急性GVHD的防治

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1、急性移植物抗宿主病的防治急性移植物抗宿主病的防治2013年9月急性GVHD的防治n一般概念及发病机制n影响因素n诊断与鉴别诊断n预防n一线治疗及疗效判定n二线治疗HLA配型与急性配型与急性GVHD的发生的发生020406080100% Grades 2-4 GVHDHLA-identical related1-Ag-mismatchedrelated2/3-Ag-mismatchedrelatedHLA-matchedunrelated1-Ag-mismatchedunrelatedAdapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997Causes of Death

2、after Causes of Death after Transplants performed inTransplants performed in2008-2009 2008-2009 （CIBMTRCIBMTR）Unrelated DonorUnrelated DonorInfection (16%)Other (29%)OrganFailure (6%)Primary Disease(33%)New Malignancy (1%)GVHD (15%)SUM-WW11_17.pptHLA-identical SiblingHLA-identical SiblingInfection (

3、12%)Other (21%)Primary Disease (47%)GVHD (14%)Organ Failure (4%)New Malignancy (1%)GVHD发生的条件发生的条件移植物必须含有免疫活性细胞移植物必须含有免疫活性细胞受受者者必必须须表表达达供供者者没没有有的的组组织织相相容容性性抗抗原原( (主主要或次要要或次要) )受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应 （Billingham，1966）GVHD的遗传学基础的遗传学基础 n主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHC） n次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 （MiHA）

4、n其它非其它非HLA基因基因 qKIR遗传多态性遗传多态性 q细胞因子基因多态性细胞因子基因多态性 GVHD病理生理学的病理生理学的三个动因三个动因qGVHD是是供供者者淋淋巴巴细细胞胞对对所所遇遇到到的的来来自自宿宿主主的的“异异物物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应q在在Allo-HSCT中中，供供者者淋淋巴巴细细胞胞被被输输入入一一个个已已有有严严重重损损害害的的宿宿主主体体内内。基基础础疾疾病病、移移植植前前感感染染、预预处处理理，均均使使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变qGVHD的的靶靶器器官官皮皮肤

5、肤、肠肠道道和和肝肝脏脏（肺肺、骨骨髓髓、）均均广广泛泛暴暴露露在在细细菌菌内内毒毒素素和和细细胞胞炎炎性性分分子子之之中中，这这些些物物质质可触发并放大局部炎症可触发并放大局部炎症 急性急性GVHD病理生理学：病理生理学：三个阶段三个阶段n细胞因子网络失调学说细胞因子网络失调学说q组织损伤组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子宿主细胞分泌炎性因子q抗原递呈抗原递呈 供者供者T T细胞激活、增殖、分泌细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴细胞因子风暴” q效应阶段效应阶段 急性急性GVHDGVHD靶器官和组织损害靶器官和组织损害Pathophysiology of acute graft-versus-

6、host disease主要靶器官n经典靶器官q皮肤q肝脏q肠道n其他靶器官？q肺q骨髓qnHSC, HPC?nCytokines?nNiche?qOsteoblastsqvascular endothelial precucers qOtherBone Marrow aGVHDBone Marrow aGVHDShono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411Suppression of HematopoiesisCytopenia Delayed Immune recovery AnemiaSever infectionBleeding Complication

7、sGVHD Targets: Bone marrow?重度重度aGVHD患者多出患者多出现一系、两系甚至全血一系、两系甚至全血细胞减少，胞减少，对造血刺激因子治造血刺激因子治疗反反应欠佳，治欠佳，治疗上依上依赖成分成分输血。血。 aGVHD是造血功能低下的主要危是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响因素，血小板减少是影响预后的因素之后的因素之一。一。aGVHD合并造血抑制者预后差合并造血抑制者预后差No GVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(one lineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%Non Relap

8、se Mortality % GVHDCytopenia(one lineage)Bicytopenia PancytopeniaIncidence %36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNon Relapse Mortality %15.3%42.6%15The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHDncGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent nHD

9、donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD nDonor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD d

10、amaged thymus nde novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development nDamage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCTWu Tao, et al. JI 2013急性GVHD的危险因素 供者方

11、面因素受者方面因素供者方面因素nHLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。n性别不同（女性男性）：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。n有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。n干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植骨髓移植脐血移植。受者方面因素n年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加n感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原n输

12、血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加n预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高nGVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响预防GVHDn清髓性预处理q标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效qATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOLEBMTELN recommendations， 2013预防GVHDRICn标准预防方案为CsA和MMF。qATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理nCsA：可予静注或口服，剂量

13、与清髓性移植相同。口服剂量为 12mg/kg/day，1d开始，分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。nMMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用3个月。难治复发者可提早减量停药。EBMTELN recommendations， 201322预防GVHD的免疫抑制药物APCT naiveAgIL-1, TNFApoptosis Ag processing/presentationThalidomide, Chloroquine, Tresperimus T-cell receptorATG, OKT3， Visili

14、zumab（抗（抗（抗（抗CD3CD3） Co-stimulationATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L Early activationCyclosporine, Tacrolimus Late activationSirolimus, Leflunomide IL-2 receptorDaclizumab, Basiliximab Cell cycleMethotrexate, Mycophenolate Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD

15、52）IL-2rIL-2 InfliximabInfliximab体外或体内T细胞去除（TCD）n体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。n体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。诊断与预后标志物1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL82、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物3、再生胰岛衍生蛋白3(REG3)，小

16、肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。 Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288302 (2013) Plasma protein急性GVHD临床表现发生率：约40%（10%-80%）发生时间：通常在移植后100天内发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%） 、胃肠道（50%）其他表现：发热和造血功能不良等 累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏皮肤GVHD(斑丘疹)：最常见和最早发生, HLA相合同胞移植发生中位天数20天肠道GVHD（腹泻

17、）：往往出现在皮肤 GVHD之后，常在1个月之内发生 肝脏GVHD（黄疸）：出现相对较晚， 常在移植后30-40天之后出现主要靶器官表现主要靶器官aGVHD的分期分期皮 肤肝脏肠道斑丘疹体表面积斑丘疹体表面积25%25%胆红素：胆红素：343450mol/L50mol/L腹泻量腹泻量500 ml/500 ml/日日斑丘疹体表面积斑丘疹体表面积50%50%胆红素：胆红素：5151102mol/L102mol/L腹泻量腹泻量1000 ml/1000 ml/日日全身广泛红斑丘疹全身广泛红斑丘疹体表面积体表面积50%50%胆红素：胆红素：103103255mol/L255mol/L腹泻量腹泻量1500

18、 ml/1500 ml/日日全身广泛红斑丘疹全身广泛红斑丘疹伴伴水疱或皮肤剥脱水疱或皮肤剥脱 胆红素：胆红素：255 mol/Lmol/L 大量腹泻大量腹泻伴腹痛，肠梗阻伴腹痛，肠梗阻五、急性GVHD诊断及分度分度 皮肤 肠道 肝脏生活能力(轻度)-0 00 0正常(中度)-轻度降低(重度)- -明显降低(极重度) - -极度降低急性GVHD的鉴别诊断n药物副作用n感染性疾病急性GVHD的治疗n急性GVHD的治疗指征: 常定为度GVHD，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。n甲基强的松龙甲基强的松龙(MP):(M

19、P): MPMP是是治治疗疗急急性性GVHDGVHD的的常常用用药药物物，治治疗疗剂剂量量从从1mg-20mg(kg1mg-20mg(kgd)d)均均有有使使用用，临临床床多多采采用用2mg(kg2mg(kgd)d)剂剂量量并并分分次次(1(1次次/6h-12h)/6h-12h)给予；通常与给予；通常与CsACsA联用。联用。一线治疗MP 2mg/kg/d与与 MP 10mg/kg/d治疗治疗aGVHD，两，两者实际生存率无明显差异者实际生存率无明显差异一线治疗MP如何减药H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226治疗有反应：治疗有反应：5天后剂量减半

20、至1mg/kg；1mg/kg之后减药：10-30天减半治疗无反应：治疗无反应：二线治疗一线治疗激素如何减量n用多长时间可以完成减量？n一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组q短者用86天完成减量，强的松总量2,275 mg/m2 q长者用147天完成减量 ，总剂量为6300 mg/m2n二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天（P0.01)n二组在减量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相关并发症、前6个月住院天数及6个月生存率均相似ASBMT recommendations，2012一线治疗激素如何减量n激素减量的最佳

21、速率尚未确定q减量过快aGVHD症状可能加重或复发q减量过慢可能增加激素相关毒副作用q在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果n减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始n最初减量速率推荐为每3到5天减量0.2 mg/kg/dayn当强的松剂量已减到20-30 mg/day后，减量应放缓n最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验，目前正在进行BMT CTN 0302和0802ASBMT recommendations，2012一线治疗合并用药n甲强龙或强的松单独使用，仍然是aGVHD标准的一线治疗n激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药n多药联合治疗应限于精心设计的

22、II期或III期研究n目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高风险的需要合并用药的aGVHD病人ASBMT recommendations，2012二线治疗 n一线治疗失败定义： 激素治疗3d后GVHD仍进展； 7d后临床症状无改善； 14d治疗后仅见部分反应。 疗效评估n皮肤病变：q好转：皮疹面积减少25%q进展：皮疹面积增加25%n肝脏病变q好转：血清胆红素基线值2-4 mg/dl，降到 2 mg/dl;基线值8 mg/dl，降低25%q进展：血清胆红素基线值8 mg/dl者, 增加 2 mg/dl; 胆红素基线值 8 mg/dl者, 增加 25%; n肠道病变q好转：腹泻消失，或三日平均

23、腹泻量减少 500毫升，有痉挛和出血者消失；腹泻量500毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量 500毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转q进展：三日平均腹泻量增加500毫升以上，或出现新的痉挛或出血q应注意排除混入的尿量；血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量二线治疗 n抗CD25单抗: 及时应用可阻断级联免疫反应，减轻或控制急性GVHD的发展。患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用。赛尼哌：剂量为1mg/kg, 静脉滴注,在第1、4、8、15、22天给药。舒莱：剂量为 20mg/d,第1、4天给药，随后每周1次，可连用4-5次。Rao K. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31(6), 456461 (2009) Rager A. Bone Marrow Transplant. 46(3), 430435 (2011)支持治疗n胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。n感染是激素耐药GVHD患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。