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1、第八章第八章核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides1核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸是核酸的基本结构单位。人人体体内内的的核核苷苷酸酸主主要要由由机机体体细细胞胞自自身身合合成成。因因此此，与与氨氨基基酸酸不不同同，核核苷酸不属于营养必需物质。苷酸不属于营养必需物质。概述概述2n 核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料物质代谢中能量的载体物质代谢中能量的载体参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节组成辅酶组成辅酶活化中间代谢物活化中间代谢物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)(NAD+)3第一节第一节 核酸的
2、消化与吸收核酸的消化与吸收4n 核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA(RNA及及DNA)DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶5核酸的酶促降解核酸的酶促降解6第二节第二节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢 Metabolism of Purine Nucleotides7n 嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPGMPAMPAMP8一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应过过程程，合合
3、成成嘌嘌呤呤核苷酸。核苷酸。n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)(de novo synthesis)n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)(salvage pathway)利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及CO2CO2等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。9 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的
4、从头合成途径（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径n 哺乳动物合成部位哺乳动物合成部位1 1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 10n 嘌呤环合成的原料来源嘌呤环合成的原料来源先合成次黄嘌呤核苷酸(IMP)；IMP再转化变成腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)。aspartateglycineglutamine甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸N10-formyltetrahydrofolateN10-formyltetrahydrofolate11目录目录n 嘌呤环合成的原料来源嘌呤环合成的原料来源先合成次黄嘌呤核苷酸
5、(IMP)；IMP再转化变成腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)。aspartateglycine12n 合成过程合成过程 IMPIMP的合成的合成 AMP AMP和和GMPGMP的生成的生成13nIMPIMP生成总反应过程生成总反应过程14目录目录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨
6、酸酰胺转移酶酰胺转移酶15目录目录IMP的合成PRPP合成酶5-磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶1-氨基-5-磷酸核糖苷5-磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖16nIMPIMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GARGAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶甘氨酸甲酰FH4谷氨酰胺1718目录目录nIMPIMP生成总反应过程生成总反应过程19n2.2. IMPIMP转化为转化为AMPAMP或或GMP A needs GGMP A needs G， G needs AG needs A20目录目录ATP和GTP的合成在激酶的作用下，
7、以ATP为磷酸供给AMPADP ATPGMP GDP GTPHave nothing to do with the oxy-state21AMP+ATP2ADP腺苷酸激酶腺苷酸激酶GMP+ATPGDP+ADPGTP+ADP鸟苷酸激酶鸟苷酸激酶GDP+ATP鸟苷酸激酶鸟苷酸激酶22目录目录AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶23n 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个
8、高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP AMP 或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。24调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节（二）嘌呤核苷酸从头合成的调节（二）嘌呤核苷酸从头合成的调节25目录目录从头合成的调节PRPP酰胺转移酶的变构26嘌呤核苷酸从头合成的调节27目录目录从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节
9、方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节28( (三三) )嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HG
10、PRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)n 参与补救合成的酶参与补救合成的酶29腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸 + PRPP+ PRPPAMP + PPiAMP + PPiAPRTAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPP+ PRPPIMP + PPiIMP + PPiHGPRTHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPP+ PRPPHGPRTHGPRTGMP + PPiGMP + PPin 合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷+ATP+ATP腺苷激酶腺苷激酶腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸+ADP+ADP腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine
11、phosphoribosyl transferase, (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)30目录目录嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPA
12、MP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH331n 补救合成的生理意义补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。32（四）脱氧核糖核苷酸的合成（四）脱氧核糖核苷酸的合成脱氧核糖核苷酸的合成脱氧核糖核苷酸的合成33目录目录脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱
13、基）等碱基）Thioredoxin can help ribonucleotide reductase regenerated 34目录目录dNDP + ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成35二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PiPi
14、核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物36目录目录嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化过程(小肠）。1.核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷2.核苷磷酸解成自由的碱基及1-磷酸核糖。3.1-磷酸核糖转变成5-磷酸核糖，成为PRPP的原料。4.嘌呤碱既可以参加补救合成，也可以分解产生尿酸。37嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢38三、嘌呤核苷酸代谢与疾病三、嘌呤核苷酸代谢与疾病( (一一) ) 痛风症痛风症 GoutGout1.1.进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解( (如白血
15、病如白血病, ,恶性肿瘤等恶性肿瘤等) )2 2 . .肾疾病而尿酸排泄障碍肾疾病而尿酸排泄障碍3.3. 血血中中尿尿酸酸升升高高, ,尿尿酸酸盐盐过过饱饱和和而而形形成成结结晶晶, ,沉沉淀淀于于关关节节、软软组组织织、软软骨骨及及肾肾脏脏等等处处, ,导导致致关关节节炎炎、尿尿路路结结石石及及肾肾脏脏疾疾病病, ,引引起起疼疼痛与功能障碍。痛与功能障碍。39目录目录尿酸，是嘌呤的衍生物40痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇41( (二二) ) 腺苷脱氨酶缺乏症腺苷脱氨酶缺乏症（AD
16、A deficiencyADA deficiency）1.1.是一种先天性代谢性异常疾病。是一种先天性代谢性异常疾病。2 2由于腺苷脱氨酶（由于腺苷脱氨酶（ADAADA）缺乏导致体内）缺乏导致体内dATPdATP的异常累积的异常累积, ,严重抑制核糖核严重抑制核糖核苷还原酶的活性苷还原酶的活性, ,引起引起T T细胞中其他细胞中其他 dNTPdNTP缺乏（缺乏（DNA can not makeDNA can not make），导），导致致T T、B B细胞发育不全和功能障碍细胞发育不全和功能障碍, ,表现为严重的细胞和体液免疫缺陷。表现为严重的细胞和体液免疫缺陷。3 3通常通常2 2岁前去世
17、岁前去世 （SCIDSCID， severe combined immunodeficiency severe combined immunodeficiency disease, die from infection)disease, die from infection)42目录目录嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH343目录目录Lesch-Nyhan SyndromeHGPRT deficiencyInability to
18、salvage hypoxanthine or guanineUric acid excessively producedIncreased PRPP and decreased IMP and GMP, 促进嘌呤的从头合成， 造成尿酸过多次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)transferase, HGPRT)次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPP+ PRPPIMP + PPiIMP +
19、 PPiHGPRTHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPP+ PRPPHGPRTHGPRTGMP + PPiGMP + PPi自毁容貌症自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕.这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上.自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后.现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗.44( (三三) ) 抗嘌呤核苷酸代谢的药物抗嘌呤核苷酸代谢的药物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤
20、巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤等氨甲蝶呤等45目录目录嘌呤核苷酸的抗代谢抑制物嘌呤核苷酸的抗代谢抑制物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。它们主要以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。嘌呤的类似物：6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤。氨基酸类似物：氮杂丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸，结构与谷氨酰胺类似。468-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine
21、，6-TG6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6(6-MP)-MP)47目录目录次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构48目录目录49目录目录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤
22、次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目录录抗代谢物的作用抗代谢物的作用50氮杂乙酰丝氨酸（氮杂乙酰丝氨酸（azaserineazaserine，ASEASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（谷氨酰胺（glutamineglutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucinediazonorleuc
23、ine，DALDAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物51NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin, APAminopterin, APMethotrexate,Methotrexate, MTXMTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤52目录目录53四氢叶酸的结构四氢叶酸的结构CNHN5NHHHHCH2HN10OCN -L-GluHHN OH2N目录目录54氨喋啉的结构 CN5NCH2HN10OCN -L-GluH N NH2 CH2N氨甲喋氨甲喋啉的结啉的结构为构为CH3
24、CH3N甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目录录抗代谢物的作用抗代
25、谢物的作用55第三节第三节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides56 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构Unlike the synthesis of the purine ring, which is constructed on a pre existing ribose 5-phosphate, the pyrimidine ring is synthesized before being attached to ribose 5-phosphate, which is donated by PRPP57一一. 嘧啶核苷酸的
26、合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢( (一一) )嘧啶核苷酸的从头合成途径嘧啶核苷酸的从头合成途径n 合成部位合成部位主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液n 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 58目录目录嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 定义定义合成部位合成部位59n 嘧啶环合成的原料来源嘧啶
27、环合成的原料来源60目录目录嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成Ribose 5-phosphoate donor611.UMP的从头合成途径n 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + HCO3-+ HCO3-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶合成酶IIII2ATP2ATP2ADP+Pi2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸6263Orotic acid64CTPCTP的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPUTPCTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiADP+P
28、i2.2. CTPCTP和和dTMPdTMP的合成的合成65 dTMP或TMP的生成TMPTMP合酶合酶N5, N10-N5, N10-甲烯甲烯FH4FH4FH2FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP66嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成Ribose 5-phosphoate donor67 从头合成的调节从头合成的调节CPS II is inhibited by CPS II is inhibited by UTP, is activa
29、ted by UTP, is activated by PRPPPRPP( (二二) )嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节68目录目录从头合成的调节从头合成的调节- - - -ATP+CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP- -69（三）嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶嘧啶 + PRPP+ PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi+ PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷 + ATP+ A
30、TP胸苷激酶胸苷激酶dTMP +ADPdTMP +ADP70目录目录 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP71二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PPiPPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶72Unlike the purine ring, which is not cle
31、aved in humans, the pyrimidine ring is opened and degraded to highly soluble productsb-amionisobutyrate73目录目录胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生74（一）乳清酸尿症（一）乳清酸尿症三、嘧啶核苷酸代谢与疾病三、嘧啶核苷酸代谢与疾病I I型型乳乳清清酸
32、酸尿尿症症涉涉及及乳乳清清酸酸磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶(OPRT)(OPRT)或或乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶(OMP (OMP decarxylase)decarxylase)缺缺陷陷。酶酶的的活活性性障障碍碍，导导致致血血中中乳乳清清酸酸堆堆积积、尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成减减少少、胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸和和胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成也也受受影影响响，RNARNA和和DNADNA合合成成不不足足。临临床床上上应应用用胞胞苷苷和和尿尿苷苷能获得很好的疗效能获得很好的疗效。 IIII型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较轻。型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧
33、酶，症状较轻。75（二）抗嘧啶核苷酸代谢的药物（二）抗嘧啶核苷酸代谢的药物嘧啶类似物嘧啶类似物76目录目录 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)5-FUFdUMP与与TMP结构相似可竞争性抑制结构相似可竞争性抑制TMP合酶合酶5-FUFUTP，可以，可以FUMP形式参入到形式参入到RNA分子中，但无正分子中，但无正常的功能。常的功能。77某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物78UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂
34、丝氨酸氮杂丝氨酸79目录目录80目录目录SeveralrecentadvancesinartificialrestrictionendonucleasesviaDNArepairmechanismhavemadeitpossible!81目录目录DNA repair mechanismDNA damage, due to environmental factors and normal metabolic processes inside the cell, occurs at a rate of 1,000 to 1,000,000 molecular lesions per cell pe
35、r day. A special enzyme, DNA ligase (shown here in color), encircles the double helix to repair a broken strand of DNA. 82目录目录Gene targeting techniques in zebrafish83目录目录84目录目录Gene targeting techniques in zebrafish85目录目录First primate gene knock-out monkey via TALENs(Liu et al., 2014)86目录目录87目录目录88目录
36、目录89目录目录Gene targeting techniques in zebrafish90目录目录91目录目录92目录目录Generation of lepr、mc4r、npy and igf1 mutations in zebrafish via CRISPR/Cas9npymc4rleprigf1GeneTypesofmutationleprdel2、del17mc4rdel4、del19、ins11npydel2、del5、ins1、ins2igf1del2、del5、del19、del2593目录目录Cas9n (Nickase)(Ran et al., 2013)94目录目录95目录目录96目录目录97
