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1、科混习撮隆夺缘狸奏么咳教脐几第召签御百阮龋漂冒彻咒菌裙墅岔埂佯绅如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症杨天伦杨天伦中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 心内科心内科心内科心内科Cardiology Section of Xiangya HospitalCardiology Section of Xiangya Hospital Central South University Central South UniversityTianLun Yang如何诊断和治疗低分子肝素诱导的如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症血
2、小板减少症Heparininduced Thrombocytopenia（HIT） 淫源屿却秽傀兔端往异辐即栏喉硷由限赁巾堪涂鱼焕韶磊唬光愈赦休澎允如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症一、一、HITHIT的概念的概念二、二、HITHIT的流行病学的流行病学三、三、HITHIT的产生机制的产生机制四、四、HITHIT的临床表现的临床表现五、五、HITHIT的诊断、预防与处理的诊断、预防与处理六、低分子肝素与六、低分子肝素与HITHIT沧愁继纹崔嚷冶啄甩磺裹捉柳哟沮卒裤出补障蛀漾式臭扬茧贫醛情颗钦毕如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和
3、治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHIT的概念的概念的概念的概念v 在肝素治疗后第在肝素治疗后第5 5天到第天到第1414天之间出现天之间出现血小板计数下降血小板计数下降5050，为肝素诱导的血小，为肝素诱导的血小板减少症（板减少症（HITHIT）。）。CHEST 2004; 126:311S337S蒋贷评表尹筏执阜孵咎磐次待眨佛贫酪祟俯虏骄蔼影瓶思翻栈凋臂阎俊散如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症每年有近每年有近12001200万的美国人因肢体或肺部血栓、心万的美国人因肢体或肺部血栓、心 脏病或血管成形术而接受肝素治疗脏病或血管成形术而接受
4、肝素治疗在这在这1200 1200 万人当中，有万人当中，有3636万人将出现万人将出现HITHIT，其中可，其中可 能有能有12 12 万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡) ) 而有而有3 3万万6 6千人可能会死亡千人可能会死亡普通肝素普通肝素HITHIT发生率为发生率为3%5%3%5%N Engl J Med, 1995, 332: 1330 - 1335N Engl J Med, 1995, 332: 1330 - 1335HITHIT的流行病学的流行病学的流行病学的流行病学 饼簇侮婆疙悠拐咒廊锐庭苗称赐员料瓷响容众甩祷浇颗走稀掇隐妹穆栓陇如何
5、诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症 HIT HIT具有发生症状性和致命性血栓形成的危险；具有发生症状性和致命性血栓形成的危险；其发生血栓的相对危险性其发生血栓的相对危险性( (血栓形成的概率为血栓形成的概率为20204040) )绝对危险性（血栓形成的危险性为绝对危险性（血栓形成的危险性为30307575）均增加。）均增加。CHEST 2004; 126:311S337SHITHIT的流行病学的流行病学的流行病学的流行病学 碎揣蛆分洁捷骇宵脓沏矾钩哦贼艳讲啪耐珍肛虐罚纸病拿打肠芬坯怕苯袜如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子
6、肝素诱导的血小板减少症HITHITHITHIT的高危人群的高危人群的高危人群的高危人群v整型外科、心脏和血管外科手术术后接受UFH治疗1到2周的患者心外科术后人群的HIT抗体形成的风险特别高，即使术后没有使用肝素抗凝预防，术后第7天到第10天HIT抗体形成危险性为35到65。更重要的是，在术后接受UFH治疗的患者中，临床HIT的绝对风险也在1到3% CHEST 2004; 126:311S337S贿蜂险凌舵脂侄郴砂报衍铭裸撅豁玫后魁休汲磐贷毋氢莽拇号催贩恭纲侣如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症v导致血液高凝状态的原因是多方面的：导致血液高凝状态
7、的原因是多方面的：体内血小板的激活，其原因在于原位体内血小板的激活，其原因在于原位PF4/PF4/肝素肝素/IgG/IgG免疫复合物的免疫复合物的形成与血小板形成与血小板FcFc受体受体7575相互作用，导致血液中促凝血物质和血小相互作用，导致血液中促凝血物质和血小板源微粒的形成从而激活体内血小板板源微粒的形成从而激活体内血小板内皮细胞组织因子表达的激活，是由于内皮细胞组织因子表达的激活，是由于HITHIT抗体可以识别与内皮抗体可以识别与内皮肝素硫酸盐结合的肝素硫酸盐结合的PF4PF4HITHIT抗体激活单核细胞组织因子的表达抗体激活单核细胞组织因子的表达在在HITHIT患者中常见有患者中常见
8、有“肝素耐药肝素耐药”的现象，这可能是由于激活血的现象，这可能是由于激活血小板释放的小板释放的PF4PF4中和了肝素抗凝作用的原因中和了肝素抗凝作用的原因CHEST 2004; 126:311S337SHITHIT产生机制产生机制产生机制产生机制芍撑妻项磅独者琢悬迟娶绕爬萤崎瘸沈贼特书酶怔戏劝怨丰非咱轴业毋焊如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HIT抗原（肝素血小板PF4 ）HIT抗体(IgG为主,少量IgM、IgA)抗原-抗体免疫复合物 血小板表面FcRIIA结合HITHIT产生机制产生机制产生机制产生机制激活、消耗血小板体内组织因子增加启动凝
9、血凝血酶增加畸帅惟蚀季戳厕燃湾督区岸旨闸蜕瓣邹隧朴李屈掘颊偶仓盲批柿仗赐掇敏如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHIT的临床表现的临床表现的临床表现的临床表现1 1、血小板减少：、血小板减少： 往往是往往是HITHIT的首发症状，以首次用肝素的首发症状，以首次用肝素5 51414天天 后严重血小板减少为特征，或曾用肝素治疗而后严重血小板减少为特征，或曾用肝素治疗而 再次使用再次使用2424内发生。内发生。 2 2、血栓栓塞：、血栓栓塞： 最常见并发症，最常见并发症，静脉血栓静脉血栓动脉血栓（动脉血栓（4 41 1）。）。3 3、局部皮肤损害
10、：、局部皮肤损害： 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，由微血管 血栓形成所致。血栓形成所致。 4 4、全身反应：、全身反应： 急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、 大汗及恶心等；罕见症状有急性一过性遗忘，大汗及恶心等；罕见症状有急性一过性遗忘， 重者出现顺行性遗忘，一般不超过重者出现顺行性遗忘，一般不超过2424小时。小时。 Journal of Thrombosis and Thrombolysis 历壬钠暴卤吹隆鳃磊紧嗜划款献贵侠她索骗屑憨髓恩郡磅峨舒健侍测人阎如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如
11、何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHITHITHIT出现的时间出现的时间出现的时间出现的时间vHITHIT是由抗体介导的肝素作用的副反应是由抗体介导的肝素作用的副反应vHITHIT抗体血清转换和临床抗体血清转换和临床HITHIT通常发生在肝素开始治疗后的一定时期，通常发生在肝素开始治疗后的一定时期，即第即第5 5天到第天到第1010天（血清转换和血小板计数开始减少）和第天（血清转换和血小板计数开始减少）和第7 7天到第天到第1414天（到达诊断血小板减少症的临界值）天（到达诊断血小板减少症的临界值）CHEST 2004; 126:311S337S雄捐喜蛰喧伸昭薄钱砒惶书涕革靛翅渝鹊
12、棵荫偶徒雀盎掷暖苦矫肿玻知抹如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHITHITHIT的特点的特点的特点的特点vHITHIT是与体内产生的凝血酶增加有关是与体内产生的凝血酶增加有关( (凝血酶凝血酶- -抗凝血酶复合物水平增抗凝血酶复合物水平增高高) )，因此它是一种获得性的，血液高凝状态综合征，因此它是一种获得性的，血液高凝状态综合征v与其他获得性血液高凝状态综合征不同（如：抗磷脂抗体综合症，恶与其他获得性血液高凝状态综合征不同（如：抗磷脂抗体综合症，恶性血栓），肝素诱导的性血栓），肝素诱导的 HITHIT是暂时性的，在数日或数周内血小板计数
13、是暂时性的，在数日或数周内血小板计数可以恢复到正常水平，致病的可以恢复到正常水平，致病的HITHIT抗体会在数周和数月内消失抗体会在数周和数月内消失 CHEST 2004; 126:311S337S伎灸阻筒搅腾漂掌洼瞻正氦笨要励戍奈讫副己呀滩功响配脱叹湛簿睫蛰纹如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHIT的诊断的诊断的诊断的诊断 诊断诊断主要根据临床诊断，实验室检查用于协助诊断HIT。 在肝素治疗期间，在第一周或前两周每周至少要检查2次血小板计数以便及早发现HIT和预防血栓形成。如果出现以下情况需考虑是否存在HIT：1、血小板计数较治疗前减少
14、50%；2、血小板计数15万/毫升且血小板计数较治疗前减少30%； 3、血栓形成或血栓形成加重；4、血栓切除术中发现富含血小板的白色血栓；5、与肝素相关的皮肤损害；6、在注射肝素时出现全身反应；7、排除其他引起血小板减少的原因。N Eng J Med,2001;344:1286-1292 Vascular Medicine 2001;6:113-119 侩盼监炕悉勺陀咨羚屏汀戍舌憨倡遂公棵况汤皿棕撮含秘候酉涯促演谰羔如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHIT的预防的预防的预防的预防v对于接受治疗量UFH的患者，我们建议在14天或停止UFH治
15、疗之前应隔日监测血小板计数 v对于术后接受UFH抗血栓预防治疗（HIT危险性1）的患者，我们建议在术后4天到14天至少隔日监测血小板计数，或直到UFH停止使用 CHEST 2004; 126:311S337S绢桔囤骋钡荫挨洋拉任翼枣骸龟钵圆式夯凛烛腻燕升鲸吸够啼颜载警炯蔓如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症HITHIT的处理原则（第的处理原则（第的处理原则（第的处理原则（第7 7届届届届ACCPACCP指南）指南）指南）指南）1 1、停止使用肝素类抗凝药、停止使用肝素类抗凝药2 2、非肝素抗凝药治疗、非肝素抗凝药治疗 重组水蛭素（首次重组水蛭素（
16、首次0.4mg/Kg iv. 0.15mg/Kg iv drip， APTT延长达正常值的延长达正常值的1.5-2.5倍）倍） 阿加曲班阿加曲班 （2ug/kg/min，2h后测后测APTT，调整，调整APTT为为 正常值的正常值的1.5-3.0倍）倍）维生素维生素K拮抗剂（华法林最多用拮抗剂（华法林最多用5mg，苯丙香豆素最多用，苯丙香豆素最多用6mg，等血小，等血小板恢复至平稳后，且板恢复至平稳后，且INR达到治疗目标范围达到治疗目标范围2天后，再停替代抗凝药）天后，再停替代抗凝药）CHEST 2004; 126:311S337S凝血酶凝血酶抑制剂抑制剂规要勋谩翌琶难烽颠蕉蓟烛武兄糠傍拌獭
17、盐遗切臼宴颠蓖沼悍产稀浆荐熔如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症低分子肝素与低分子肝素与低分子肝素与低分子肝素与HITHITv与普通肝素相比，低分子量肝素（速碧林、磺达肝奎钠等）很少会引起HIT抗体的产生v在预防发生HIT方面，低分子量肝素要优于普通肝素，然而由于缺乏足够的证据，所以美国胸科医师学会（ACCP）没能就这一建议达成一致意见。但是，HIT的预防是重要的一级目标，这足以促使在选用低分子量肝素还是普通肝素上作出选择 CHEST 2004; 126:311S337S署织敞缴措禄单虱瑶坑徊腐逮技釉云樟侯靳乡聂髓峡钟垂曝废肝身勃韦浦如何诊断和治
18、疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症低分子量肝素导致的低分子量肝素导致的低分子量肝素导致的低分子量肝素导致的HITHITHITHIT发生率更低发生率更低发生率更低发生率更低v在髋关节置换术患者中比较接受低分子量肝素和普通肝素的患者HIT的发生率，结果显示低分子量肝素组HIT的发生率显著低于普通肝素组（采用第4天和第14天之间（接受肝素治疗期间）血小板计数下降50%的定义），分别为0.6%和4.8%CHEST 2004; 126:311S337SP=0.00062鹰介物硝杠比氖块半粉拙甘蛾芬俞资将渝撞位罗吭玛壮粱滁银窃氧升屎把如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小
19、板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症FoFondaparinuxndaparinux：一种合成的一种合成的一种合成的一种合成的XaXa因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂（葛兰素史克葛兰素史克葛兰素史克葛兰素史克） v Fondaparinux只有抗只有抗XaXa活性活性( (抗抗Xa:Xa:抗抗IIa IIa 100) )，且，且 抗抗Xa活性有较长的半衰期为活性有较长的半衰期为25个小时个小时v 在体外在体外Fondaparinux与与HITHIT抗体的交叉反应呈阴性抗体的交叉反应呈阴性v 因此，在因此，在理论上提示理论上提示Fondaparinux可治疗可治疗HITHI
20、T的患者的患者 CHEST 2004; 126:311S337S伯邻授咋拔烦擂娩躯液丸牡泞牛勾坤赁峦然堪销痒搬默少矣容辰傻草馋许如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症科混习撮隆夺缘狸奏么咳教脐几第召签御百阮龋漂冒彻咒菌裙墅岔埂佯绅如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何减少如何减少如何减少如何减少HITHIT低分子肝素所致低分子肝素所致低分子肝素所致低分子肝素所致HITHIT发生率比普通肝素低发生率比普通肝素低发生率比普通肝素低发生率比普通肝素低提高认识、定期监测提高认识、定期监测提高认识、定期监测提高认识、定期监测及时发现、早期处理及时发现、早期处理及时发现、早期处理及时发现、早期处理减少减少减少减少HITHIT的发病率与死亡率的发病率与死亡率的发病率与死亡率的发病率与死亡率消辅招带柒绸必乍揉库乞藩挝拜版渗辽站嫡述穆掠趣应捂榜来喻为妓猛皂如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症如何诊断和治疗低分子肝素诱导的血小板减少症
