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1、帕金森病帕金森病中国医科大学中国医科大学神经生物学教研室神经生物学教研室1本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。掌握内容掌握内容1.概念：帕金森病；基因修饰细胞2.帕金森病的病理表现及发病的病理学基础3.基底神经节环路的调节方式4.帕金森病的发病机制2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。一、定义一、定义帕金森病（Pakinsons Disease, PD）又名震颤麻痹（paralysis agitans），由Parkinson（1817）首先描述，是一种进展缓慢，原发于
2、黑质-纹状体通路的锥体外系变性疾病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。3本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。临床表现临床表现 肢体震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡反射消失 其他症状Monograph by James Parkinson18174本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。流行病学流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病5本文档所提供的信息仅供参
3、考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。病理病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少以黑质、纹状体减少为主，皮层和下丘脑并不减少6本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。病理改变病理改变7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。PET显示PD脑内DAT功能显著降低8本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当
4、之处，请联系本人或网站删除。病理病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 9本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。病理特点病理特点 总之，典型病理特点是：进行性黑质含色素多巴胺神经元大量丧失(50%70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积10本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。病理改变病理改变a. 黑质萎缩b. 与正常对照比较 Parkinson病a.黑 质 致 密
5、 部 Lewy体 ，H&E b.改良Bielschowsky银染技术11本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。生化病理生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞12本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。Levodo
6、pa Mechanism13本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80% 99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比 PD发病的病理学基础：黑质-纹状体多巴胺能神经环路14本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。生化病理生化病理- -基底节的神经生化解剖简基底节的神经生化解剖简图图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用15本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科
7、学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。生化病理生化病理- -帕金森病基底节神经生化病理学帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 16本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。帕金森病帕金森病生化病理生化病理17本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。病因及发病机制病因及发病机制 本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons di
8、sease)。发病确切机制还不完全清楚，20世纪80年代以后，对PD发病机制的研究有两个突破性发展：其一基底核神经回路的平衡失调成为PD发病的病理基础；其二DA氧化应激学说成为黑质部位DA神经元退化的理论基础。18本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。一、基底神经节环路与帕金森病一、基底神经节环路与帕金森病锥体外系的运动调节中心区：基底神经节锥体外系的运动调节中心区：基底神经节运动调节的关键递质：多巴胺运动调节的关键递质：多巴胺基底神经节（基底神经节（basal ganglia）包括：纹状体）包括：纹状体（striaturn, co
9、rpus striaturn）、黑质）、黑质（substantia nigra, SN）、丘脑底核和杏仁）、丘脑底核和杏仁核。核。 19本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。基底神经节的主要功能：控制肢体肌张力，全身运动协调，维持姿势调节反射和下运动神经元的反射控制基底神经节损害：肌张力不全运动增多综合征或肌张力增高运动减少综合征20本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入基底神经节接受来
10、自大脑皮层有关运动区的传入基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的特定区域，构成了特定区域，构成了特定区域，构成了特定区域，构成了5 5条不同通路的皮质条不同通路的皮质条不同通路的皮质条不同通路的皮质- -基底节基底节基底节基底节- -丘脑丘脑丘脑丘脑- -皮质反馈的神经环路。皮质反馈的神经环路。皮质反馈的神经环路。皮质反馈的神经环路。 基底神经节环路的调节方式：基底神经节环路的调节方式：基底神经节环路的调节方
11、式：基底神经节环路的调节方式：直接通路；间接通直接通路；间接通直接通路；间接通直接通路；间接通路；黑质路；黑质路；黑质路；黑质- -纹状体多巴胺通路。纹状体多巴胺通路。纹状体多巴胺通路。纹状体多巴胺通路。21本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。基底核调节运动的神经回路基底核调节运动的神经回路22本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（一）直接通路（一）直接通路皮皮层层谷谷氨氨酸酸能能神神经经元元 纹纹状状体体GABA神神经经元元释释放放GABA递递质质 苍苍白白球球GA
12、BA神神经经元元 丘丘脑脑 对对 谷谷 氨氨 酸酸 神神 经经 元元 抑抑 制制 作作 用用 谷谷 氨氨 酸酸 释释 放放 增增 加加 皮层运动神经元活性增加。皮层运动神经元活性增加。（二）间接通路（二）间接通路皮皮层层谷谷氨氨酸酸能能神神经经元元 纹纹状状体体GABA神神经经元元释释放放 GABA递递质质 苍苍白白球球GABA神神经经元元 丘丘脑脑底底核核的的谷谷氨氨酸酸能能神神经经元元纤纤维维投投射射到到苍苍白白球球的的神神经经兴兴奋奋性性 苍苍白白球球的的GABA神神经经元元释释放放增增加加 丘丘脑脑谷谷氨酸能神经元兴奋性降低氨酸能神经元兴奋性降低 皮层运动皮层运动兴奋兴奋抑制抑制减弱减
13、弱兴奋兴奋抑制抑制抑制抑制23本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（三）黑质（三）黑质-纹状体多巴胺通路纹状体多巴胺通路直接环路：直接环路：D1受体介导的，受体介导的，GABA/肽类神经肽类神经 递质递质(SP)/强啡肽强啡肽(DYN)参与的调参与的调 节环路，起兴奋调节效应节环路，起兴奋调节效应 。间接环路：间接环路：D2受体介导的，受体介导的，GABA/脑啡肽脑啡肽 (ENK)/神经营养素神经营养素(NT)参与的调参与的调 节环路，起去抑制调节效应。节环路，起去抑制调节效应。 二者易化运动效果，相互协调作用，平二者易化运动效果
14、，相互协调作用，平衡锥体外系运动功能。衡锥体外系运动功能。 24本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。TDopamine: InhibitoryAch: ExcitatoryGABA: InhibitoryDA neuron generated25本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。三、三、PD的发病机制的发病机制 （一）环境因素与（一）环境因素与PD发病发病 参与参与PD发病的物质：发病的物质：（1）N-甲基氨基甲基氨基-L-丙氨酸（丙氨酸（L-BMMA ）（2）长期
15、接触铜、锰、铁、铅或长期暴露长期接触铜、锰、铁、铅或长期暴露 于杀虫剂于杀虫剂 （3）N-甲基甲基1,2,3,6四氢吡啶四氢吡啶（N-methyl- 4-phenyl-1,2,3,6-tet-rahydro-pyridine， MPTP ）26本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（二）多巴胺（二）多巴胺(DA)的氧化应激学说与的氧化应激学说与 PD发病发病 脑脑内内生生成成的的自自由由基基可可以以攻攻击击脑脑内内的的多多巴巴胺胺神神经经元元，使使之之产产生生神神经经细细胞胞的的退退化化性性病病理理变化。变化。 氧氧化化应应激激损损
16、伤伤是是黑黑质质多多巴巴胺胺神神经经元元死死亡亡的的主主要要原原因因，导导致致氧氧化化应应激激损损伤伤增增高高的的可可能能原原因因：外外源源性性毒毒物物的的侵侵入入；DA的的氧氧化化应应激激代代谢谢；神神经经黑黑色色素素的的存存在在；清清除除自由基的能力不全。自由基的能力不全。27本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 1、DA的氧化应激代谢的氧化应激代谢 在在DA的的代代谢谢过过程程中中，77%DA被被星星形形神神经经胶胶质质细细胞胞内内的的单单氨氨氧氧化化酶酶B( MAO-B )所所氧氧化化，23%DA被被神神经经元元内内MAO
17、-A氧氧化化代代谢谢。在在O2存存在在的的情情况况下下，此此MAO-A催催化化DA代代谢谢为为34-双双羟羟苯苯乙乙酸酸（DOPAC）的的同同时时生生成成过过氧氧化化氢氢（H2O2），DOPAC在在单单胺胺氧氧化化酶酶甲甲基基转转移移酶酶的的作作用用下下代代谢谢生生成高香草酸（成高香草酸（HVA）。）。 在在生生理理的的条条件件下下，DA的的酶酶促促反反应应代代谢谢较较快快。但但在在氧氧化化应应激激的的条条件件下下，神神经经细细胞胞内内的的DA可可通通过过非非酶酶促促反反应应来来进进行行代代谢谢，在在铁铁离离子子的的参参与与下下，反反应应加加快快，被被氧氧化化生生成成醌醌类类衍衍化化物物，并并
18、进进一一步步形形成成黑色素。黑色素。28本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 多巴胺在神经元中的酶代谢及其代谢产物多巴胺在神经元中的酶代谢及其代谢产物 29本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 在在DA代代谢谢过过程程中中，产产生生超超氧氧阴阴离离子子（O2-）和和H2O2；此此外外，多多巴巴胺胺又又可可以以被被代代 谢谢 形形 成成 6-羟羟 基基 多多 巴巴 （ 6-hydroxyldopamine, 6-OHDA），后后者者又又可可以以作作为为单单胺胺类类神神经
19、经递递质质的的化化学学切切割割剂进一步损伤多巴胺神经元。剂进一步损伤多巴胺神经元。 该该途途经经生生成成的的H2O2通通过过Fenton反反映映，形成羟基和羟自由基。形成羟基和羟自由基。 H2O2 + Fe3+ OH - + OH30本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。2、铁离子参与铁离子参与DA的氧化应激的氧化应激 脑脑内内的的铁铁离离子子（Fe2+和和Fe3+）主主要要分分布布在在黑黑质质、纹纹状状体体和和苍苍白白球球，尤尤其其是是在在黑黑质质。在在PD病病人人的的脑脑内内发发现现铁铁离离子子的的含含量量明明显显升升高高，并并
20、呈呈现现以以下下三三方方面的特点：面的特点：在黑质的铁离子浓度异常升高，但其它脑区并在黑质的铁离子浓度异常升高，但其它脑区并 不升高；不升高；铁离子含量升高，但铁蛋白的含量不变；铁离子含量升高，但铁蛋白的含量不变；Fe3+含量升高，但含量升高，但Fe2+的含量不变。的含量不变。 这这些些特特点点提提示示黑黑质质铁铁离离子子的的升升高高可可能能与与PD的的发病过程有关。发病过程有关。 31本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 铁铁铁铁离离离离子子子子的的的的促促促促进进进进氧氧氧氧化化化化应应应应激激激激的的的的作作作作用用用用可可
21、可可以以以以通通通通过过过过以以以以下下下下几条途径：几条途径：几条途径：几条途径： 如前所述，加速非酶促反应的如前所述，加速非酶促反应的如前所述，加速非酶促反应的如前所述，加速非酶促反应的DADA自身氧自身氧自身氧自身氧 化生成化生成化生成化生成HH2 2OO2 2和和和和OO2 2- -。 促进促进促进促进HH2 2OO2 2和和和和OO2 2- -形成形成形成形成 OHOH。 促使脂质过氧化物的分解。促使脂质过氧化物的分解。促使脂质过氧化物的分解。促使脂质过氧化物的分解。 铁离子与黑色素结合沉积于黑质，催化铁离子与黑色素结合沉积于黑质，催化铁离子与黑色素结合沉积于黑质，催化铁离子与黑色素
22、结合沉积于黑质，催化 自由基产生。自由基产生。自由基产生。自由基产生。32本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 DA神经毒的氧化应激机制示意图神经毒的氧化应激机制示意图33本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 由由由由上上上上述述述述可可可可以以以以得得得得出出出出多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺引引引引起起起起儿儿儿儿茶茶茶茶酚酚酚酚胺胺胺胺的的的的细细细细胞胞胞胞死亡主要通过以下死亡主要通过以下死亡主要通过以下死亡主要通过以下三方面的机制：三方面的机制：三方面的机制：三方
23、面的机制：细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生 自由基；自由基；自由基；自由基；MAOMAO介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。34本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（三）遗传易感性（三）遗
24、传易感性参与参与PD发病的遗传调节因子：发病的遗传调节因子：1、-神经突触核蛋白神经突触核蛋白(-synuclein, -SN) ： 除除分分布布在在神神经经突突触触末末梢梢外外，在在神神经经细细胞胞核核内内也也有有分分布布，因因此此称称为为神神经经突突触触核核蛋蛋白白，可可分分为为、和和三三种种 。 有有几几个个PD家家系系的的患患者者-SN有有突突变变位位点点，主主要要位位于染色体臂的于染色体臂的4q21-q23，呈染色体显性遗传。，呈染色体显性遗传。 -SN致致蛋蛋白白空空间间结结构构改改变变，可可引引起起DA神神经经元元选择性毁损，且需要达到一定量才会发生作用。选择性毁损，且需要达到一
25、定量才会发生作用。 在在MPTP制备的制备的PD模型上观察到，黒质神经元模型上观察到，黒质神经元 上上-SN表达呈时间依赖性上调，并与表达呈时间依赖性上调，并与DA神神 经元退变平行。经元退变平行。35本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。2、Parkin ：parkin基基因因突突变变与与早早发发性性PD有有关关。Parkin主主要要位位于于神神经经元元胞胞浆浆和和突突触触中中，与与突突触触传传递递有有关关，功功能能与与泛泛素素样样蛋蛋白白裂裂解解有有关关，参参与与泛泛素素蛋蛋白白酶酶体体复复合合物物降降解解异异常常蛋蛋白白的的功
26、功能能，若若此此复复合合物物的的功功能能减减退退，则则导导致致异异常常蛋蛋白白选选择择性性聚聚集集在在黒黒质质多多巴巴胺胺神神经经元元，妨妨碍碍多多巴巴胺胺递递质质释释放放和和运运输输，产产生生PD样样症症状状，同同时时产产生生细细胞毒性，导致细胞死亡。胞毒性，导致细胞死亡。36本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3 3、细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素P450P450同同同同工工工工酶酶酶酶 ：能能能能代代代代谢谢谢谢很很很很多多多多内内内内外外外外源源源源性性性性物物物物质。质。质。质。 亚亚亚亚家家家家族族族族CYP CYP
27、 2D6 2D6 可可可可能能能能与与与与PDPD发发发发病病病病有有有有关关关关；在在在在肝肝肝肝脏脏脏脏MPTPMPTP通通通通过过过过 CYP CYP 2D62D6的的的的代代代代谢谢谢谢形形形形成成成成非非非非毒毒毒毒性性性性产产产产物物物物，而而而而在在在在脑脑脑脑中中中中则则则则经经经经MAO-BMAO-B代代代代谢谢谢谢形形形形成成成成有有有有毒毒毒毒性性性性的的的的产产产产物物物物MPPMPP+ +。如如如如果果果果细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素P450P450酶酶酶酶基基基基因因因因和和和和阿阿阿阿朴朴朴朴脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白E E同同同同时时时时改改改改变变变变时时时
28、时，则诱导则诱导则诱导则诱导PDPD的发病的可能性加大。的发病的可能性加大。的发病的可能性加大。的发病的可能性加大。37本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（四）线粒体功能缺陷（四）线粒体功能缺陷MPTP 1-甲基甲基-4-苯基吡啶离子苯基吡啶离子( (MPP+) ) 动物（特别是灵长类动物）产动物（特别是灵长类动物）产生类似生类似PD的病理及临床特点的病理及临床特点 机制：机制：阻断线粒体呼吸链复合物阻断线粒体呼吸链复合物I I （五）（五）兴奋性氨基酸的毒性作用兴奋性氨基酸的毒性作用 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸L-谷氨酸与谷氨酸
29、与PD的发病有的发病有关关 ，主要通过，主要通过N-甲基甲基-D天冬氨酸天冬氨酸(NMDA)起作用。起作用。MAO-B诱发诱发38本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。主要机制：主要机制：老龄动物神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活老龄动物神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显性明显 谷氨酸和天冬氨酸的线粒体的内外交换发生谷氨酸和天冬氨酸的线粒体的内外交换发生障碍障碍 谷氨酸在细胞内大量堆积，同时神经细胞间隙谷氨酸在细胞内大量堆积，同时神经细胞间隙的谷氨酸不能及时地被再摄取，引起的谷氨酸不能及时地被再摄取，引起NMDA型
30、谷氨酸受型谷氨酸受体持久性激活体持久性激活（1）改变改变Ca2+、Na+、Cl-等离子的通透性等离子的通透性 ，破坏细破坏细 胞的生理稳态平衡，使细胞肿胀、变性和坏死胞的生理稳态平衡，使细胞肿胀、变性和坏死 ；（2）诱发线粒体内自由基的生成诱发线粒体内自由基的生成 ；（3）引起线粒体肿胀和功能异常引起线粒体肿胀和功能异常 。 黑质变性黑质变性 PD39本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（六）其他（六）其他1、炎症反应参与炎症反应参与PD发病过程发病过程 PD病人和长期暴露于病人和长期暴露于MPTP的黑质和纹的黑质和纹状体有胶质增
31、生和反应性小胶质细胞；在状体有胶质增生和反应性小胶质细胞；在PD的的黑黑质中已经观察到有胶质细胞表达的白介素、干扰质中已经观察到有胶质细胞表达的白介素、干扰素、肿瘤坏死因子素、肿瘤坏死因子等等炎症反应介质。炎症反应介质。2、细胞凋亡与细胞凋亡与PD发病发病 细胞凋亡参与神经细胞的发育和老化的生理细胞凋亡参与神经细胞的发育和老化的生理和病理过程，尚无明确的证据说明凋亡是否参与和病理过程，尚无明确的证据说明凋亡是否参与PD的发病，有些现象提示凋亡可能参与的发病，有些现象提示凋亡可能参与PD的发的发 病。病。40本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人
32、或网站删除。 有有有有研研研研究究究究表表表表明明明明，MPPMPP+ + 可可可可诱诱诱诱导导导导细细细细胞胞胞胞内内内内凋凋凋凋亡亡亡亡，而而而而细细细细胞胞胞胞凋亡因子凋亡因子凋亡因子凋亡因子CaspaseCaspaseCaspaseCaspase抑制可降低抑制可降低抑制可降低抑制可降低MPTPMPTP的神经毒性的神经毒性的神经毒性的神经毒性 。3 3、免疫异常与免疫异常与免疫异常与免疫异常与PDPD发病发病发病发病 PDPD患患患患者者者者的的的的血血血血清清清清对对对对大大大大鼠鼠鼠鼠中中中中脑脑脑脑DADA神神神神经经经经元元元元有有有有抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用，并并并并呈
33、呈呈呈补补补补体体体体依依依依赖赖赖赖性性性性的的的的抑抑抑抑制制制制效效效效应应应应。PDPD患患患患者者者者中中中中多多多多数数数数的的的的病病病病人人人人脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液中中中中含含含含有有有有能能能能与与与与黒黒黒黒质质质质多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺神神神神经经经经元元元元起起起起免免免免疫疫疫疫反反反反应应应应的的的的抗抗抗抗体体体体，即即即即多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺神神神神经经经经元元元元抗抗抗抗体体体体 ；进进进进一一一一步步步步的的的的研研研研究究究究发发发发现现现现，PDPDPDPD患患患患者者者者中中中中有有有有78787878的的的的病病病病人人人人脑脑脑脑脊脊脊脊
34、液液液液中中中中含含含含有有有有多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺神神神神经经经经元元元元抗抗抗抗体体体体，而而而而对对对对照照照照组组组组病病病病人人人人的的的的脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液中中中中仅仅仅仅有有有有3 3 3 3的的的的人人人人含含含含有有有有多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺神神神神经经经经元元元元抗体。抗体。抗体。抗体。 41本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。主要临床表现主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)42本文档所
35、提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。帕金森震颤 多数患者以震颤为首发症状。一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累。 静止性震颤，46次/秒。拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，安静时出现。 多为不对称性。 情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。43本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。肌强直 初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。 对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。 “铅管样强直”
36、、“齿轮样强直”。 44本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。运动迟缓运动迟缓 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓病病人人有有运运动动启启动动困困难难和和动动作作执执行行困困难难，是是病病人最常见和较特殊的表现。人最常见和较特殊的表现。早期以肢体远端受累早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好对左旋多巴治疗反应好45本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。运动迟缓的具体表现运动迟缓的具体表现一般性表现：一般性表现：动作启动困难动作启动困难自自主
37、主动动作作变变慢慢、幅幅度变小度变小重复动作易疲劳重复动作易疲劳做序列性动作困难做序列性动作困难不不能能同同时时做做多多个个动动作作僵住僵住特殊表现：特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难解系鞋带、扣纽扣难“小写症小写症”“面具脸面具脸”手摆动减少手摆动减少流涎流涎言言语语减减少少，语语音音低低沉沉、单调。单调。46本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎47本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不
38、当之处，请联系本人或网站删除。手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难；做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难48本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。小写症(micrographia)49本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。姿势步态异常姿势步态异常 站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失50本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。屈曲体姿51
39、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。四、四、PD的诊断和治疗的诊断和治疗 诊断标准诊断标准 1.1.静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势性反静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势性反射障碍；四个症状和体征中的二个。射障碍；四个症状和体征中的二个。 2.2.排除帕金森综合征排除帕金森综合征 没有可以引起继发性帕金森病的病因：没有可以引起继发性帕金森病的病因： 如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。一氧化碳中毒等。 3.3.必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。必要时可结合左旋
40、多巴实验或阿朴吗啡实验。52本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。修订的帕金森病诊断标准：修订的帕金森病诊断标准：有下列表现三项以上的可以诊断：有下列表现三项以上的可以诊断：1. 起起病病：一一个个或或多多个个肢肢体体的的运运动动缓缓慢慢、静静止止性性 震颤。震颤。2. 明显的单侧分布起病形式。明显的单侧分布起病形式。3. 铅铅管管样样或或齿齿轮轮样样强强直直，伴伴有有面面部部、躯躯干干或或肢体的运动减少，姿势反射异常等。肢体的运动减少，姿势反射异常等。4. L-DOPA治治疗疗两两个个月月内内反反应应良良好好（改改善善25%25%
41、以上）。以上）。左左旋旋多多巴巴可可以以改改善善临临床床症症状状，降降低低死死亡亡率率，是是治疗治疗PD的金标准的金标准 53本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。不支持不支持不支持不支持PDPD诊断的症状和体征：诊断的症状和体征：诊断的症状和体征：诊断的症状和体征：1. 1. 下运动神经元损害。下运动神经元损害。下运动神经元损害。下运动神经元损害。2. 2. 失用性步态障碍。失用性步态障碍。失用性步态障碍。失用性步态障碍。3. 3. 小脑症状、意向性震颤。小脑症状、意向性震颤。小脑症状、意向性震颤。小脑症状、意向性震颤。4. 4.
42、 凝视麻痹。凝视麻痹。凝视麻痹。凝视麻痹。5. 5. 明显的痴呆伴轻度锥体外系症状。明显的痴呆伴轻度锥体外系症状。明显的痴呆伴轻度锥体外系症状。明显的痴呆伴轻度锥体外系症状。6. 6. 严重的自主神经功能障碍。严重的自主神经功能障碍。严重的自主神经功能障碍。严重的自主神经功能障碍。54本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（二）（二）PD的治疗的治疗 1、 药物治疗药物治疗 药药物物治治疗疗是是目目前前最最常常用用的的方方法法，主主要要针针对对增增加多巴胺递质而改善症状加多巴胺递质而改善症状：（1）左左旋旋多多巴巴：是是数数十十年年
43、来来最最主主要要的的治治疗疗药药物物 ；（ 2） 单单 胺胺 氧氧 化化 酶酶 B（ monoamine oxidase B, MAO-B）：抑制多巴胺的代谢；）：抑制多巴胺的代谢；（3 3）多巴胺受体激动药：激活纹状体神经元上的）多巴胺受体激动药：激活纹状体神经元上的 D1和和D2多巴胺受体，增加多巴胺含量多巴胺受体，增加多巴胺含量 ；（4 4）乙酰胆碱抑制药。）乙酰胆碱抑制药。 55本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。2、其他正在进行临床试验的新疗法、其他正在进行临床试验的新疗法（1）多巴胺能组织移植多巴胺能组织移植 （2）多
44、巴胺和去甲肾上腺素的微球体注入纹多巴胺和去甲肾上腺素的微球体注入纹 状体内，能可控地释放多巴胺状体内，能可控地释放多巴胺 ；（3）神经营养因子（神经营养因子（neurotrophic factors, NTFs）的治疗）的治疗 A:胶质源性神经营养因子（胶质源性神经营养因子（GDNF）B:B:脑源性神经营养因子（脑源性神经营养因子（BDNF） 56本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 GDNF和和BDNF能能提提高高多多巴巴胺胺能能神神经经元元的的生生存存能能力力，减减少少MPTP和和6-羟羟多多巴巴对对黑黑质质纹纹状状体体系系统
45、统的的损损害害，改改善善6-羟羟多多巴巴所所致致的的旋旋转转症状。症状。C:碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 能能提提高高多多巴巴胺胺合合成成酶酶-酪酪氨氨酸酸羟羟化化酶酶(TH)免疫活性细胞的数目及活性。免疫活性细胞的数目及活性。 将将神神经经营营养养因因子子注注入入到到黑黑质质、纹纹状状体体或或脑脑室室内内可可以以挽挽救救PD患患者者的的多多巴巴胺胺能能神神经经元元，减减轻轻黑黑质质纹纹状状体体系系统统损损害害产产生生的的震震颤颤麻麻痹痹症症状。状。 57本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3、基因治
46、疗、基因治疗PD的基因治疗策略：的基因治疗策略：（1 1）导入编码多巴胺合成酶的基因以增加多巴）导入编码多巴胺合成酶的基因以增加多巴 胺局部含量；胺局部含量； （2 2）将神经营养因子基因引入到黑质和纹状体）将神经营养因子基因引入到黑质和纹状体 以阻止或减缓多巴胺能神经元的退变，甚以阻止或减缓多巴胺能神经元的退变，甚 至促进损伤神经元的恢复。至促进损伤神经元的恢复。基因导入的方式基因导入的方式 ：（1 1）直接体内）直接体内(in vivo)(in vivo)导入导入: :载体载体（2 2）间接体内）间接体内(ex vivo)(ex vivo)导入导入: :细胞细胞 58本文档所提供的信息仅供
47、参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3.1 基因转移的载体，用于直接体内的表基因转移的载体，用于直接体内的表达载体达载体载体优点缺点腺病毒载体（Ad）高滴度，外源基因容量大，不依赖细胞分裂而自然感染细胞细胞毒性大腺相关病毒载体(AAV)细胞毒性小，能有效感染神经元外源基因容量小HSV-1低细胞毒性和免疫源性，外源基因容量大有潜在致病性，用途受限59本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3.2 用于间接体内的基因修饰细胞用于间接体内的基因修饰细胞基因修饰细胞：基因修饰细胞：将外源基因克隆到一个
48、合适将外源基因克隆到一个合适的载体并导入体外培养的自体或异体靶细胞的载体并导入体外培养的自体或异体靶细胞内，这种细胞即是基因修饰细胞。内，这种细胞即是基因修饰细胞。表达载体：表达载体：真核表达质粒和反转录病毒真核表达质粒和反转录病毒靶细胞：靶细胞：神经元前体细胞、原代神经元、神神经元前体细胞、原代神经元、神经胶质细胞、成纤维细胞和成肌细胞等。经胶质细胞、成纤维细胞和成肌细胞等。 60本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3.3 神经递质替代的基因治疗神经递质替代的基因治疗 将将编编码码合合成成多多巴巴胺胺的的酪酪氨氨酸酸羟羟化化酶酶
49、( tyroxine hydroxylase，TH ) 和和其其他他与与多多巴巴胺胺合合成成相相关关的的酶酶基基因因引引入入纹纹状状体体，是是目目前前基基因因治治疗疗PD的主要策略的主要策略 。 直接体内酶替代基因治疗直接体内酶替代基因治疗A: 将将携携带带TH基基因因的的HSV-1扩扩增增子子载载体体或或AAV载体注射到脑内，促进多巴胺合成；载体注射到脑内，促进多巴胺合成； B: AAV同时介导同时介导TH和和GTPCH-I/ADCC基因进基因进 入纹状体内，增加多巴胺含量入纹状体内，增加多巴胺含量 ；C: 编码编码D2受体的腺病毒载体进入大鼠纹状体，受体的腺病毒载体进入大鼠纹状体， 增加增
50、加D2受体的表达。受体的表达。61本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 间接体内酶替代基因治疗间接体内酶替代基因治疗 间间接接体体内内方方法法通通常常先先用用磷磷酸酸钙钙转转染染或或病病毒毒感感染染的的方方法法对对靶靶细细胞胞进进行行基基因因修修饰饰，再再将将携携带带目目的的基基因因的的细细胞胞植植人人脑脑内内以以达达到到治治疗疗目目的。的。 移移植植基基因因修修饰饰细细胞胞的的治治疗疗效效果果明明显显，但但转转移移基基因因细细胞胞的的表表达达呈呈进进行行性性下下降降，因因此此，长期表达是需要解决的问题。长期表达是需要解决的问题。
51、 62本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3.4 神经营养因子的基因治疗神经营养因子的基因治疗神经营养因子的在神经营养因子的在PD中的作用：中的作用：A: 能维持多巴胺能神经元的存活；能维持多巴胺能神经元的存活；B: 促进突起生长；促进突起生长；C: 增强多巴胺神经元对多巴胺的摄取能力；增强多巴胺神经元对多巴胺的摄取能力；D: 减轻或防止多巴胺能神经元的损伤，减轻减轻或防止多巴胺能神经元的损伤，减轻 PD症状。症状。 63本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 直接体内
52、神经营养因子基因治疗直接体内神经营养因子基因治疗 载体：载体：Ad、AAV、HSV-1和慢病毒等病毒载体和慢病毒等病毒载体 神经营养因子：最主要的是神经营养因子：最主要的是GDNFGDNF作用：防止多巴胺神经元的破坏，对黑质多作用：防止多巴胺神经元的破坏，对黑质多巴胺能系统产生保护和修复作用，减轻巴胺能系统产生保护和修复作用，减轻PD症状。症状。 间接体内神经营养因子基因治疗间接体内神经营养因子基因治疗 GDNF, BDNF, bFGF 成成纤纤维维细细胞胞、成肌细胞、星型胶质细胞成肌细胞、星型胶质细胞 基因修饰细胞基因修饰细胞 黑黑质质或或纹纹状状体体 分分泌泌神神经经营营养养因因子子 减减
53、轻轻PD症症状状 反转录病毒载体64本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。五、用于五、用于PD研究的动物模型研究的动物模型（一）帕金森病动物模型的发展：（一）帕金森病动物模型的发展：19世世纪纪50年年代代，Carlson，腹腹腔腔内内注注射射利利血血平平后后，表表现现出出了了类类似似人人类类帕帕金金森森病病的的症症状状。但但是是该该模模型型不不同同个个体体间间差差别别较较大大，而而且且其其病病理理改改变变与人类与人类PD大不相同。大不相同。1968，6-OHDA80年代初期，年代初期，MPTP 65本文档所提供的信息仅供参考之用，
54、不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（二）利用（二）利用6-羟多巴（羟多巴（6-OHDA）制备的）制备的 大鼠大鼠PD模型模型1. 6-OHDA的建模机制：的建模机制： (1) 黑质内的黑质内的6-OHDA与与DA竞争摄取位点；竞争摄取位点； (2) 细胞内外的氧化反应把细胞内外的氧化反应把6-OHDA分解后产分解后产生活性氧，通过生活性氧，通过MAO诱导产生诱导产生H2O2； (3) 直接引起线粒体功能障碍。直接引起线粒体功能障碍。66本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。2. 6-OHDA制模的方
55、法：制模的方法： 完全损伤模型完全损伤模型 ：用成年健康用成年健康SD大鼠或大鼠或Wistar大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，将将6-OHDA定向注射于大鼠的内侧前脑束定向注射于大鼠的内侧前脑束（Medial Forebrain Bundle, MFB）或黑）或黑质。质。 模型成功标准：模型成功标准：模型制备成功后，外周注模型制备成功后，外周注射射DA能受体直接激动剂（如阿普吗啡、左能受体直接激动剂（如阿普吗啡、左旋多巴等）能诱发动物向健侧旋转，促旋多巴等）能诱发动物向健侧旋转，促DA释放剂如苯丙胺等能诱发动物向损伤侧旋转。释放剂如苯丙胺等能诱发动物向损伤侧旋转。6
56、7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 部分损伤模型部分损伤模型 ：A: 小剂量小剂量6-OHDA黑质内注射；黑质内注射； B: 黑质致密部（黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）周围注射，）周围注射，外侧单点注射和内外侧两点注射；外侧单点注射和内外侧两点注射； C: 纹状体内注射。纹状体内注射。68本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3. 6-OHDA模型的行为测定与评定：模型的行为测定与评定：大大鼠鼠PD模模型型制制备
57、备成成功功的的标标准准：注注入入诱诱导导剂剂后后，通通过过旋旋转转测测量量仪仪计计算算30分分钟钟内内大大鼠鼠旋旋转转的的总总次次数数，若若超超过过平平均均7转转/分分钟钟，连连续续4周周诱诱发发旋旋转转次次数稳定，表示损毁稳定，可认为模型制备成功。数稳定，表示损毁稳定，可认为模型制备成功。完全损伤模型完全损伤模型 ：可模拟晚期帕金森病病人的特可模拟晚期帕金森病病人的特征，主要用于黑质细胞移植，征，主要用于黑质细胞移植，TH基因及胶质源基因及胶质源性神经营养因子移植等研究。性神经营养因子移植等研究。6-OHDA单侧损毁模型单侧损毁模型 ：用于用于PD的发病机制的发病机制及药物疗效判定、细胞移植
58、治疗、基因治疗和及药物疗效判定、细胞移植治疗、基因治疗和神经保护治疗等方面的研究。神经保护治疗等方面的研究。 69本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（三）利用（三）利用MPTP制作的帕金森病动物模型制作的帕金森病动物模型1. MPTP制模的方法制模的方法. 非人灵长类动物双侧非人灵长类动物双侧PD模型；模型； . 非人灵长类动物偏侧非人灵长类动物偏侧PD模型；模型； . 小鼠小鼠PD模型；模型；. 猫的猫的PD模型。模型。 70本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。2
59、. MPTP的制模机制：的制模机制：MPTP 主要通过主要通过MPP+ 发挥作用发挥作用（1）抑制线粒体的呼吸功能；抑制线粒体的呼吸功能；（2 2）产生氧自由基和改变）产生氧自由基和改变Ca2+流；流； 使黑质神经元细胞减少。使黑质神经元细胞减少。（3 3）低浓度的）低浓度的MPP+能诱发黑质细胞发生凋能诱发黑质细胞发生凋 亡，而高浓度的亡，而高浓度的MPP+则导致细胞死亡。则导致细胞死亡。 71本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。3. MPTP模型的行为测定与评价：模型的行为测定与评价：. 非人灵长类双侧非人灵长类双侧PD动物模
60、型：动物模型： 较少用较少用. 非人灵长类偏侧非人灵长类偏侧PD动物模型：是目前建立动物模型：是目前建立 机制、诊断和治疗等方面的研究。机制、诊断和治疗等方面的研究。. 猫猫PD模模型型： 在在PD基基础础和和临临床床药药理理研研究究方方 面具有很好的应用价值。面具有很好的应用价值。. 小鼠小鼠MPTP模型：主要用于检测药物毒性机模型：主要用于检测药物毒性机 制等实验，一般不进行行为测定。制等实验，一般不进行行为测定。72本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。（四）利用其它药物和方法制作的（四）利用其它药物和方法制作的PD动物模型动
61、物模型： 1. 遗传学模型：遗传学模型：-神经突触核蛋白基因和神经突触核蛋白基因和 ParkinParkin基因基因PDPD动物模型。动物模型。2.2.免疫损伤模型：免疫损伤模型：将将PDPD患者血清免疫球蛋白患者血清免疫球蛋白 或免疫激活剂脂多糖（或免疫激活剂脂多糖（LPSLPS）立体定向注入）立体定向注入 大鼠一侧黑质区制备大鼠一侧黑质区制备PDPD动物模型。动物模型。3.3.大鼠机械损伤模型：大鼠机械损伤模型：用特制的用特制的ScoutenScouten电线电线 刀行内侧前脑束轴突切断术或中脑半切术。刀行内侧前脑束轴突切断术或中脑半切术。 73本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学
62、依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。4. 其他药物模型：其他药物模型：. 除草剂除草剂PD模型：某些除草剂（如百草枯）模型：某些除草剂（如百草枯） 结构与结构与MPP+相似，可用来制作相似，可用来制作PD动物模动物模 型。型。 . 鱼鱼滕滕酮酮PD模模型型：鱼鱼滕滕酮酮可可抑抑制制脑脑组组织织线线粒体呼吸链复合体粒体呼吸链复合体I的活性；的活性；. 拟胆碱药物模型：拟胆碱药物模型：. 抗抗DA制剂：制剂： 74本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。75本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文
63、档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 有人发现有人发现PD是由于中脑的黑质神是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（DA）含量减少，而乙酰胆碱（）含量减少，而乙酰胆碱（Ach）含量则相对增高，其功能相对亢进，因含量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生而产生PD症状。症状。76本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。概述3神经递质：多巴胺、乙酰胆碱、GABA、5羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质、内啡肽乙酰胆碱作用亢进：运动减少、张力增高多巴胺作用亢进：运动增多、张力不全77本文档所提供的
64、信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。概述1基底节：尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核、黑质新纹状体：尾状核、壳核旧纹状体：苍白球豆状核：壳核、苍白球78本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptake
65、pre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉宁司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂79本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。临床表现临床表现- - 一般特一般特点点症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见80本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作
66、为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。生化病理1.tyrosineL-DopaDAHVA2.DA减少，Ach系统功能相对亢进，基底节输出过多，丘脑-皮质反馈活动受到过度抑制，其对皮质运动功能的易化作用消弱3.中脑-边缘系统、中脑-皮质系统的DA含量亦显著减少。4.DA更新率增加，DA受体失神经后超敏5.其他递质或神经肽改变81本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。 左旋酪氨酸左旋酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 黑色素黑色素 左旋多巴左旋多巴 脱羧酶脱羧酶 黑质纹状体系统黑质纹状体系统 单胺氧化酶单胺氧化酶(
67、 (神经元内神经元内) )壳核、尾核壳核、尾核 多巴胺多巴胺 高香草酸高香草酸 儿茶酚胺邻儿茶酚胺邻 -羟化酶羟化酶 甲基转移酶甲基转移酶( (胶质内胶质内) ) 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 苦杏仁酸苦杏仁酸82本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症候群。83本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请忽模仿。文档如有不当之处，请联系本人或网站删除。Thank You更多精品更多精品 敬请关注！敬请关注！
