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1、1;6 April 20142014肺动脉高压诊疗新视点肺动脉高压诊疗新视点张刚成张刚成武汉亚洲心脏病医院武汉亚洲心脏病医院2;6 April 2014背背 景景美国美国REVEAL注册注册研究研究、法国法国FRENCH研究、研究、DETECT研研究究、美国美国PHC，英国，英国/爱尔兰爱尔兰，西班牙，德国，西班牙，德国COMPERA和中国注册和中国注册登记登记研究研究相继公布相继公布研究研究结果显示：当前的结果显示：当前的PAH患者的生存率较患者的生存率较80年代显著改年代显著改善，中位生存时间善，中位生存时间由由NIH研究的研究的2.8年，年，到到REVEAL研究研究的的 7年年PAH患者
2、中，患者中，IPAH患者的比例有增高，患者的比例有增高，REVEAL研究、研究、FRENCH研究和中国注册研究分别报道为研究和中国注册研究分别报道为46.2%、39.2%和和35.5%3;6 April 2014PAH病理学的三条通路病理学的三条通路 Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.cAMP: 环磷酸腺苷; cGMP: 环磷酸鸟苷; ERA: 内皮素受体拮抗剂; ET: 内皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-5; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; PGI2: 前列环素; SMCs: 平滑肌细胞内皮内皮细胞胞内皮内皮细胞胞内皮
3、内皮细胞胞血管收血管收缩增殖增殖血管血管扩张抗增殖抗增殖血管血管扩张抗增殖抗增殖4;6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: PH进展的影响因素进展的影响因素在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后Tuder RM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D4-12.时间时间肺血管功能异常的严重程度肺血管功能异常的严重程度遗传非易感性遗传非易感性病毒病毒炎症炎症缺氧缺氧药物药物/毒素等毒素等遗传易感性遗传易感性表型改变表型改变5;6 April 2014第
4、第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: PH的改良分类法的改良分类法1. 肺动脉高压1.1 特发性PAH1.2 遗传性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 未知1.3 药物和毒素诱导的1.4 相关因素的1.4.1 结缔组织疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH (PPHN)2. LHD导致的PH2.1 左室收缩功能异常2.2 左室舒张功能异常2.3 瓣膜病2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻3. 肺病
5、和或缺氧导致的PH 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 进展性肺部疾病 3.7.1 先天性膈疝 3.7.2 肺支气管发育不良4. CTEPH5. 多因素机制不明的PH 5.1 血液病：慢性溶血性贫血, 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系统性疾病: 结节病, 肺组织细胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病: 糖原储积症, 戈谢病, 甲状腺疾病 5.4 其他: 肿瘤压迫, 纤维素性纵膈炎, 慢性肾衰, 节段性PHSimonneau G, et al. J Am Coll Card
6、iol 2013; 62:D34-41.COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; LHD: 左心疾病; LV: 左心室6;6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PAH-CHD的最新临床分类的最新临床分类PAH-CHD的临床分类的临床分类艾森曼格综合征包括存在心脏内外的大缺损引起的体-肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的PVR升高，及反向分流（肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器左向右分流左向右分流可以纠正的*不可以纠正的包括中到大的缺损；PVR轻度至中度升高；体肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现PAH同时伴随
7、同时伴随CHD存在轻微心脏缺损的情况下，PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致PVR升高；临床表现与IPAH极相似。禁忌缺损修补。术后术后PAH修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发出现，即使没有严重的术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.*可以通过手术或血管介入术矫正。CHD: 先天性心脏病; IPAH: 特发性PAH; PVR: 肺血管阻力7;6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: PAH的血流动力学定义的血流动力学定义P
8、AWP 15 mmHg平均平均PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP: 肺动脉高压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力PH的定义的定义PAH的定义的定义平均平均PAP 25 mmHgHoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.8;6 April 2014是是第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: PAH的诊断的诊断Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.症状，体征，提示肺高压的病史考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动
9、图符合肺高压表现?不太可能是PH病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑其他原因或复查确诊心脏或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍的征象V/Q扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA(PEA专家中心)RHCmPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units可能是PAH特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一氧化碳弥散量; ECG: 心电图; HR
10、-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比9;6 April 2014通过筛查从通过筛查从SSc患者中早期发现患者中早期发现PAH常规实践(n = 16)筛查(n = 16)p = 0.036; 常规实践与筛查相比 Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.FC: 功能级别; SSc: 系统性硬化症10; 6 April 2014PAH-SSc筛查的影响筛查的影响
11、: 改善长期结局改善长期结局1009080706050403020100生存率(%)1年3年5年8年随访(年)100%75%31%25%17%81%73%64%常规实践常规实践PAH-SSc(n = 16)筛查筛查PAH-SSc(n = 16)p = 0.0037HR = 4.15 (95% CI 1.47 - 11.71) Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.CI: 可信区间; HR: 危险比; SSc:系统性硬化症11; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 关于关于PAH筛查的推荐意见筛查的
12、推荐意见关于筛查关于筛查PAH高危人群的推荐意见高危人群的推荐意见对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查PAH筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动图检查，并考虑行RHC*对于伴SSc的患者，筛查项目包括：TVR、肺功能/DLCO、BNP、尿酸等对于伴SSc和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价Adapted from Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.*Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; Epub ahead o
13、f print.*基于DETECT研究缺乏DLCO 60%的数据CTD: 结缔组织疾病; DLCO: 一氧化碳弥散量; RHC: 右心导管; SSc: 系统性硬化症12; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:提高了治疗目标的标准提高了治疗目标的标准McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.变量变量推荐值推荐值FCI或II超声/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流动力学右室功能正常化 (RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2)6MWD 380 to 440 m; 对于较年轻的病人可能还
14、不够积极CPET峰值O2 15 ml/min/kg和 EqCO2 45 l/min/l/minBNP水平正常没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标, 需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测6MWD: 6分钟步行距离; BNP: 脑钠肽; CI: 心脏指数; CMR: 心脏核磁共振; CPET: 心肺运动功能检查; EqCO2: CO2通气当量 ; FC: 功能分级; RAP: 右房压; RV: 右心室13; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量临床实践中使用的变量建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分
15、系统，以便利用可调指标确定治疗目标变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义运动耐量运动耐量:功能分级 (FC)6分钟步行距离 (6MWD)峰氧耗 (峰值VO2)+血流动力学血流动力学:右房压 (RAP)平均肺动脉压 (mPAP)肺血管阻力 (PVR)心输出量 (CO)/心脏指数 (CI)混合静脉血氧饱和度 (SvO2)+超声心动图变量超声心动图变量:三尖瓣环收缩期运动幅度 (TAPSE)右心室应变右心房面积心包积液+Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.表中显示了
16、研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究).14; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量临床实践中使用的变量变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义生物标记物生物标记物:脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体 (BNP/NT-proBNP)肌钙蛋白 尿酸C反应蛋白 (CRP)动脉二氧化碳分压 (PaCO2)+MRI参数参数:每搏指数右室舒张末期容积指数左室舒张末期容积右室射血分数右室面积变化分数+Adapted from McL
17、aughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究).15; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 终点分类（根据证据水平终点分类（根据证据水平）证据1级级: 真正的临床疗效指标真正的临床疗效指标2级级: 经过验证的替代指标经过验证的替代指标 (某种特定的疾病病情下，或某类干
18、预的情况下) 3级级: 未经过验证的替代指标，虽然已经未经过验证的替代指标，虽然已经有合理的理由认为可以用来预测临床获有合理的理由认为可以用来预测临床获益益 (在某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下)4级级: 与生物活性相关联的指标，但是没与生物活性相关联的指标，但是没有确认水平升高有确认水平升高Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.全因死亡和患病率及死亡率终点全因死亡和患病率及死亡率终点6MWD的改变不作为已经的改变不作为已经得到验证的替代指标，可得到验证的替代指标，可以分类为以分类为3级或级或4级级6MWD: 6分钟步行距离1
19、6; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动避免过度激烈的躯体活动 (I-C)避免妊娠避免妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接种流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C)一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法口服抗凝剂口服抗凝剂:IPAH, 遗传性遗传性PAH和服用食欲抑和服用食欲
20、抑制剂导致的制剂导致的PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿剂利尿剂 (I-C)吸氧吸氧 (I-C)地高辛地高辛(IIb-C)专科转诊专科转诊 (I-C)急性血管反应性试验急性血管反应性试验(对于对于IPAH为为I-C级级) (对于对于APAH为为IIb-C级级)开始使用获得批准的开始使用获得批准的PAH用药用药血管反应性阴性血管反应性阴性FC I-IIICCB (I-C)持续阳性持续阳性(FC I-II)持续使用持续使用CCB否否血管反应性阳性血管反应性阳性是是APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH17; 6 Apr
21、il 2014获得批准的获得批准的PAH治疗方法治疗方法波生坦 (Tracleer) 2001 美国2002 欧洲依前列醇i.v. (Flolan)1995 美国2001 欧洲曲前列尼尔 i.v.或 s.c. (Remodulin)2002 美国2005 欧洲2013Macitentan (Opsumit)曲前列尼尔口服制剂 (Orenitram)美国Riociguat (Adempas)伊洛前列素吸入剂 (Ventavis)2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin) 仅在新西兰获得批准201020152005199520002009曲前列尼尔吸入剂 (Tyvaso)他
22、达拉非 (Adcirca)西地那非(Revatio) 2005贝前列素(Careload) 2007*其他欧洲国家正在审批这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书安立生坦 (Letairis 美国; Volibris 欧洲/加拿大)2007 美国2008 欧洲依前列醇i.v.(Veletri 美国和欧洲; Caripul 加拿大和意大利; 依前列醇ACT 日本)2012 美国, 瑞士* & 加拿大2013 日本18; 6 April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 获得
23、批准的初始获得批准的初始PAH治疗药物治疗药物黄色黄色: 以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC)获得批准的仅有: FDA批准(macitentan, riociguat, 曲前列尼尔吸入剂); 新西兰批准 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*2013年12月20日获得EMA的批准推荐级别推荐级别(证据级别证据级别*)FC IIFC IIIFC IVI (A or B)波生坦安立生坦 Macitenta
24、nRiociguat 西地那非他达拉非安立生坦，波生坦依前列醇依前列醇 i.v. ,伊洛前列素吸入剂, MacitentanRiociguat, 西地那非,他达拉非,曲前列尼尔s.c., 吸入剂依前列醇依前列醇 i.v.IIa (C)伊洛前列素i.v. 曲前列尼尔 i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入剂和i.v.Macitentan, Riociguat, 西地那非, 他达拉非,曲前列尼尔 s.c., i.v., 吸入剂 IIb (B)贝前列素IIb (C)初始联合治疗初始联合治疗Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.19; 6
25、April 2014第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施联合治疗和干预措施Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.临床疗效不充分临床疗效不充分序贯联合疗法序贯联合疗法 (I-A)ERAs前列腺素类前列腺素类PDE-5i 或或sGCS+获得批准的获得批准的PAH初始治疗药物初始治疗药物+转诊行肺移植转诊行肺移植 (I-C)考虑是否适合肺移植考虑是否适合肺移植BAS (IIa-C)最大治疗剂量的最大治疗剂量的临床疗效不充分临床疗效不充分BAS: 球囊房间隔造口术; ERA:
26、内皮素受体拮抗剂; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂20; 6 April 2014结语结语已经提出了最新的肺高压临床分类，现在既适合成人也适合儿童患者新的PAH的血流动力学定义，现在包括PVR在内已经提出了新的筛查SSc患者的推荐意见，包括使用两个步骤的DETECT筛选原则已经更新了治疗目标，还需要分析多个目标，以便与前面强调的长期结局联系起来提供了一个最新的治疗原则，其中强调了以患病率和死亡率作为主要终点在RCT中评价的药物，或者已经证明了可以降低全因死亡率的药物 (预先定义的终点)PVR: 肺血管阻力; RCT: 随机对照试验; SSc: 系统性硬化症21; 6 April 2014谢谢 谢谢 聆听聆听
