞+胍 那+胍瑞格列奈瑞格列奈联合二甲双胍的疗效优于联合二甲双胍的疗效优于那格列奈那格列奈DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 7, JULY 2003治疗前后比较治疗前后
26、比较 瑞+胍 那+胍组间比较：组间比较：qHbA1c下降：下降：-1.28% vs.-0.67%, p40mg/dl的患者数比的患者数比那格列奈组多那格列奈组多22%q早餐前、午餐前和凌晨早餐前、午餐前和凌晨2点自测血糖，点自测血糖，瑞格列奈组明显低于那瑞格列奈组明显低于那格列奈组格列奈组q平均平均瑞格列奈用量为瑞格列奈用量为5mg/天天, 那格列奈为那格列奈为360mg/天天 (那格列奈那格列奈的最高剂量的最高剂量)瑞格列奈与那格列奈瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍联合二甲双胍的疗效比较的疗效比较DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 7, JULY 2003研究目的
27、在口服药物失效的2型糖尿病患者, 比较瑞格列奈与磺脲类药物联合夜间NPH胰岛素的疗效研究方法58例患者随机分为瑞格列奈RepNPH组（n=40）和磺脲类药物SU NPH组（n=18）52例患者完成该研究疗程共16周（调整期4周）比较比较口服药物失效的口服药物失效的2 2型糖尿病患者使用瑞格列奈与型糖尿病患者使用瑞格列奈与磺脲类联合夜间磺脲类联合夜间NPHNPH胰岛素的疗效胰岛素的疗效Ref: Poster 62, 2003 ADAHbA1c(%)HbA1c(%)FPG(mmolFPG(mmol/L)/L)在口服降糖药失效的在口服降糖药失效的2 2型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间型糖尿病患者，瑞格列
28、奈与夜间NPHNPH胰岛素联合使用疗效优胰岛素联合使用疗效优于磺脲类药物与后者的联合于磺脲类药物与后者的联合 REP+NPHSU+NPH0 0-1-1-2-2-3-3-4-41.00.33.12.8与与基基线线值值变变化化的的比比较较研究结果研究结果Ref: Poster 62, 2003 ADA药代动力学特点药代动力学特点疗效部分安全性改善心血管并发症危险因素剂量与用法低血糖的发生低血糖的发生德国大型临床研究德国大型临床研究仅发生仅发生4949人次低血糖事件人次低血糖事件 (1% (1% 的患者的患者) )5 5名患者需要协助名患者需要协助0.6%0.6%为轻度低血糖；为轻度低血糖；0.07
29、%0.07%为中度低血糖；为中度低血糖；0.08% 0.08% 为重度低血糖为重度低血糖无任何后遗症无任何后遗症害怕发生低血糖的患者数从害怕发生低血糖的患者数从38%38%降低至降低至10%10%International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000诺和龙诺和龙比磺脲类药物的严重低血比磺脲类药物的严重低血糖发生率低糖发生率低2.8倍倍Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies* * 诺和龙诺和龙 vs. vs. 磺脲类磺脲类:p0.03:p0.
30、030 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4诺和龙诺和龙 格列苯脲格列苯脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 * *低低血血糖糖发发生生率率% %Kristensen JS et al. Diabetologia 1999.Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152诺和龙诺和龙 安全性肾功能不全时可安全性肾功能不全时可安全使用安全使用92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2
31、型糖尿病患者的首选用药多国诺和龙多国诺和龙 肾脏研究肾脏研究于于3个国家的个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究281名名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，例，不同程度肾功能不全共不同程度肾功能不全共130例。例。既往使用口服降糖药或胰岛素治疗既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上年以上给予瑞格列奈治疗，给予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，周剂量调整期，3个月维持期，血糖个月维持期，血糖控制：控制：FPG：4.46.1mmol/LChristoph Hasslacher. Diabetes Car
32、e, 2003 (3), 886-891结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国诺和龙多国诺和龙肾脏研究肾脏研究-结果结果低低血血糖糖发发生生率率（每每周周发发生生的的患患者者）正常正常轻度损害轻度损害中度损害中度损害重度损害重度损害极重度损害极重度损害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-8
33、91正常，肌酐清除率大于80； 轻度损害：肌酐清除率6080； 中度损害：肌酐清除率：4060；重度：2040；极重度：小于20肝功能不全患者可以考虑选用诺和龙肝功能不全患者可以考虑选用诺和龙对于中重度肝功能慢性肝病导致中重度肝损害时（ChildPugh分级B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg和肝硬化）不全的患者：到目前为止,还没有发现诺和龙引起的肝脏损害的报道诺和龙Cmax 升高, Tmax 变化不显著药效学及安全性与正常人无显著差异J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15.药代动力学特点药代动力学特点疗效部分安全性改善心血管并发症危险因素剂量与用法瑞格列
34、奈对瑞格列奈对2型糖尿病氧化应激的型糖尿病氧化应激的作用作用Tsvetalina Tankova , Dragomir Koev , Lilia Dakovska , Georgi Kirilov Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49试验背景试验背景目的：评价瑞格列奈对2型糖尿病胰岛素分泌和氧化应激的作用。 试验设计：为期2个月的随机、对照、开放试验 患者入组情况：在研究前采用饮食或以稳定剂量的二甲双胍治疗至少6个月，HbA1c7-10%，餐后血糖大于8.0mmol/L分组：健康对照；瑞格列奈（瑞格列奈、瑞格列奈二甲双胍
35、）治疗组；对照组（饮食治疗、二甲双胍）剂量调整：瑞格列奈开始剂量为每次餐前0.5mg，每日3次，于第10天和第1个月结束时根据血糖控制情况调整。当餐后2小时血糖达不到8.0mmol/L的目标值时则增加剂量。 Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49抗氧化应激指标在两组的变化抗氧化应激指标在两组的变化各项抗氧化应激指标在所有糖尿病患者均较正常对照有显著提高各项抗氧化应激指标在所有糖尿病患者均较正常对照有显著提高(gH2O2/ml/min )(U/L )Diabetes Research and Clinical Practic
36、e 59 (2003) 43-49试验结果试验结果瑞格列奈显著增加总血瑞格列奈显著增加总血清抗氧化物含量和血清清抗氧化物含量和血清SOD活性活性(gH2O2/ml/min )(U/L )瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显著改善总血清抗氧化物含量和血显著改善总血清抗氧化物含量和血清清SOD活性，而通过饮食控制或二甲双胍治疗的对照组变化无显著性，瑞格列萘活性，而通过饮食控制或二甲双胍治疗的对照组变化无显著性，瑞格列萘治疗组和对照组间差异显著（治疗组和对照组间差异显著（P0.002）。）。 Diabetes Research and Clinical Prac
37、tice 59 (2003) 43-49* P0.05 组内比较组内比较*结论结论瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显著改善总血清抗氧化物含量和血清SOD活性Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49使用诺和龙提高血管反应性研究使用诺和龙提高血管反应性研究既往研究已经证实内皮细胞功能紊乱在糖尿病患者的死亡中起着重要作用，而餐后高血糖的过氧化效应可有力地促进动脉粥样硬化的形成 研究目的评价短效的瑞格列奈及长效的格列本脲对2型糖尿病患者内皮细胞功能的可能影响 Manzella D. et al. Diabetes Care 20
38、05; 28(2): 366-371.研究设计研究设计研究设计16名接受饮食治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者为期4个月的随机、交叉、平行组试验 瑞格列奈（1mg，每天2次） 瑞格列奈（1mg，每天2次） 8周 8周 格列本脲（5mg，每天2次） 格列本脲（5mg，每天2次） 监测血样并进行血管反应性试验监测血样并进行血管反应性试验交叉交叉Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙诺和龙 治疗后可改善氧化应激参数治疗后可改善氧化应激参数 基线P (瑞格列奈Vs 基线)瑞格列奈P (瑞格列奈Vs 优降糖)P (瑞格列奈Vs
39、优降糖)n161616年龄（岁）64.87.9性别（男/女）9/7TEAC（mmol/l）1.50.20.0012.70.10.0011.80.3TBARS（nmol MDA/ml血浆）0.660.060.0010.360.030.0010.590.02数据以均数数据以均数标准差表示。标准差表示。瑞格列奈明显提高血浆抗氧化能力(TEAC), 并相应导致血浆TBARS浓度降低，而优降糖无此效应服用瑞格列奈后，餐后2小时血糖水平的改变与血浆TEAC及TBARS的改变显著相关 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙诺和龙 治
40、疗后的心血管系统特点治疗后的心血管系统特点基线P (瑞格列奈Vs 基线)瑞格列奈P (瑞格列奈Vs 优降糖)优降糖n161616舒张压（mmHg）832NS823NS823收缩压（mmHg）1305NS1304NS1336直径的改变（%）6.410.0018.90.40.0016.80.7血流改变（%）510.0036.31.10.0035.10.9给予l-NMMA后直径改变（%）5.31.4NS6.51.1NS6.71.1给予l-NMMA后血流改变（%）5.51.1NS5.71NS5.71.2给予TEA后直径的改变（%）6.31.20.037.80.50.046.51.3给予TEA后血流的改
41、变（%）4.810.055.90.50.0550.8数据以均数数据以均数标准差表示。标准差表示。Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙诺和龙 治疗后心血管系统特点总结治疗后心血管系统特点总结瑞格列奈及优降糖不影响收缩或舒张压服用瑞格列奈（而非优降糖）血管直径及血流变化量明显增加, 显示上臂血管反应性增高给予l-NMMA后，瑞格列奈组对血管直径及血流的变化量均无显著差异TEA灌注轻微削弱瑞格列奈与血管内皮功能改善这一有益效应Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366
42、-371.使用诺和龙使用诺和龙 提高血管反应性提高血管反应性 - 结论结论使用瑞格列奈对餐后血糖波动的严密控制,可以提高内皮细胞的功能，降低氧化应激，并进而减少2型糖尿病患者罹患心血管疾病的风险使用瑞格列奈后血管直径及血流量随PPG降低变化显著， 其相关性依赖于TBARS及TEAC的水平 瑞格列奈的作用主要是通过NO介导的， KCa通道阻断剂 (TEA) 不能阻断瑞格列奈的扩张血管及增加血流效应Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.瑞格列奈具有抗氧化应激的作用瑞格列奈具有抗氧化应激的作用在糖尿病兔中的研究在糖尿病兔中的研究A
43、nna GumieniczekDiabetes Research and Clinical Practice 68 (2005) 8995实验背景实验背景目的评价瑞格列奈在糖尿病兔中的抗氧化作用实验设计兔子分为4组：对照组，没有接受瑞格列奈治疗的糖尿病对照组，接受瑞格列奈治疗的对照组和接受瑞格列奈治疗的糖尿病组每周测量血糖和体重在治疗4与8周后 (每日瑞格列奈 0.3 mg/kg)，监测谷光苷肽(GSH)，谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px), 谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)与protein carbonyl groups (PCG)Diabetes Research and Clinical
44、 Practice 68 (2005) 8995抗氧化指标抗氧化指标谷胱苷肽(GSH)对抗 ROS，清除自由基, 减少H2O2 谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)清除H2O2 和脂过氧化物，有辅助催化活性碳酰蛋白类(PCG)在严重氧化应激下，自由基产生引致蛋白质变构，碳酰族是氧化变构的标志物Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度血糖 (mmol/L)开始结束4周26.41.2 24.02.38周23.61.9 21.22.5 接受瑞格列奈糖尿
45、病组接受瑞格列奈糖尿病组Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽过氧化物酶谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性活性GSH-Px 活性(mU/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周203.11.9181.05.4*201.68.98周240.918.8187.46.6*262.717.6 肾脏4周111.63.9130.68.7116.72.58周119.12.0111.83.8134.95.6* p0.05 与对照组相比较与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较与糖尿病
46、对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽还原酶谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)活性活性GSSG-P L 活性(mU/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周17.21.214.10.4*14.10.1*8周16.30.814.41.015.80.2肾脏4周32.41.520.61.6*45.52.0 *,8周36.30.323.60.6*41.10.7*,* p0.05 与对照组相比较与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较与糖尿病对照组相比较Anna Gumie
47、niczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH)水平水平GSH 水平(nmol/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周49.01.633.70.4*40.41.4*8周41.20.737.71.0*35.30.4*肾脏4周23.20.916.60.5*27.00.8 *8周23.20.617.90.5*26.80.9* p0.05 与对照组相比较与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较与糖尿病对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin
48、 Practice 2005; 68: 8995.碳酰蛋白类碳酰蛋白类(PCG)水平水平PCG 活性(nmol/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周0.160.030.580.02*0.620.03*8周0.160.030.640.04*0.680.04*肾脏4周0.110.020.320.03*0.260.01*8周0.140.040.350.03*0.170.02* p0.05 与对照组相比较与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较与糖尿病对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005;
49、68: 8995.诺和龙直接抗氧化应激作用诺和龙直接抗氧化应激作用接受瑞格列奈治疗后,糖尿病兔的氧化应激减轻,一些抗氧化活性恢复至接近正常的水平上调肾脏GSSG-R活性和GSH水平，增加抗氧化防御肾脏蛋白质氧化下降增加肝脏的GSH-Px活性和GSH水平瑞格列奈治疗剂量能产生可测到的抗氧化效应，并有效治疗糖尿病瑞格列奈本身具有抗氧化作用，可能由于苯甲酸衍生物的药物具有抗氧化能力瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度,排除血糖变化因素Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.研究方法：随机、单盲试验以往未使用口服降糖药
50、物治疗的2型糖尿病患者，病程 3 年随机分组进行诺和龙（n=88）及格列本脲（n=87）治疗1年衡量指标：颈动脉内膜中层厚度（CIMT）CIMT可以很好的反应全身的动脉粥样硬化情况*颈动脉内膜中层的增厚可以作为预测心血管疾病及死亡的良好指标*使用诺和龙改善动脉粥样硬化研究使用诺和龙改善动脉粥样硬化研究 - 背景背景Katherine Esposito et al. Circulation 2004; 110: 214-219. 使用诺和龙使用诺和龙 改善血糖及氧化应激指标改善血糖及氧化应激指标瑞格列奈格列本脲P值餐后血糖峰值148 28 mg/dl180 32 mg/dlp0.01HbA1c-
51、 0.9%- 0.9%颈动脉内膜中层厚度减退52% 的患者18% 的患者p0.01IL-6瑞格列奈组较格列本脲组下降明显p=0.04CRP瑞格列奈组较格列本脲组下降明显p=0.02瑞格列奈使IL-6和CRP浓度显著下降，与餐后血糖峰值下降相关，而与空腹血糖或HbA1c无关瑞格列奈可引起颈动脉内膜中层厚度减退 Katherine Esposito et al. Circulation 2004; 110: 214-219 使用诺和龙使用诺和龙 改善动脉粥样硬化改善动脉粥样硬化使用诺和龙使用诺和龙治疗，与格列本脲相比，在更好的控制餐后血糖的同时，可以治疗，与格列本脲相比，在更好的控制餐后血糖的同时
52、，可以使颈动脉内膜中层厚度减退。使颈动脉内膜中层厚度减退。结论：使用诺和龙结论：使用诺和龙 良好的控制餐后血糖，良好的控制餐后血糖，可可改善动脉粥样硬化的改善动脉粥样硬化的发生及发展。发生及发展。Katherine Esposito et al. Circulation 2004; 110: 214-219.药代动力学特点药代动力学特点疗效部分安全性改善心血管并发症危险因素剂量与用法推荐起始剂量推荐起始剂量( (单独或联用单独或联用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用最大剂量最大剂量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.or以往曾使用口服降糖药以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈剂量及用法诺和龙诺和龙 - 胰岛素促泌剂的首选胰岛素促泌剂的首选诺和龙快进快出，有效恢复生理性胰岛素分泌诺和龙全面有效控制血糖有效降低餐后血糖、空腹血糖及HbA1c诺和龙有效改善心血管并发症危险因素诺和龙具有卓越的安全性诺和龙诺和龙 - 胰岛素促泌剂的首选胰岛素促泌剂的首选
