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1、发热伴血小板减少综合征发热伴血小板减少综合征( (新型布尼亚病毒感染新型布尼亚病毒感染) )1943年，布尼亚病毒 （bunyamwera virus,BUNV)首次在非洲乌干达西部布尼亚姆韦拉 （Bunyamwera)被发现过去虫媒病毒按抗原分组：经典 组和组（现分别定义为黄病毒科和披膜病毒科），当时只好把这类病毒定义为 组病毒1975年，国际病毒分类委员会将 组病毒统一归入布尼亚病毒科 （bunyaviridae)布尼亚病毒科 （Bunyaviridae）布尼亚病毒科布尼亚病毒科病毒属病毒属宿主及疾病（症状）宿主及疾病（症状）媒介媒介布尼亚病毒属布尼亚病毒属 La Crosse人：发热、脑
2、炎人：发热、脑炎牛牛: 流产、先天缺陷流产、先天缺陷内罗病毒属内罗病毒属 新疆出血热、内罗毕羊病人人: 出血热出血热羊羊: 出血性胃肠炎、流产出血性胃肠炎、流产白蛉病毒属白蛉病毒属 裂谷热人人: 胃肠炎、出血热胃肠炎、出血热反刍动物反刍动物: 坏死性肝炎、坏死性肝炎、出血、流产出血、流产汉坦病毒属汉坦病毒属汉坦病毒人人:肾综合征出血热（肾综合征出血热（HFRS） 汉坦病毒肺综合症汉坦病毒肺综合症(HPS)蕃茄斑萎病毒属蕃茄斑萎病毒属Tomato spotted wilt650多种植物多种植物:各种各样的症状各种各样的症状鼠鼠牧草虫牧草虫白蛉白蛉蜱蜱蜱蜱蚊、蚊、 蠓蠓病毒基因组结构与功能 布尼亚
3、病毒为分节段的单股负链 RNA病毒， 病毒体通常为具有包膜的球形或卵圆形，直径为80-120nm基因组包括大（ L）、中（M）和小（ S）个片 段：片段：编码 RNA依赖RNA聚合酶 （RdRp），是病毒RNA复制和mRNA合成所必需的聚合酶M片段：编码病毒膜蛋白前体（G糖蛋白），在宿主动物细胞内质网中加工为成熟的糖蛋白，形成N端糖蛋白 （ Gn）和C端糖蛋白（ Gc），Gn和Gc是影响病毒与宿主之间相互作用的关键性蛋白，病毒的组织嗜性、感染、细胞培养等特性均由病毒包膜糖蛋白来决定。该科有的病毒M片段还编码一种非结构蛋白（NSs）S片段：双义RNA( ssRNA) ，含有2个方向相反的读码框，
4、分别编码核蛋白( NP) 和非结构蛋白 ( NSs)布尼亚病毒基因组为分节段的RNA，容易发基因突变和重组，这3个片段的非编码区可以相互交换和缩短中国预防医学杂志; 2017,18(6):4652010年，中国疾控中心从河南蜱虫叮咬的病人身上分离出一种“新型布尼亚病毒(SFTSV)”（与其他白蛉病毒相比：S片段相对保守，氨基酸同源性最高仅有41%左右，NS片段变异最大，氨基酸同源性仅11%；L和M片段氨基酸同源性21-36%）New England Journal of Medicine， 2011， 364:1523 1532白蛉病毒属分三大组：一组对人类致病的，如立夫特山谷热病毒（Rift
5、 Vally Fever Virus）等；另一组对人类不致病,如乌库病毒（Uukuniemi virus)；而SFTSV则为第三组SFTSV毒株根据全长S片段基因序列可分为 C和 J 两种基因型，其中 C 基因型又可分为 C1C4 四种亚型Yoshikawa, T; Shimojima, M; Fukushi, S; et al.Phylogenetic and Geographic Relationships of Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome Virus in China, South Korea, and Japan.J.J In
6、fect Dis. 2015 ;212(6):889-98传染源被感染动物：牛、羊、狗、猪、鸡、鼠类，患者也是重要传染源传播途径蜱虫叮咬蜱虫叮咬牛虻牛虻蚊、白蛉及牛虱尚不能排除传播本病可能蚊、白蛉及牛虱尚不能排除传播本病可能接触传染：直接接触患者或患病动物的血液、接触传染：直接接触患者或患病动物的血液、分泌物或排泄物分泌物或排泄物15蜱的生活史蜱的生活史 卵卵 幼虫幼虫 若若虫虫 雌雌虫虫 雄雄虫虫 蜱的习性蜱的习性l分布：分布：全世界全世界800800余种，我余种，我 国国110110余种。中原地区常见有余种。中原地区常见有长角血蜱长角血蜱、血红扇头蜱、微、血红扇头蜱、微小牛蜱等小牛蜱等l生
7、活史：生活史：蜱的一生蜱的一生经历经历4 4个阶个阶段段l活动季节：活动季节：春秋季是蜱的活春秋季是蜱的活动高峰，冬天基本不活动动高峰，冬天基本不活动l寄生部位：寄生部位：草地、动物与人草地、动物与人体皮肤体皮肤蜱的蜱的活动期比较长，一些蜱传疾病的研究表明，蜱活动期比较长，一些蜱传疾病的研究表明，蜱的成虫、若虫和幼虫均可带毒并传播疾病。的成虫、若虫和幼虫均可带毒并传播疾病。蜱的寄生动物种类广泛，主要寄生于牛、马、羊、蜱的寄生动物种类广泛，主要寄生于牛、马、羊、猪、犬、野兔、刺猬等，饲养和接触寄生蜱的家畜猪、犬、野兔、刺猬等，饲养和接触寄生蜱的家畜及宠物，可能被蜱叮咬。及宠物，可能被蜱叮咬。16
8、疾病名称病原体主要传播媒介莱姆病伯氏疏螺旋体全沟硬蜱，粒形硬蜱等Q热贝纳柯克斯体硬蜱、软蜱均可森林脑炎蜱媒脑炎病毒全沟硬蜱等人粒细胞无形体病嗜吞噬细胞无形体太平洋硬蜱，肩突硬蜱巴贝西虫病巴贝西虫肩突硬蜱埃立克次体病埃立克次体美洲钝眼蜱新疆出血热克里米亚-刚果出血热病毒亚东璃眼蜱新型布尼亚病毒感染新型布尼亚病毒长角血蜱等蜱媒回归热波斯疏螺旋体，拉氏疏螺旋体乳突钝缘蜱，特突钝缘蜱等兔热病土拉弗朗西斯菌森林革蜱等北亚蜱媒斑疹伤寒西伯利亚立克次体草原革蜱中国蜱传疾病的分布易感人群野外作业者其中50岁以上占75%感染后是否具有持久免疫力目前尚不清楚流行特征该病可能为地方性流行，呈散发状态，有发病季节该病
9、可能为地方性流行，呈散发状态，有发病季节高峰（高峰（59月）月）散发为主，具有明显的地区聚集性。检测散发为主，具有明显的地区聚集性。检测2013-2016年年10月月23省省7419例确诊，例确诊，355人死亡，病例主要分人死亡，病例主要分布河南、山东、湖北、安徽、辽宁、浙江、江苏布河南、山东、湖北、安徽、辽宁、浙江、江苏7省省Zhan J; Wang Q; Cheng J et al.Virol Sin.2017 ;32(1):51-62New England Journal of Medicine， 2011， 364:1523 1532Virol Sin.2017 ;32(1):51-6
10、2 Virol Sin.2017 ;32(1):51-62 发病机制李德新.中华实验和临床病毒学杂志，2011，25（2）：81-84Severe fever with thrombocytopenia syndrome phlebovirus (SFTSV), listed in the World Health Organization Prioritized Pathogens, is an emerging phlebovirus with a high fatality1-4. Owing to the lack of therapies and vaccines5,6, there
11、 is a pressing need to understand SFTSV pathogenesis. SFSTV non-structural protein (NSs) has been shown to block type I interferon induction7-11 and facilitate disease progression12,13. Here, we report that SFTSV-NSs targets the tumour progression locus 2 (TPL2)-A20-binding inhibitor of NF-B activat
12、ion 2 (ABIN2)-p105 complex to induce the expression of interleukin-10 (IL-10) for viral pathogenesis. Using a combination of reverse genetics, a TPL2 kinase inhibitor and Tpl2-/- mice showed that NSs interacted with ABIN2 and promoted TPL2 complex formation and signalling activity, resulting in the
13、marked upregulation of Il10 expression. Whereas SFTSV infection of wild-type mice led to rapid weight loss and death, Tpl2-/- mice or Il10-/- mice survived an infection. Furthermore, SFTSV-NSs P102A and SFTSV-NSs K211R that lost the ability to induce TPL2 signalling and IL-10 production showed drast
14、ically reduced pathogenesis. Remarkably, the exogenous administration of recombinant IL-10 effectively rescued the attenuated pathogenic activity of SFTSV-NSs P102A, resulting in a lethal infection. Our study demonstrates that SFTSV-NSs targets the TPL2 signalling pathway to induce immune-suppressiv
15、e IL-10 cytokine production as a means to dampen the host defence and promote viral pathogenesis.SFTSV-NSs靶向肿瘤进展基因座2（TPL2）-A20结合抑制剂的NF-B激活2（ABIN2）-p105复合物诱导白细胞介素-10（IL-10）的表达。 使用反向遗传学的组合，TPL2激酶抑制剂和Tpl2 - / - 小鼠显示NS与ABIN2相互作用并促进TPL2复合物形成和信号传导活性，导致Il10表达的显着上调。 尽管野生型小鼠的SFTSV感染导致快速体重减轻和死亡，但Tpl2 - / - 小鼠
16、或Il10 - / - 小鼠在感染后存活。 此外，失去诱导TPL2信号传导和IL-10产生能力的SFTSV-NSs P102A和SFTSV-NSs K211R显示出显着减少的发病机制。 值得注意的是，外源性给予重组IL-10有效地挽救了SFTSV-NSs P102A的减毒致病活性，导致致死性感染。 我们的研究表明，SFTSV-NS靶向TPL2信号通路，诱导免疫抑制性IL-10细胞因子的产生，抑制宿主防御Choi Y， Park SJ， Sun Y，et al. Nat Microbiol.2019 03 ;4(3):429-437Severe fever with thrombocytopen
17、ia syndrome (SFTS) is an emerging hemorrhagic fever with a high mortality rate in humans, which is caused by SFTS virus (SFTSV), a novel phlebovirus in the Bunyaviridae family, is tick borne and endemic in Eastern Asia. Previous study found that SFTSV can infect and replicate in macrophages in vivo
18、and in vitro. However, the role of macrophages in virus replication and the potential pathogenic mechanisms of SFTSV in macrophage remain unclear. In this study, we provided evidence that the SFTSV infection drove macrophage differentiation skewed to M2 phenotype, facilitated virus shedding, and res
19、ulted in viral spread. We showed evidence that miR-146a and b were significantly upregulated in macrophages during the SFTSV infection, driving the differentiation of macrophages into M2 cells by targeting STAT1. Further analysis revealed that the elevated miR-146b but not miR-146a was responsible f
20、or IL-10 stimulation. We also found that SFTSV increased endogenous miR-146b-induced differentiation of macrophages into M2 cells mediated by viral non-structural protein (NSs). The M2 skewed differentiation of macrophages may have important implication to the pathogenesis of SFTS.SFTSV感染促使巨噬细胞分化倾向于
21、M2表型，促进病毒脱落，并导致病毒传播。 我们在SFTSV感染期间显示miR-146a和b在巨噬细胞中显着上调的证据，通过靶向STAT1驱动巨噬细胞分化成M2细胞。 进一步分析显示升高的miR-146b而非miR-146a是IL-10刺激的原因。 SFTSV通过病毒非结构蛋白（NS）介导，增加了内源性miR-146b诱导的巨噬细胞分化为M2细胞。 M2巨噬细胞分化可能对SFTS的发病机制具有重要意义Zhang L, Fu Y, Wang H, et al. Front Immunol.2019 ;10:1095SFTSV具有泛嗜性，可感染多种靶细胞,致多个组织器官的形态学损伤和功能障碍临床特征
22、潜伏期一般为12周急性起病，主要表现为发热，体温多在38以上，重者可达40以上，部分病例持续高热，热程可长达10天以上。伴乏力、纳差、恶心、呕吐等，部分病例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。28临床特征少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥漫化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血（性血管内凝血（DIC）等多脏器功能衰竭死亡）等多脏器功能衰竭死亡29实验室检查血常规：WBC 、PLT减少减少尿常规：蛋白尿和血尿生化：转氨酶、LDH、
23、CK、心肌酶升高，PT延长病原检查：特异性抗体和病毒核酸检测New England Journal of Medicine， 2011， 364:1523 1532New England Journal of Medicine， 2011， 364:1523 1532Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1056-1057In addition to older age, four clinical indic
24、atorsdiarrhoea, dyspnoea, haemorrhagic signs, and neurological symptomswere independently predictive of fatal outcomeAbnormal measurements of four laboratory parameterslactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, blood urea nitrogen, and neutrophil percentagewere similarly associated with deat
25、h. These results collectively corroborate the theory that SFTS is a complicated multisystem disease. Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis.2018 Oct ;18(10):1056-1057Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1056-1057 The CFR increased remarkably fro
26、m 4% to 53% between patients with low viraemia (10 copies per mL of serum) and those with extremely high viraemia (10 copies per mL).Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis.2018 ;18(10):1056-1057鉴别诊断病毒性出血热立克次体类疾病严重细菌感染其他疾病：加利福尼亚脑炎、乙脑；胃肠道感染；血液系统疾病；病毒性肝炎；嗜血嗜血细胞综合征细胞综合征预后病死率5-12%重症病例
27、多见于老年及既往有基础疾病者，重症病例多见于老年及既往有基础疾病者，有精神症状、出血倾向明显、低钠血症者有精神症状、出血倾向明显、低钠血症者病情重，预后差病情重，预后差李昱，周航，牟笛，等 中国2011-2014年发热伴血小板减少综合征流行特征分析中华流行病学杂志，2015， 36 （6）：598-602治疗利巴韦林利巴韦林(0.6 静脉滴注静脉滴注q12h)早期应用可能获益对症、支持治疗Antiviral therapy with ribavirin was only effective in patients with low viraemia. This finding strongly supports the efficiency of ribavirin therapy in patients with STFS, but only at early stages of the disease and in patients with viral loads below 10 copies per mLLancet Infect Dis.2018 ;18(10):1127-1137 预防防止蜱虫叮咬谢 谢结束结束
