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1、徐丽明培训讲座徐丽明培训讲座提提 纲纲l相关标准l法规要求l法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证 免疫原性风险检测与评价相关标准p应按附录A.doc的规定进行文献评审，以识别和分析病毒和TSE 因子去除和/或灭活数据。p文献评审结果的应用文献评审得到的技术信息应被用于优化灭活和/或去除研究的设计。基于病毒和TSE 因子灭活的任何推断应得到论证并形成文件制造商应证实文献评审是否表明某一灭活和/或去除步骤可能有效。文件评审是进行病毒灭活研究的先决条件。5 文献评审相关标准p如果制造商选择不进行病毒灭活研究，则应予以论证，并形成文件。p进行去除和/或灭活研究以证实生产中这些
2、所选步骤对选定指示因子的有效性。 如果制造商使用经确认过的细菌、霉菌和酵母菌的灭菌过程，则这些过程还应由病毒和TSE 因子的去除和/或灭活的有关确认数据予以支持。附录B.doc病毒去除和/或灭活研究指南附录C.docTSE 因子去除和/或灭活研究指南6 病毒和TSE 因子的去除和/或灭活研究6 病毒和TSE 因子的去除和/或灭活研究p6.2 方案a)已识别的动物组织相关风险（见风险管理应用）；b)相关因子的识别；c)选择特定指示因子组合的基本原理：去除和/或灭活研究的指示因子应由制造商选择。指示因子选择的理由应形成文件；d)对选定的相关病毒和TSE 因子去除和/或灭活生产过程的识别和界定；e)
3、小规模过程的文件记录，包括与生产过程对应的小规模过程的有效性的证实；缩小规模的指南：附录D.docf)降低系数的计算方法；附录F.docg)可行时，降低动力学的估计方法6 病毒和TSE 因子的去除和/或灭活研究p附录D:缩小规模的指南 由于将感染性因子引入生产场所具有危险性，因此去除和/或灭活研究的确认宜在配备用于病毒学研究的独立实验室中进行，并由具有专业技能的适宜人员操作。为便于操作，缩小规模的过程可能是必要的。p附录E:病毒滴度和降低系数的统计学评价及其有效性评定。 为了明确一项研究的可靠性，有必要对病毒滴定及由此而计算出的降低系数的精确度、以及分析的有效性进行评定。统计学评价的目的是确定
4、研究是否已进行到病毒学专业方面的可接受水平。提提 纲纲l相关标准l法规要求l法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证 免疫原性风险检测与评价法规文件l关于印发血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则的通知（国药监注2002160号）各省、自治区、直辖市药品监督管理局：为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播，保证临床使用安全，我局组织有关单位和专家制定了血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则，现予印发，请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。 国家药品监督管理局 二二年五月九日法规文件l关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告（国食药监械2006
5、407号） 为防止牛海绵状脑病（以下简称疯牛病）通过使用医疗器械途径传入我国，国家药品监督管理局曾于2002年3月22日发布关于禁止从发生疯牛病的国家或者地区进口和销售含有牛羊组织的医疗器械产品的公告（国药监械2002112号），对含有牛羊组织的医疗器械产品进口和销售问题作出了规定。为进一步明确含有牛、羊源性材料医疗器械的注册，现对有关事宜公告如下：- 国家药品监督管理局 二六年八月二日法规文件l关于发布部分高风险医疗器械品种的通知（食药监办械2009131号） 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据国家局关于印发医疗器械生产质量管理规范检查管理办法（试行）的通知（国食
6、药监械2009834号），现确定部分高风险第三类医疗器械品种为：心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管内支架及导管、一次性使用塑料血袋、动物源医疗器械和同种异体医疗器械。 国家食品药品监督管理局办公室 二九年十二月二十二日法规文件l关于印发无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则的通知（食药监办械函2009519号）各有关单位：为加强对医疗器械注册工作的监督和指导，全面提高注册工作水平和审查质量，国家局组织制定了无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则。现印发给你们，供医疗器械注册相关机构和人员参考。 国家食品药品监督管理局办公室 二九年十二月三十日提提 纲纲l相关标准l法规要求l法规
7、解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证 免疫原性风险检测与评价法规解读l动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则一、概述u适用范围： 本指导原则适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械（体外诊断用医疗器械除外）。本指导原则同样适用于采用了动物组织的衍生物或由动物体自然获取的物质（例如：牛奶、羊毛等）的医疗器械。法规解读u主要内容 本指导原则仅是针对申报资料中有关技术性文件（产品技术报告、产品风险分析报告、产品标准及产品说明书）撰写时在满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点需特别关注和增加论述的内容，对于其他注册申报资料的要求，申请者应按
8、照医疗器械注册管理办法的相关要求并参照医疗器械临床试验规定、医疗器械标准管理办法(试行)、医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定、关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告（国食药监械2006407号）、无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则等其它相关法规文件的要求，并根据所申报医疗器械的自身特点进行准备。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容（一）产品技术报告 对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。 对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭
9、活都无法确保风险降至最低。 对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低，一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法，包括脱细胞、去除杂蛋白，以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤，生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。1 1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；2 2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资饲养
10、单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；质证明； 3 3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰单位签订的合同及屠宰单位、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；的资格证明； 4 4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫/ /防疫证明性资料防疫证明性资料, ,一般包一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等； 5 5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（
11、该文件中至少需包括：该产品所用动、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况方面的情况）的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。）宰或加工的一组动物。） 6 6、对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。有效性验证数据或相关资料。
12、7 7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。指标与验证性实验数据或相关资料。在产品技术报告中至少需增加以下内容：（二） 产品风险分析报告 需要增加需要增加对病毒和对病毒和/ /或传染性病原体感染或传染性病原体感染以及以及免疫原性风险免疫原性风险的的分析、控分析、控制以及残余风险的分析制以及残余风险的分析。 在产品风险分析报告中需至少增加以下内容：在产品风险分析报告中需至少增加以下内容： 1 1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其它材料替、使用动物源性材料的原因，
13、对于所用动物源性材料可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材料的比较具有何种优势；代，或者动物源性材料与其它材料的比较具有何种优势； 2 2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/ /或传染性病原体的风险分析（包或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；制措施； 3 3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/ /或传染性病原体的风或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；险分析和相应的控制措
14、施； 4 4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/ /或传染性或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；病原体的风险分析和相应的控制措施； 5 5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。方面的风险分析和相应的控制措施。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容（三） 产品标准 作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品标准中
15、规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容国标国标20102010版，第三部：附录版，第三部：附录 B B外源性外源性DNADNA残留量测定法残留量测定法行业标准（报批）：动物源性生物材料行业标准（报批）：动物源性生物材料DNADNA残留量测定法：荧光染色法残留量测定法：荧光染色法
16、（四） 产品说明书 出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容 境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物原性医疗器械相一致，因此新增的技术内容可参照境内动物源性医疗器械，但鉴于不同原产国对于动物源性医疗器械管理要求不同，导致相关技术资料的撰写格式不尽相同，因此对技术资料的撰写格式和编排顺序可以不遵循本指导原则，但对技术内容需全部涵盖，若有不适用的条款需逐条阐述不适用的理由及科学依据。三、境外医疗器械注册申报资料增加内容 为了提高动物源医疗器械的安全性，生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺。因此，在
17、境内和境外医疗器械注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。四、病毒灭活有效性验证资料 对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证，需至少遵循以下原则：（一）指示病毒的选择 首先，需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质需有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少需包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需10*6/ml）。四、病毒灭活有效性验证资料表1 已用于病毒清除研究的
18、病毒举例：表1-已用于病毒清除研究的病毒举例.doc 表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据生产工艺研究情况，对物理化学处理具有不同的耐受性。病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒，而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。四、病毒灭活有效性验证资料（二）效果的判定 验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤，需要分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量1
19、log则不需将其计算在总量中。原则上病毒降低量（log10）4 logs表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量4 logs时，需盲传三代，如无病毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺。四、病毒灭活有效性验证资料（三）关于朊蛋白 由于目前尚没有朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度，对于牛、羊源性医疗器械，我们可以接受按照四（一）、（二）规定的原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，我们的要求也将随时调整。四、病毒灭活有效性
20、验证资料（一）对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质（如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也需参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款，申报企业需作相应说明，阐述不适用的理由。（二）利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械的原料投入生产的，可提供药品生产企业的相关资质证明文件（如药品生产许可证、药品注册证、GMP证书等），若能证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求，则可不提交相应的资料。 -五、其它需要注意的问题常用的病毒灭活方法：可参考血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则法规文件l同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（） 本指导原则是对
21、同种异体植入性医疗器械生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的一般要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，如采用的病毒灭活工艺及相关参数等，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。 国家药品监督管理局 l同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则 （一）常用的病毒灭活方法：常用的病毒灭活方法.doc 多种方法可用于同种异体植入性医疗器械的病毒灭活，此处仅对常用的病毒灭活方法进行简要叙述。企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺。无论采用何种工艺，均应综合考虑以下问题，包括病毒灭活效果的验证；病毒灭活工艺对产品的影响；病毒灭活工艺本身
22、的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。 法规解读和风险控制l同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（二）病毒灭活工艺的验证 病毒灭活工艺的验证.doc 5其他需考虑的问题（1）病毒灭活验证研究应在具有相应资质的单位完成。（2）如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。（3）模拟的生产工艺参数应尽可能与实际的生产工艺相一致，如pH、温度、反应时间等。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒灭活效果的影响。（4）病毒灭活工艺对不同类型病毒灭活的选择性。 法规解读和风险控制法规解读和风险控制l同种异体植入性医疗器械病
23、毒灭活工艺验证技术审查指导原则 （三）病毒灭活工艺的再验证 生产过程发生改变且可能影响特定病毒灭活工艺的效果时；被灭活前产品的组成或pH值发生改变时，均需对病毒灭活工艺的效果进行再验证。 提提 纲纲l相关标准l法规要求l法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证 免疫原性风险检测与评价（三） 产品标准 作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反
24、映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容国标国标20102010版，第三部：附录版，第三部：附录 B B外源性外源性DNADNA残留量测定法残留量测定法行业标准（报批）：动物源性生物材料行业标准（报批）：动物源性生物材料DNADNA残留量测定法：荧光染色法残留量测定法：荧光染色法免疫原性或相关性能的控制指标l通过生物化学方法测定的免疫学指标l通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技
25、术指标 （例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。目前的方法目前的方法：1、依据“医疗器械生物学评价 第 20 部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法”，利用动物试验获得免疫学指标2、DNA残留量测定（残留细胞数量）3、杂蛋白含量（除去基质的胶原成分之外的蛋白质）免疫原性或相关性能的控制指标l存在的问题 动物与人有着显著的种属差异，而这种种属差异是引起免疫排斥反应的重要因素。用试验动物去评价动物源性材料的免疫原性显然不能正确反应用于人体时可能引起的免疫反应；而用试验动物去评价人源的同种异体材料则更是本末倒置，本来同种异体材料不该有的免疫学反应，在动物评价模型上可能出现异源性免疫反应。l思考 研究开发能够模拟人体条件、正确反映异种生物材料免疫学反应的动物模型以及人源细胞、组织或组织工程器官（如组织工程淋巴结）模型的创新性研究是迫切需要的。谢谢！中检院医疗器械检定所，标准研究室
