卫生统计学教学课件实验设计2

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1、第第10章章 实验设计实验设计的统计学基本原则的统计学基本原则 实验设计实验设计( (design of experiment, DOE)design of experiment, DOE)l顺顺利利进进行行科科学学研研究究和和数数据据统统计计分分析析的的先先决决条条件件l获得预期结果的重要保证获得预期结果的重要保证设计：设计：l专专业业设设计计：从从各各专专业业角角度度考考虑虑实实验验的的科科学学安安排排，选选题题、建建立立假假说说、确确定定研研究究对对象象和和技技术术方法等；方法等；l统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、整理和分析的设计。整理和分析的

2、设计。-设计类型、样本含设计类型、样本含量、指标和分析方法量、指标和分析方法医学科学研究方法医学科学研究方法: :(1)(1)观察性研究观察性研究 ( (observational study)observational study)又称又称非实验性研究非实验性研究( (non-experimental study)non-experimental study)或或对比研究对比研究( (comparative study)comparative study) - - 非随机化对比研究。非随机化对比研究。l以以客客观观、真真实实的的观观察察为为依依据据，对对观观察察结结果果进进行行描描述述和和对

3、比分析；对比分析；l不能人为施加干预措施不能人为施加干预措施( (即处理因素即处理因素) )；l受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水平不是由随机化而定的。平不是由随机化而定的。例如，农村地区卫生服务需求情况调查例如，农村地区卫生服务需求情况调查. .-观察性研究的设计属于调查设计观察性研究的设计属于调查设计(surveydesign)（2 2）实实验验性性研研究究 ( (experiment experiment study)study)指指研研究究者者能够人为给予干预措施的研究，能够人为给予干预措施的研究，例如，健康教育能否预防小学生近

4、视的研究。例如，健康教育能否预防小学生近视的研究。小小学学生生除除每每天天做做眼眼保保健健操操外外,随随机机分分为为试试验验组组和和对对照照组组。试试验验组组另另给给予予预预防防近近视视的的健健康康教教育育。观察一段时间后，比较两组小学生的视力变化。观察一段时间后，比较两组小学生的视力变化。-它的设计对应于实验设计。它的设计对应于实验设计。以下主要介绍实验设计的统计学部分以下主要介绍实验设计的统计学部分包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、样本含量的估计和临床试验设计样本含量的估计和临床试验设计10.1 实验设计的基本概念实验设计的基本概念其他其他 处

5、理处理 对象对象 效应效应其他效应其他效应10.1.1 实验设计的三要素实验设计的三要素l受试对象受试对象( (object)object)，处理因素处理因素( (treatment)treatment)实验效应实验效应(experimentaleffect)例如，研究某药对例如，研究某药对型糖尿病病人的降血糖效果。型糖尿病病人的降血糖效果。受试对象：受试对象：型糖尿病病人型糖尿病病人处理因素：某药处理因素：某药实验效应：血糖的变化值实验效应：血糖的变化值1 1处理处理( (treatment)treatment)例：药剂、手术方法、毒物例：药剂、手术方法、毒物（1 1）抓住主要处理因素）抓住

6、主要处理因素（2 2）区分处理与非处理因素）区分处理与非处理因素（3 3）处理因素必须标准化）处理因素必须标准化2 2受试对象受试对象动动物物的的选选择择：种种类类、品品系系、年年龄龄、体体重重、窝窝别别、营营养养病例的选择：纳入标准、剔除标准病例的选择：纳入标准、剔除标准3 3效应效应( (effect)effect)指标的选择：准确指标的选择：准确( (accuracy)accuracy)；精密精密( (precision)precision)灵敏灵敏( (sensitivity)sensitivity)；特异特异( (specificity)specificity)10.1.2 实验误差

7、及其特点实验误差及其特点l随机误差及其特点随机误差及其特点随机误差是由大量微小的偶然因素引起的不随机误差是由大量微小的偶然因素引起的不易控制的误差；易控制的误差；大量重复观察的情况下，随机误差呈现出一大量重复观察的情况下，随机误差呈现出一定的规律性；定的规律性；通过统计分析认识客观实际。通过统计分析认识客观实际。l非随机误差及其特点非随机误差及其特点-偏倚偏倚(bias)没有规律，无法运用统计分析进行推断没有规律，无法运用统计分析进行推断;来源于研究过程的各个阶段来源于研究过程的各个阶段;一旦发生偏倚，事后往往无法纠正或弥补一旦发生偏倚，事后往往无法纠正或弥补.10.1.3 实验设计的统计学原

8、则实验设计的统计学原则10.1.3.1对照对照(control)目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差l同同期期对对照照( (concurrent concurrent control): control): 在在整整个个实实验验过过程程中中，对对照照组组和和实实验验组组应应始始终终处处于于同同时时同地同地l基线基线(baseline)比较比较:对照组设立后，应检对照组设立后，应检验两组开始时的状态是否均衡。验两组开始时的状态是否均衡。常用对照常用对照（1）安慰剂（或空白）对照安慰剂（或空白）对照处理组：处理组： 其他其他处理处理 对象对象I I 效应

9、效应其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他安慰剂安慰剂 对象对象II II 效应效应（或空白）（或空白）其他效应其他效应安慰剂安慰剂( (placebo)placebo)l无无药药理理作作用用的的“假假药药”或或称称伪伪药药物物( (dummy dummy medication)medication)；l外外观观( (剂剂型型、大大小小、颜颜色色) )、重重量量、气气味味及及口口味味等与试验药物一致。等与试验药物一致。 l目的：目的： 1 1）克服研究者、受试对象、评价者等由于心）克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用；理因素所形成的偏倚，控制安慰作用； 2

10、2）消消除除疾疾病病自自然然进进程程的的影影响响，分分离离出出由由于于试试验药物所引起的真正反应。验药物所引起的真正反应。安安慰慰剂剂对对照照的的使使用用要要慎慎重重，应应以以不不损损害害病病人人健健康为前提。康为前提。（2 2）实验对照）实验对照 例如例如, , 强化铁预防缺铁性贫血，实验组儿童用强化铁酱强化铁预防缺铁性贫血，实验组儿童用强化铁酱油油(A+B)，对照组用普通酱油，对照组用普通酱油(B)。处理组：处理组： 其他其他A+B 对象对象I A+BI A+B效应效应其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他B 对象对象II BII B效应效应其他效应其他效应(3)(3)相互对照相互对照

11、 处理组：处理组： 其他其他A 对象对象I AI A效应效应其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他B 对象对象II BII B效应效应其他效应其他效应(4)(4)自身对照自身对照例如例如, ,研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位用其它公认有效药物；用其它公认有效药物； 其他其他A 对象对象 A A效应效应其他效应其他效应对照组：对照组： 其他其他B 对象对象 B B效应效应其他效应其他效应注意：注意：l前后对照不是同期对照。前后对照不是同期对照。l在实验中同样需要另外设立一个对照组，用处在实验中同样需要另外设立一个对照组，用处理前后效应的

12、差值来比较实验组与对照组理前后效应的差值来比较实验组与对照组: : 实验组实验组: :减肥茶减肥茶 对照组对照组: :普通茶普通茶问题问题:研究减肥茶的效果，以肥胖病人用药前研究减肥茶的效果，以肥胖病人用药前的体重作对照。妥否的体重作对照。妥否?(5)(5)标准对照标准对照( (standard control)standard control) 用现有用现有标准值或参考值标准值或参考值作对照作对照-不好！不好！(6)(6)历史对照历史对照 ( (historical control)historical control) 与本人或他人与本人或他人过去的研究结果过去的研究结果作比较作比较 -

13、- 不好！不好！ 10.1.3.2随机化随机化(randomization) 随机化随机化(randomization)l目的：目的：对对付付大大量量不不可可控控制制非非处处理理因因素素的的另另一一个个重重要要统统计学手段；计学手段；防止有意无意的防止有意无意的”搞鬼搞鬼”;对资料进行统计推断的前提。对资料进行统计推断的前提。l随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：1)抽抽样样的的随随机机化化:总总体体中中每每个个个个体体都都有有相相同同机机会会被抽到样本中来。被抽到样本中来。保证所得样本有代表性，使实验结论具有普保证所得样本有代表性，使实验结论具有普遍意

14、义。遍意义。2)分分组组的的随随机机化化:每每个个受受试试对对象象被被分分配配到到各各组组的的机会相等。机会相等。保保证证受受试试对对象象的的其其他他状状况况在在对对比比组组间间尽尽可可能能均衡，提高组间的可比性。均衡，提高组间的可比性。3)实实验验顺顺序序的的随随机机化化:每每个个受受试试对对象象先先后后接接受受处处理的机会相等。理的机会相等。使实验顺序的影响达到均衡。使实验顺序的影响达到均衡。10.2 随机化技术随机化技术10.3.1随机数的产生随机数的产生1 1）抽签或掷硬币）抽签或掷硬币(已过时已过时)2 2）随机数）随机数( (random number)random number)

15、l随机数字表随机数字表( (现场用现场用) )l伪随机数伪随机数( (pseudo random number, PRN)pseudo random number, PRN)：介于介于0 0和和1 1之间均匀分布的数字之间均匀分布的数字统计软件中的伪随机数发生器统计软件中的伪随机数发生器:如果每次将如果每次将种子数种子数(seednumber)设为一样，设为一样，产生的伪随机数便具有重复性。产生的伪随机数便具有重复性。-必须报告必须报告:用什么统计软件产生伪随机数用什么统计软件产生伪随机数?种子数种子数?10.3.2随机抽样、随机分组和随机排序随机抽样、随机分组和随机排序1）完全随机化）完全随

16、机化(completerandomization)步骤：编号、取随机数、定组别步骤：编号、取随机数、定组别 例例1 试将同性别、体重相近的试将同性别、体重相近的1515只动物分只动物分到到A A、B B、C C三组。三组。(用随机数字表用随机数字表)先将动物编号；从随机数字表中任一行先将动物编号；从随机数字表中任一行(如第如第16行行)最左开始连续取最左开始连续取15个两位数字；个两位数字；事先设定规则：每个两位数字除以事先设定规则：每个两位数字除以3，余数，余数0、1和和2分别对应于分别对应于A、B、C三组三组2）分层随机化）分层随机化( (stratified randomization)

17、stratified randomization)完全随机化并不能保证各组间一定达到良好完全随机化并不能保证各组间一定达到良好的均衡性。的均衡性。配对随机化配对随机化( (paired randomization) paired randomization) 以对以对子为子为“层层”区组随机化区组随机化( (block randomization) block randomization) 以以区组区组为为“层层”例例2为比较四种剂量的碘为比较四种剂量的碘(A,B,C,D)对脾脏对脾脏的影响。将小白鼠体重作为分层因素，试随机分的影响。将小白鼠体重作为分层因素，试随机分配处理。配处理。事先规定：

18、在同一层内按随机数由小到大排序事先规定：在同一层内按随机数由小到大排序的序号分组的序号分组10.3 常用的实验设计方案常用的实验设计方案 考察单个因素的效应考察单个因素的效应?可选用可选用完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计交叉设计交叉设计随机区组设计随机区组设计考察多个因素的效应考察多个因素的效应?可选用可选用析因设计析因设计纳入标准纳入标准排除标准排除标准研究总体研究总体随机化随机化受试对象受试对象实验组实验组对照组对照组一、完全随机设计一、完全随机设计( (completely randomized completely randomized design)design)又称又称简单

19、随机分组设计简单随机分组设计( (simple simple randomized design)randomized design)将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再观察其实验效应观察其实验效应平衡设计平衡设计( (balanced design) balanced design) ：各组样本含量相等各组样本含量相等非平衡设计非平衡设计(unbalanceddesign)：各组样本含量不等各组样本含量不等二、配对设计二、配对设计 ( (paired design)paired design)将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中将受试对象按一定

20、条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。的两个受试对象随机分配到不同处理组。配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作为配对条件。为配对条件。在医学科研中，配对设计主要有以下情形：在医学科研中，配对设计主要有以下情形：1 1）将将两两个个条条件件相相同同或或相相近近的的受受试试对对象象配配成成对对子子( (含含同同一一个个体体的的两两对对称称器器官官或或组组织织) )，分分别别接

21、接受受两种不同的处理。两种不同的处理。例例欲研究国产禽流感疫苗的效果，将同种属的欲研究国产禽流感疫苗的效果，将同种属的鸡按性别相同，月龄、体重相近配成对子，随鸡按性别相同，月龄、体重相近配成对子，随机分成两组，接受国产和进口疫苗。机分成两组，接受国产和进口疫苗。2）同同一一受受试试对对象象(人人或或标标本本)分分别别接接受受两两种种不同的处理。不同的处理。3)3)前后配对前后配对?-同一受试对象接受一种处理的前后同一受试对象接受一种处理的前后l若若仅仅观观察察一一组组，则则要要求求在在处处理理因因素素施施加加前前后后的的影影响响因因素素如如气气候候、饮饮食食、心心理理状状态态等等要要相相同同，

22、但但常常常常难难于于做做到到，故故存存在在一一定定缺缺陷陷，现现已已不不提提倡单独使用。倡单独使用。配对设计的优点：抽样误差较小、配对设计的优点：抽样误差较小、实验效率较高、实验效率较高、所需样本含量也较小；所需样本含量也较小；配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时，配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时，反而降低效率反而降低效率三、交叉设计三、交叉设计( (cross-overdesign) )两种处理：两种处理：A A和和B B两个阶段：两个阶段：I I和和随机分两组：随机分两组：先先A A后后B B；先先B B后后A A优点优点：不受个体差异的影响，适用于慢性病。：不受个体差异的影响，适用于

23、慢性病。缺点缺点：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失。会造成该阶段及其以后的数据缺失。四、随机区组设计四、随机区组设计(randomizedblockdesign)又称随机单位组设计、随机配伍组设计。又称随机单位组设计、随机配伍组设计。b b 个区组：很不相同个区组：很不相同每个区组内：每个区组内：k个受试对象个受试对象k 个处理：有待比较个处理：有待比较l将将受受试试对对象象按按性性质质( (如如动动物物的的性性别别、体体重重，病病人人的的病病情情、性性别别、年年龄龄等等非非实实验验因因素素) )相相同同或或相相近者组成近者组

24、成b b个区组个区组( (或称单位组、配伍组或称单位组、配伍组););l每个区组中的每个区组中的k个受试对象分别随机分配到个受试对象分别随机分配到k个个处理组中去。处理组中去。例例8-2为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的影响，将为探索丹参对肢体缺血再灌注损伤的影响，将30只纯种新西兰实验用大白兔，只纯种新西兰实验用大白兔，按窝别相同分为按窝别相同分为10个区组个区组。每个区组的每个区组的3只大白兔随机接受三种不同的处理，即在只大白兔随机接受三种不同的处理，即在松止血带前分别给予丹参松止血带前分别给予丹参2ml/kg、丹参、丹参1ml/kg、生理盐、生理盐水水2ml/kg，并分别测定松止血带前及松

25、后，并分别测定松止血带前及松后1小时后血中白小时后血中白蛋白含量蛋白含量(g/L)，算出白蛋白的减少量如表，算出白蛋白的减少量如表8-4所示。问三所示。问三种处理效果是否不同？种处理效果是否不同？五、析因设计五、析因设计( (factorialdesign) )又称完全交叉分组设计又称完全交叉分组设计将两个或多个实验因素的各水平进行组合将两个或多个实验因素的各水平进行组合; ;对各种可能的组合都进行实验对各种可能的组合都进行实验. .例例8-3研究者欲研究煤焦油研究者欲研究煤焦油(因素因素A)以及作用时间以及作用时间(因素因素B)对细胞毒性的作用，煤焦油含量分为对细胞毒性的作用，煤焦油含量分为

26、3ug/ml()和和75ug/ml两个水平，作用时间分别为两个水平，作用时间分别为6小时小时()和和8小时小时()。将统一。将统一制备的制备的16盒已培养好的细胞随机分为四组，分别接受盒已培养好的细胞随机分为四组，分别接受A、B不同组合情况下的四种处理不同组合情况下的四种处理(、和、和)，测得处理液，测得处理液吸光度的值吸光度的值(%)，结果如表，结果如表8-7。试对该资料进行分析。试对该资料进行分析。优点优点：1 1）全面高效性全面高效性以最小的实验次数探讨以最小的实验次数探讨各因素的主效应，同时可获得因素间的交互；各因素的主效应，同时可获得因素间的交互；2）通过比较各种实验组合，还能寻求最

27、通过比较各种实验组合，还能寻求最佳组合佳组合缺点缺点: : 工作量较大；统计分析复杂工作量较大；统计分析复杂10.4 临床试验中的统计学原则临床试验中的统计学原则临床试验临床试验：在人体：在人体( (病人或健康志愿者病人或健康志愿者) )中进行中进行的关于药品的关于药品( (常为新药常为新药) )的系统性研究，前瞻性。的系统性研究，前瞻性。主要目的：确定药品的疗效和安全性主要目的：确定药品的疗效和安全性特点特点：1 1）以人为试验对象；）以人为试验对象；2 2）对干预措施进行前瞻性的追踪研究；）对干预措施进行前瞻性的追踪研究；3 3）试验过程易受多种因素影响，可能有偏倚；）试验过程易受多种因素

28、影响，可能有偏倚；4）试验病例需一定时间的积累）试验病例需一定时间的积累一、临床试验概况一、临床试验概况1 1. .临床试验的分期临床试验的分期 I I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性：初步的临床药理学及人体安全性评价试验评价试验在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。观察人体对于新药的耐受程度观察人体对于新药的耐受程度( (tolerance)tolerance)和药和药物代谢动力学物代谢动力学( (pharmacokinetics)pharmacokinetics)，为制定给药为制定给药方案提供依据。方案提供依据。期临床试验期临床试

29、验：对新药的有效性和安全性作出初：对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。步评价，推荐临床给药剂量。盲法的随机对照试验盲法的随机对照试验( (randomized controlledrandomized controlledtrial, RCT)trial, RCT)期临床试验期临床试验：遵循随机对照的原则，进一步：遵循随机对照的原则，进一步评价药物的有效性、安全性。评价药物的有效性、安全性。扩大的多中心临床试验扩大的多中心临床试验( (multi-centermulti-centerClinical trials) Clinical trials) 期临床试验期临床试验：在广

30、泛使用的条件下，考察药：在广泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。品的疗效和不良反应。药药 品品 上上 市市 后后 的的 监监 测测 ( (post post marketing marketing surveillance)surveillance)2.病例报告表病例报告表(casereportform,CRF)l表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据数据,一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写内容和格式简明确切。内容和格式简明确切。l观察项目：主要变量和相关信息。观察项目：主要变

31、量和相关信息。l填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触受试对象者。受试对象者。l不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。l各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在CRFCRF上，在参考值范围内的数据也应记录。上，在参考值范围内的数据也应记录。l对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者作必要的说明。

32、实，由研究者作必要的说明。二、临床试验设计的特殊问题二、临床试验设计的特殊问题临床试验设计仍属实验设计的范畴，还需考虑其临床试验设计仍属实验设计的范畴，还需考虑其特殊的一面。特殊的一面。1.随机化方法随机化方法随机化分组方案随机化分组方案分组方案的遮蔽分组方案的遮蔽(concealment)2.2.盲法盲法- 纠正偏倚的重要措施纠正偏倚的重要措施优点优点：能够避免受试对象和研究者的心理或精：能够避免受试对象和研究者的心理或精神因素影响，使评价、测量更为客观。神因素影响，使评价、测量更为客观。l如如条条件件许许可可，均均应应采采用用盲盲法法试试验验，双双盲盲不不行行，则单盲则单盲l采用单盲或非盲

33、均应制订控制偏倚的措施采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施l盲法常和安慰剂同时采用盲法常和安慰剂同时采用l盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：编编制制盲盲底底( (blind blind codes)codes)、试试验验药药品品的的编编码码、受受试试对对象象入入组组用用药药、研研究究者者记记录录试试验验结结果果和和做做出出评评价价、监监察察员员( (monitor)monitor)进进行行检检查查、数数据据管管理直至统计分析理直至统计分析l盲底泄露，试验视作无效！盲底泄露，试验视作无效！充分保障受试对象的个人权益充分保障受试对象的个人权益l知情同意知情同意

34、( (informed consent)informed consent)l向受试对象提供详细材料。向受试对象提供详细材料。l不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或其不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或其法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签名，并注明日期。名，并注明日期。l受试对象保留在任何时候退出试验的权利。受试对象保留在任何时候退出试验的权利。3. 3. 多中心临床试验多中心临床试验 优点优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例可以在较短的时间内搜集所需的病例

35、; ; 病例范围、临床条件广，结果具代表性病例范围、临床条件广，结果具代表性实施：实施：l统一组织领导统一组织领导l统一试验方案统一试验方案l统一人员培训统一人员培训l统一监控措施统一监控措施4.临床试验的统计分析临床试验的统计分析设计、随机化、样本含量、指标选择、测量、盲法、伦设计、随机化、样本含量、指标选择、测量、盲法、伦理学要求理学要求（1 1）按照治疗意向）按照治疗意向( (intention-to-treat, ITT)intention-to-treat, ITT)做数据做数据分析分析 l根根据据临临床床试试验验的的要要求求，对对经经随随机机化化并并分分配配到到各各组组的的全全部部

36、病例进行统计分析，而不管其是否依计划完成治疗试验。病例进行统计分析，而不管其是否依计划完成治疗试验。l对于未能观察到全部疗效的病例资料对于未能观察到全部疗效的病例资料：把最后观察到把最后观察到(脱落时脱落时)的结果作为其疗效的结果作为其疗效(carryforwardofthelastobservation,CFLO)，这样的数据集称为这样的数据集称为全分析集全分析集(fullanalysisset)（2 2）符符合合方方案案( (per per protocol, protocol, PP)PP)的的数数据据分分析析，对所有符合试验方案、依从性好对所有符合试验方案、依从性好( (如服用如服用试

37、验用药数量在该病例需要服用量的试验用药数量在该病例需要服用量的80%-120%)80%-120%)、试验期间未服用违禁药、完成试验期间未服用违禁药、完成CRFCRF规定填写内规定填写内容的病例进行统计分析，这样的数据集称为容的病例进行统计分析，这样的数据集称为符符合方案集合方案集( (per protocol set)per protocol set)。l对不符合上述条件的不纳入分析，但在计算不对不符合上述条件的不纳入分析，但在计算不良反应发生率时应包括在内。其数据集称为良反应发生率时应包括在内。其数据集称为安安全集全集。小结小结1.1.科研方法的分类科研方法的分类：按是否给予干预措施分为：按

38、是否给予干预措施分为实验性研究实验性研究( (有干预有干预) )和观察性研究和观察性研究( (无干预无干预) )。实验性研究的设计属于实验设计，而观察性研实验性研究的设计属于实验设计，而观察性研究的设计则属于调查设计。究的设计则属于调查设计。2.2.实验设计的三个基本要素实验设计的三个基本要素：受试对象、处理：受试对象、处理因素、试验效应。因素、试验效应。 实验中应抓住主要因素，规定明确的纳入标准实验中应抓住主要因素，规定明确的纳入标准和排除标准，合理选择受试对象。和排除标准，合理选择受试对象。选用客观、准确、精确的指标来反映实验的效应。选用客观、准确、精确的指标来反映实验的效应。实验效应的观

39、察应尽量采用盲法，避免偏倚。实验效应的观察应尽量采用盲法，避免偏倚。3.3.试验设计的基本原则试验设计的基本原则：对照、随机、重复：对照、随机、重复l对照和随机化是使各组均衡可比的重要手段。对照和随机化是使各组均衡可比的重要手段。l应根据研究目的和内容选择对照：安慰剂对照、应根据研究目的和内容选择对照：安慰剂对照、空白对照、实验对照、自身对照以及标准对照空白对照、实验对照、自身对照以及标准对照等。等。没有对照的研究无法鉴别产生的效应是否没有对照的研究无法鉴别产生的效应是否真正来自处理因素真正来自处理因素。l通常借助计算机进行随机化或分层随机化。通常借助计算机进行随机化或分层随机化。各各种统计分

40、析方法均建立在随机化的基础之上种统计分析方法均建立在随机化的基础之上。l重复既保证科学性和可靠性，又保证观察结果重复既保证科学性和可靠性，又保证观察结果的精度。的精度。4.常用的试验设计方案常用的试验设计方案：考察单个因素的效应考察单个因素的效应:完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计交叉设计交叉设计随机区组设计随机区组设计考察多个因素的效应考察多个因素的效应:析因设计析因设计l研究者可根据研究目的、处理因素的多少或水研究者可根据研究目的、处理因素的多少或水平数来合理选择。平数来合理选择。5.临床试验临床试验l是以人是以人( (含病人与健康人含病人与健康人) )为试验对象，对干预措为试验对象，对干预措施施( (通常为新药通常为新药) )的疗效和安全性进行前瞻性的追的疗效和安全性进行前瞻性的追踪研踪研l新药临床试验设计必须严格遵守中华人民共和新药临床试验设计必须严格遵守中华人民共和国药品管理法、新药审批办法、药品临国药品管理法、新药审批办法、药品临床试验管理规范床试验管理规范( (Good Clinical Practice, Good Clinical Practice, GCP)GCP)以及化学药品和生物制品临床试验的生物以及化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则等相关规定。统计学指导原则等相关规定。