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1、 糖尿病肾病治疗进展糖尿病肾病治疗进展1 REACHREACH策略策略 ACEI和和ARB在治疗中是否联合使用问题在治疗中是否联合使用问题 糖尿病肾病如何选择降糖药物糖尿病肾病如何选择降糖药物2新新 近近 ， 针针 对对 2008年年 度度 先先 后后 揭揭 晓晓 的的ACCORD、ADVANCE与与VADT三三项项强强化化降降糖糖治治疗疗试试验验结结果果。糖糖尿尿病病患患者者的的管管理理问问题题引引起起了了美美国国心心脏脏病病学学会会基基金金会会/美美 国国 心心 脏脏 学学 会会 /美美 国国 糖糖 尿尿 病病 学学 会会（ACCF/AHA/ADA）的的高高度度重重视视，并并发表联合声明指
2、出发表联合声明指出 ： 3糖糖尿尿病病患患者者血血糖糖管管理理遵遵循循个个体体化化的的原原则则，应应从从多多重重危危险险因因素素管管理理、预预防防低低血血糖糖、血血糖糖干干预预时时机机等等多多方方面面着着眼眼制制定定优优化化血血糖糖管管理理的的策策略略。中中国国专专家家迅迅速速对对此此做做出出回回应应，在在大大量量循循证证医医学学证证据据基基础础上上提提出出了了符符合合现现代代治治疗疗理理念念的的糖尿病控制模式糖尿病控制模式REACH策略。策略。 45一、血糖一、血糖REACH管理管理策略策略51 R（Risk factors management） 多重危险因素的综合干预多重危险因素的综合干
3、预 INTERHEART研研究究通通过过对对29972例例初初次次心心肌肌梗梗死死患患者者的的研研究究发发现现，随随着着患患者者所所存存在在的的心心血血管管危危险险因因素素（吸吸烟烟、糖糖尿尿病病、高高血血压压、血血脂脂异异常常）数数量量的的增增加加，其其心心肌梗死的危险性呈现指数级递增。肌梗死的危险性呈现指数级递增。 Lancet, 2004, 364(9438)：937-952. 6综综合合干干预预：合合理理饮饮食食、增增强强运运动动、降降糖糖、降降压压、调调脂脂、抗抗血血小小板板等等可可以以显显著著减减少少微微血血管管事事件件、大大血血管管事事件件的的发发生并显著降低患者全因死亡率。生并
4、显著降低患者全因死亡率。 7权威指南的血糖控制标准权威指南的血糖控制标准IDF(2007)IDF(2007)1 1ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2006)ADA(2006)3 3HbA1cHbA1c目标目标6.5%6.5%7%FPGFPG目标目标5.5mmol/L6mmol/L5-7.2mmol/LPPGPPG目标目标7.8mmol/L7.8mmol/L10mmol/L1 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AA
5、CE, 20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 8ACCORDAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559, 2008控制糖尿病心血管危险行动研究控制糖尿病心血管危险行动研究9多中心随机对照多中心随机对照(RCT)(RCT)1025110251例例 2 2型糖尿病，平均年龄型糖尿病，平均年龄62.262.2岁，岁，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1强化治疗组：强化治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 6.0% 6.0%标准
6、治疗组：标准治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 7.07.07.97.9主要复合终点：主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡原因所导致的死亡随访随访随访随访3.53.53.53.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验10结结 果果强化治疗组强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组标准治疗组HbA1c 7.53.53.5年中复合终点事件发生：年中复合终点事件发生：强化治疗组强化治疗组352例，标准治
7、疗组例，标准治疗组371例（例（p = 0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：强化治疗组强化治疗组257例，标准治疗组例，标准治疗组203例（例（p = 0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组疗组 （P P0.0010.001）11结结 论论与标准治疗组相比，强化治疗组有更高与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。主要的心血管事件并未明显减少。12新新近近一一项项荟荟萃萃分分析析发发现现，磺磺脲脲类类与与双双胍胍类类药药物物联联合合应应用用可可能能增增加加不不良良心心血血管管事事件件
8、的的危危险险性性，由由于于2型型糖糖尿尿病病患患者者常常常常并并存存心心血血管管疾疾病病，因因此此在在选选择择治治疗疗药药物物时时亦亦应应注注意意降降糖糖药药物物与与心心血血管管活活性性药药物物之间的相互影响。之间的相互影响。 Diabetes Care 2008;31,1672-167813ADVANCEAction in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008糖尿病和心血管疾病行
9、动研究糖尿病和心血管疾病行动研究 14多中心多中心RCT11140例例2型糖尿病，型糖尿病，平均年龄平均年龄66岁，岁，平均平均HbA1c 7.5强化治疗组：强化治疗组：HbA1c目标值目标值 6.5%标准治疗组：标准治疗组：HbA1c目标值目标值 根据当地指南根据当地指南15主要的复合终点主要的复合终点主要大血管事件：主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风。非致死性中风。主要微血管事件：主要微血管事件：新发或加重的肾病及视网膜病变。新发或加重的肾病及视网膜病变。16结结 果果平均随访平均随访5年后：年后：强化治疗组强化治疗组 HbA1c 6.
10、5标准治疗组标准治疗组 HbA1c 7.3 17主要微血管事件发生率主要微血管事件发生率: :强化治疗组强化治疗组 9.4% p = 0.01标准治疗组标准治疗组 10.9肾病肾病发生率发生率:强化治疗组强化治疗组 4.1% p = 0.006标准治疗组标准治疗组 5.2严重低血糖发生率：严重低血糖发生率：强化治疗组强化治疗组 2.7% p 0.001标准治疗组标准治疗组 1.5结结 果果18结论结论强化治疗组未能减少大血管事件发生率强化治疗组未能减少大血管事件发生率主要是减少了微血管事件中的肾病发生主要是减少了微血管事件中的肾病发生率率2119ACCORD、ADVANCE等等研研究究发发现现
11、，强强化化降降糖糖治治疗疗未未能能显显著著降降低低2型型糖糖尿尿病病患患者者大大血血管管事事件件的的危危险险性性。 VADT研研究究也也发发现现，强强化化降降糖糖治治疗疗组组患患者者糖糖尿尿病病病病程程与与其其心心血血管管事事件件危危险险性性呈呈线线性性相相关关关关系系，糖糖尿尿病病病病程程越越长长，患患者者发发生生心心血管事件的危险性就越大。血管事件的危险性就越大。 2 E（Early intervention） 早期血糖干预早期血糖干预 20Veterans Affairs Diabetes Trial退伍军人糖尿病试验研究退伍军人糖尿病试验研究 N Engl J Med, 2009, 3
12、60(2):129-139. VADT 21早早期期干干预预高高血血糖糖有有助助于于降降低低其其心心脑脑血血管管事事件件的的危危险险性性，而而干干预预时时机机过过晚晚则则难难以以使使患患者者获获益益，甚甚至至会会增增加加不不良良终终点点事事件件的的危危险险性性。力力争争及及早早检检出出糖糖尿尿病病前前期期（糖糖耐耐量量减减低低与与空空腹腹血血糖糖受受损损）患患者者，并并予予以以有有效效干干预预，以以期期在在疾疾病病早早期期阶阶段段阻遏心血管并发症的发生。阻遏心血管并发症的发生。 22所所谓谓全全面面血血糖糖控控制制，不不仅仅是是一一个个点点、一一个个面面，更更是是一一个个整整体体。一一项项糖糖
13、尿尿病病流流行行病病学学调调查查，发发现现约约有有八八成成患患者者是是以以餐餐后后血血糖糖增增高高为为主主。 在在各各个个年年龄龄阶阶段段，都都有有相相同同的的表表现现。当当糖糖化化血血红红蛋蛋白白越越接接近近正正常常值值，餐餐后后血血糖糖的的贡贡献献就就越越大大。因此餐后血糖的控制非常重要。因此餐后血糖的控制非常重要。 3 A（All-aspect glucose control） 全面血糖控制全面血糖控制 23HbAHbAHbAHbA1c1c1c1c在接近达标时在接近达标时在接近达标时在接近达标时餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖占占占占 70%70%70%70%50%线线HbA1cHbA1
14、c越接近达标，越要重视控制越接近达标，越要重视控制PPGPPGMonnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%10.2HbA1cHbA1c的范围的范围空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖对对HbA1c的贡献的贡献(%)0餐后血糖对整体血糖的升高有餐后血糖对整体血糖的升高有70的贡献，从糖化血红蛋白的角的贡献，从糖化血红蛋白的角度餐后血糖是可靠的指标。度餐后血糖是可靠的指标。24HbA1c一直被视为监测血糖水平的金标一直被视为监测血糖水平的金标准，准，但并
15、不能取代其他血糖检测数值而但并不能取代其他血糖检测数值而作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲餐后血糖与心血管疾病危险餐后血糖与心血管疾病危险(DECODA)研究显示研究显示，餐后高血糖是心血管死亡，餐后高血糖是心血管死亡的独立危险因素。的独立危险因素。 ：Diabetologia, 2004, 47(3):385394. 254C（Combination rationality） 合理的联合用药合理的联合用药 2型糖尿病高血糖管理共识型糖尿病高血糖管理共识 ：将将不不同同作作用用机机制制的的降降糖糖药药物物联联合合使使用用，以以使使不同不同药物的作用达到互补效果
16、药物的作用达到互补效果 。同类药物合用会导致严重低血糖。同类药物合用会导致严重低血糖。 26在在ACCORD研研究究中中,强强化化降降糖糖组组3种种以以上上降降糖糖药药联联用用的的比比例例达达近近60%,且且胰胰岛岛素素、磺磺脲脲类类、噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物均均有有增增加加体体重重的的作作用用,受受试试者者平平均均体体重重指指数数30kg/m2，研研究究结结束束时时30%患患者者体体重重增增加加10kg以以上上。在在体体重重增增加加同同时时，收收缩缩压压、舒舒张张压压、血血清清总总胆胆固固醇醇和和低低密密度度脂脂蛋蛋白白胆胆固固醇醇水水平平均均升升高，增加心血管危险。高，增加心血管危
17、险。 27新新近近一一项项荟荟萃萃分分析析发发现现，磺磺脲脲类类与与双双胍胍类类药药物物联联合合应应用用可可能能增增加加心心血血管管不不良良事事件件的的危危险险，这这一一结结果果值值得得关关注注与与进进一一步步论论证证。由由于于2型型糖糖尿尿病病患患者者常常常常并并存存心心血血管管疾疾病病，因因此此，在在选选择择治治疗疗药药物物时时亦亦应应注注意意降降糖糖药药物物与与心心血血管管活活性性药药物物之之间间的相互影响。的相互影响。 28研研究究发发现现：与与单单用用二二甲甲双双胍胍相相比比，胰胰岛岛素素与与磺磺脲脲类类联联用用显显著著增增加加低低血血糖糖风风险险（P0.0001），由由于于二二者者
18、均均可可提提高高体体内内胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。 295 H (Hypoglycemia prevention) 预防低血糖预防低血糖 30 低低血血糖糖对对心心血血管管病病及及其其高高危危患患者者而而言言，比比高高血血糖糖可可能能具具有有更更大大的的潜潜在在危危害害，一一次次严严重重的的低低血血糖糖或或由由此此诱诱发发的的心心血血管管事事件件可可能能会会抵抵消消一一生生维维持持血血糖糖在在正正常常范范围围所所带带来来的的益益处处。血血糖糖控控制制应应因因人人而而异异，因因时时而而异异，注注重重患患者者的的个个体体化化治治疗疗，灵灵活活掌掌握握降降糖
19、糖治治疗疗的的目目标标值值，最最大大程程度度地减少或避免低血糖事件的发生。地减少或避免低血糖事件的发生。 31在在新新近近一一项项研研究究中中发发现现，在在已已经经发发生生心心力力衰衰竭竭的的糖糖尿尿病病患患者者中中，HbA1c与与患患者者死死亡亡率率之之间间存存在在U形形曲曲线线关关系系，即即血血糖糖水水平平过过低低或或过过高高时时或或血血糖糖水水平平正正常常或或接接近近正正常常时时患患者者死死亡亡率率均均增增加加。与与ACCORD试试验验结结果果相相一一致致,提提示示对对于于心心血血管管高高危危人人群群，过过于于严严格格的的血血糖糖控控制制可可能能对对患患者者预预后后产产生生不不良影响，甚
20、至增加其死亡率。良影响，甚至增加其死亡率。 J Am Coll Cardiol, 2009, 54(5):422-428. 32针对针对ACCORD、ADVANCE与与VADT三三项强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病项强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病学会（学会（ADA）/美国心脏病学院基金会美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏病协会（美国心脏病协会（AHA）联）联合发表意见书：合发表意见书：33对对于于病病程程较较短短、预预期期寿寿命命较较长长且且无无明明显显心心血血管管疾疾病病者者的的患患者者，如如果果不不发发生生低低血血糖糖与与其其它它治治疗疗相相关关性性的的不不良良反反应应,将将Hb
21、A1c控控制制于于较较7更更低低的的水水平平是是合合理理的的.相相反反，对对于于糖糖尿尿病病病病史史较较长长、具具有有严严重重低低血血糖糖病病史史、预预期期寿寿命命较较短短、已已发发生生明明显显微微血血管管或或大大血血管管并并发发症症、并并存存多多种种疾疾病病的的患患者者,则则应应采采取取较为宽松的降糖治疗策略与目标值较为宽松的降糖治疗策略与目标值。 34在积极关注病人血糖控制的同时，在积极关注病人血糖控制的同时，不再提不再提 倡对已经明确多年的糖尿患者进行强化降倡对已经明确多年的糖尿患者进行强化降糖糖，转而强调管理患者转而强调管理患者，而并非要把血糖，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也
22、与过去不同，降到很低。其次，降糖策略也与过去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短需要采用逐步降低的方法，而非很短 的的时间内通过所有的措施把糖降到很低或达时间内通过所有的措施把糖降到很低或达标。标。 35推荐的血糖控制标准推荐的血糖控制标准IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目标目标6.5%6.5%7%FPG目标目标5.5mmol/L100mg/dL6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目标目标7.8mmol/L140mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L180mg/dL1 IDF G
23、uideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 36二、二、 糖尿病肾病按阶段选择降糖药糖尿病肾病按阶段选择降糖药37双胍类双胍类二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率。酸性酸中毒的几率。IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗。在风险的
24、患者不从双胍起始治疗。38噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水肿及加重充血噻唑烷二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。性心力衰竭。2008年年10月月22日日ADA、EASD宣布在糖尿宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。列酮降为三线用药。肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用。的潜在危险，需慎用。39葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖(拜唐平拜唐平)该药原型只吸收该药原型只吸收2，但其代谢产物，但其代谢产物35可
25、吸收入血，且经肾代谢，肾功能可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高线下面积分别增高5倍、倍、6倍，严重肾倍，严重肾功能损害者禁用功能损害者禁用。40DN IIII期期：对对肾肾脏脏的的影影响响主主要要是是高高血血糖糖引引起起的的肾肾小小球球高高滤滤过过，肾肾功功能能正正常常。可可根根据据患患者者不不同同情情况况如如:肥肥胖胖、消消瘦瘦、儿儿童童，心心肺肺、肝肝等等并并发发症症不不同同选选择择不不同同种种类类降降糖糖药药物物。坚坚持持有有效效降降糖糖、降降压压治治疗疗，密密切切监监测测尿尿白白蛋蛋白白排排泄泄量量和和血血肌肌
26、酐酐水水平平，以减缓糖尿病肾病的进展速度。以减缓糖尿病肾病的进展速度。 41DN 期：期：慎用主要经肾排泄的降糖药慎用主要经肾排泄的降糖药,双胍类最好不用。有轻度肾功能不全的双胍类最好不用。有轻度肾功能不全的患者禁用肾脏排泄药物，以免蓄积中毒患者禁用肾脏排泄药物，以免蓄积中毒.对于没有条件使用胰岛素的患者，口服对于没有条件使用胰岛素的患者，口服降糖药可选用糖适平、诺和龙、拜唐苹降糖药可选用糖适平、诺和龙、拜唐苹等治疗较为安全。等治疗较为安全。 42糖糖适适平平的的特特点点是是口口服服吸吸收收快快，23小小时时血血中中浓浓度度可可达达高高峰峰，主主要要在在肝肝脏脏代代谢谢，代代谢谢产产物物95%
27、经经胆胆管管从从肠肠道道排排出出，仅仅5%从从肾肾脏脏排排泄泄，是是磺磺脲脲类类药药中中对对肾肾脏脏功能影响最小的药物。功能影响最小的药物。 43诺诺和和龙龙的的特特点点是是口口服服1小小时时血血药药浓浓度度达达高高峰峰，血血浆浆半半衰衰期期1小小时时，主主要要经经胆胆汁汁排排泄泄，仅仅8%经经肾肾脏脏排泄，对肾脏影响小。排泄，对肾脏影响小。 44拜唐苹属阿卡波糖类降糖药，是拜唐苹属阿卡波糖类降糖药，是进餐时嚼服，覆盖在小肠粘膜表进餐时嚼服，覆盖在小肠粘膜表面，通过抑制某些消化酶的活性面，通过抑制某些消化酶的活性,延缓碳水化合物的消化、吸收。延缓碳水化合物的消化、吸收。该药很少被吸收，不引起血
28、肌酐该药很少被吸收，不引起血肌酐升高，对肾功能影响也不大。升高，对肾功能影响也不大。 45DN 期期：应应该该选选用用胰胰岛岛素素进进行行降降糖糖治治疗疗。口口服服药药物物的的选选择择要要慎慎重重，在在中中度度肾肾功功能能不不全全患患者者，即即使使是是少少量量经经肾肾排排泄泄的的药药物物也也要要小小心心使使用用。中中度度到到重重度度肾肾功功能能不不全全患患者者，必必须须用用胰胰岛岛素素治治疗疗，而而且且尽尽量选择短效胰岛素。量选择短效胰岛素。 46 因因为为胰胰岛岛素素30%40%在在肾肾脏脏代代谢谢，肾肾功功能能不不全全的的患患者者体体内内胰胰岛岛素素的的清清除除减减慢慢，使使血血循循环环中
29、中胰胰岛岛素素的的半半衰衰期期延延长长，容容易易发发生生低低血血糖糖反反应应，应应及时调整胰岛素的用量。及时调整胰岛素的用量。 47三、三、ACEI与与ARB用于治疗肾脏病的机制用于治疗肾脏病的机制 48血流动力学作用：有效降低系统高血压血流动力学作用：有效降低系统高血压, ,同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，降低球内高压。降低球内高压。 Ang Ang 能能改改变变肾肾小小球球滤滤过过膜膜孔孔径径屏屏障障, ,增增加加大大孔孔物物质质通通透透性性。ACEIACEI与与ARB ARB 阻阻断断了了AngAng的效应的效应, ,故能减少尿蛋白的滤过故能减少尿蛋白
30、的滤过. . 49ACEIACEI与与ARBARB可可抑抑制制细细胞胞增增殖殖、肥肥大大，减减少少肾肾小小球球细细胞胞外外基基质质（ECMECM）蓄蓄积积，延延缓缓肾纤维化进展。肾纤维化进展。其中其中、均属于非降压机制。均属于非降压机制。50ACEIACEI通通过过阻阻滞滞ACEACE使使Ang Ang 向向AngAng转转化化减减少少，可可抑抑制制所所有有AT1AT1、AT2AT2受受体体效效应应，并并加加强强内内源源性性降降压压系系统统降降压压作作用用，使使缓缓激激肽肽（BKBK）降降解解减减少少，此此外外ACEIACEI可可使使血血管管紧紧张张素素的的另另一一条条代代谢谢途途径径中中具具
31、有有利利尿尿扩血管作用的扩血管作用的Ang-(1Ang-(17)7)水平增加。水平增加。 51而而ARBARB则则完完全全阻阻断断 Ang Ang 与与AT1AT1受受体体结结合合的的效效应应，同同时时增增强强AT2AT2受受体体结结合合后后效效应应（有有利利于于降降压压），AT2AT2受受体体的的活活化化也也可可使使激激肽肽释释放放酶酶活活性性增增加加，缓缓激激肽肽水水平平升升高高，但程度较但程度较ACEIACEI明显弱。明显弱。 52 ACEI与与ARBARB的的疗疗效效作作用用可可以以区区分分为为血血压压与与非非血血压压依依赖赖性性二二类类，而而且且在在肾肾脏脏病病的的治治疗疗中中后后者
32、者比比前前者者更更为为重重要要，因因此此，简简单单地地把把ACEIACEI或或ARBARB的的作作用用局局限限在在降降压压药药显显然然不不够够全全面面。抑抑制制或或阻阻断断肾肾素素血血管管紧紧张素系统张素系统(RAS)(RAS)固然不是病因性疗法，但固然不是病因性疗法，但 53也也不不是是简简单单地地症症状状性性治治疗疗，其其治治疗疗目目的的是是干干扰扰( (缓缓解解) )疾疾病病发发病病机机制制，阻阻断断疾疾病病的的进进展展，是是治治疗疗上上的的一一个个新新概概念念。ACEIACEI及及ARBARB在在肾肾脏脏病病的的疗疗效效可可以以归归纳纳为为降降低低血血压压及及肾肾内内灌灌注注压压；降降
33、低低蛋蛋白白尿尿；保保护护肾肾功功能能；防防止止肾肾硬硬化化或或延延缓缓慢慢性性肾肾衰衰进进展展等四个方面。等四个方面。 54ReninAngiotensinogen(血管紧张素原血管紧张素原) )AngiotensinIAngiotensinIIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB( (肾脏局部血管紧张素肾脏局部血管紧张素IIII的生成途径的生成途径) )ChymasePathologic activities(Pathologic activities(病理活动病理活动) )55理理论论上上ARB对对AT1有有更更强强的的阻阻断断作作用用，伴伴随随有有AT2的的刺
34、刺激激加加强强，并并避避免免了了ACEI的的逃逃逸逸现现象象。但但在在临临床床试试验验对对两两种种药药物物的比较中，的比较中，ARB并未表现出优势。并未表现出优势。56ARB或或ACEI治疗治疗DN需要高剂量需要高剂量肾脏局部肾脏局部肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS) (RAS) 活力远较系统活力远较系统RASRAS活力高活力高需要更高浓度需要更高浓度ARBARB或或ACEIACEI来阻断来阻断Curr Med Res Opin. 2008;24(5):1285-1293Kidney Int. 2005 Sep;68(3):1190-119857安慰剂安慰剂厄贝沙坦片厄贝沙坦
35、片 150mg150mg安博维安博维300mg更多肾脏保护需要更多肾脏保护需要更大剂量更大剂量ARB？厄贝沙坦片厄贝沙坦片 300mg降低降低UAE更显著更显著*随访时间随访时间(月月)*P50%ACEI / ARBACEI / ARB剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整不需不需不需不需减量减量停药停药建议监测建议监测建议监测建议监测GFRGFR频率频率频率频率常规常规1014天后复查，天后复查，如仍在如仍在15%30%值内，继续值内，继续常规监测常规监测每每57天天复查直至复查直至恢复至恢复至30%以内以内每每57天天复查直至复查直至恢复至恢复至15%以内以内评估评估评估评估GFRGFR下下下下
36、降原因降原因降原因降原因不需不需不需不需需要需要需要需要K/DOQI：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002 61ARBARB与与AECIAECI是否需要联用？是否需要联用？62 The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint TrialONTARGETN Eng J Med April 10, 2008持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联用的全球性终点试验雷米普利联用的全球性终点试验 63该该研研
37、究究项项目目在在欧欧洲洲、美美洲洲、亚亚太太三三个个地地区区41个个国国家家进进行行,纳纳入入超超过过3.1万万例例心心血血管管疾疾病病高危患者高危患者,随访随访5.5年年,由由ONTARGET(n=25620)和和TRANSCEND不不耐耐受受 (ACEI) 的的心心血血管管病病患患者者应应用用替替米米沙沙坦坦的的随随机机评评价价研究研究,n=5926两项平行研究组成。两项平行研究组成。 64目目 的的 比较比较n雷米普利雷米普利n替米沙坦替米沙坦n两药联用两药联用对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效65结果结果1.1.主要终点事件发生率：主要终点
38、事件发生率：联合治疗组联合治疗组16.316.3，替米沙坦组，替米沙坦组16.716.7，雷米普利组雷米普利组16.516.5, ,三组间无统计学差异。三组间无统计学差异。2.2.副作用副作用低血压症、晕厥、肾功能不全：低血压症、晕厥、肾功能不全：联合治疗组联合治疗组 雷米普利组雷米普利组（p0.001p0.001，p=0.03p=0.03，p0.001p0.001）血肌酐翻倍的人数三组相似血肌酐翻倍的人数三组相似66结论结论1.1.替替米米沙沙坦坦与与雷雷米米普普利利相相比比在在该该研研究究中中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少。疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少。2.2.两两药药联联合合治治疗
39、疗组组不不良良事事件件较较多多（低低血血压压、高高血血钾钾、晕晕厥厥及及肾肾功功能能恶恶化化等等不不良良反应增加反应增加），而效益并未增加。，而效益并未增加。67在在此此之之前前,人人们们一一直直对对RAS系系统统双双重重阻阻断断作作用用寄寄予予厚厚望望。然然而而ONTARGET研研究究结结果果表表明明，在在高高危危患患者者中中联联合合治治疗疗疗疗效效并并不不比比单单一一用用药药的的好好,而而且且副副作作用用增增加。加。 68美国加拿大戒呼联用美国加拿大戒呼联用ACEI与与ARB 2009年年2月月2日日,美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志发发表表了了观观点点类类文文章章，呼呼吁吁医医师师在
40、在临临床床实实践践中中避避免免联联合合应应用用血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶抑抑制制剂剂(ACEI)与血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。J Am Coll Cardiol 2009, 53(6): 468J Am Coll Cardiol 2009, 53(6): 46869加加拿拿大大高高血血压压教教育育计计划划(CHEP)曾曾发发布布公公告告，力力戒戒医医师师和和患患者者合合用用上上述述两两类类药药物物。加加拿拿大大心心脏脏与与卒卒中中基基金金会会也也发发布布警警告告，建建议议联联合合用用药药者者尽尽快快与与其其家家庭庭医医师师商商议议调整用药方案。调整用药方案。70
41、小结：糖尿病肾病治疗策略小结：糖尿病肾病治疗策略1 1 在参考指南的基础上，强调降糖治疗在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化个体化”，不要急于在高风险人群中，不要急于在高风险人群中将血糖将血糖“正常化正常化”。2 2 降糖药物选择应注意肾脏方面的安全降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。性。713 ARB或或ACEI治治疗疗糖糖尿尿病病肾肾病病需需要要采采用用高高剂剂量量，但但同同时时须须严严格格监监测测副副作作用用（如如高高血血钾钾、低低血血压压、血血肌肌酐酐快快速速增增高高或或eGFR快快速速下下降降）。特特别别是是治治疗疗开开始始后后的的头头两两个个月月内内，应应每每天天监监测测血血压压，每每周周复复查查血血生生化化，病情稳定后可适当延长。病情稳定后可适当延长。724 4 ONTARGET研究再次向我们揭示了研究再次向我们揭示了理论与循证医学证据间的差距。理论与循证医学证据间的差距。73
