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1、Graves病和肝损害肝损害肝损害病例基本情况男性，35岁就诊原因：2011年2月因“发现颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数23次，体重无明显减轻既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史神清，精神可双眼无突出甲状腺III肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节HR100次/分手震颤（+）临床体征甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能FT312.64pmol/L（）FT435.70pmol/L（）TSH0.001IU/ml（）TRAb20.5（1.75U/L）；TPOAb76U/L（034IU/ML）血常规正常
2、血常规正常血常规正常血常规正常生化检查B B超超超超双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富。甲状腺上动脉流速：左95cm/s、右82cm/s影像学检查综上所述，患者被诊断为综上所述，患者被诊断为综上所述，患者被诊断为综上所述，患者被诊断为GravesGraves甲亢甲亢甲亢甲亢能立刻开始用药么？能立刻开始用药么？Q甲亢性肝损害的定义及发生机制Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害发生机制l甲状腺激素的直接毒性作用l甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良l心力衰竭及感染、休克l甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力1.张晓霞.标记免
3、疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54甲亢性肝损害发生率高1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%45%-90%2甲亢性肝损害的发生率为甲亢性肝损害的发生率为39.7%1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147
4、N=503肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加病程病程6个月的肝损害个月的肝损害患者占整体肝损害的患者占整体肝损害的69.0%69.0%31.0%病程病程6个月个月张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147病程病程6个月个月甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，以指导合理用药以指导合理用药肝功能肝功能肝功能肝功能 ALT94IU/L（444）AST72IU/L（1042）ALP160IU/L（40120）r-GT76IU/L（764）总胆红
5、素23.1mol/L（3.425.1）间接胆红素19.1mol/L（020）白蛋白39g/L（3255）患者肝功能检查此例此例此例此例GravesGraves甲亢患者被诊断为合并肝功能异常甲亢患者被诊断为合并肝功能异常甲亢患者被诊断为合并肝功能异常甲亢患者被诊断为合并肝功能异常 为进一步排除肝脏本身疾病，为进一步排除肝脏本身疾病，为进一步排除肝脏本身疾病，为进一步排除肝脏本身疾病，复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV病毒指标阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性腹部B超提示轻度脂肪肝Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑甲亢诊断明确，据上述检查考虑肝功
6、能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常患者肝脏功能的进一步排查对对Graves甲亢合并肝功能异常的患者应甲亢合并肝功能异常的患者应如何合理选择甲亢治疗药物？如何合理选择甲亢治疗药物？Q不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU肝毒性发生率显著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthem
7、edicalsciences,1989;297(4):216-219MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267PTU是美国第三位第三位导致患者肝移植的药物对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析PTU诱导肝移植占整诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的体药物诱导肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023不同年龄段，PTU诱发的重度
8、肝损害发生率RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭使用PTU后接受肝移植的患者中儿童占30%RivkeesSA,MattisonDR.IntJPediatrEndocrinol.2009;2009:132041根据OPTN和UNOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中儿童占30%没有没有没有没有MM
9、IMMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人PTU相关肝移植患者中相关肝移植患者中儿童占儿童占30%不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTURivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭FDA对PTU的安全性提出黑框警
10、告黑框警告！ 如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅在妊娠前使用。FDA药物不良事件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数建议建议予以忌碘饮食赛治赛治赛治赛治15mg 15mg qdqd ，护肝片4片tid因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗康忻5mgqd二周复查肝功能+血常规患者治疗处方2 2周后：周后：周后：周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT72IU
11、/L；AST60IU/L；ALP152IU/L；r-GT65IU/L；总胆红素19.6mol/L；间接胆红素15.5mol/L；白蛋白37g/L）1 1月后：月后：月后：月后：患者自觉症状较前略好转甲状腺功能：FT38.24pmol/L；FT420.04pmol/L；TSH0.001IU/ml肝功能：ALT60IU/L；AST35IU/L；AKP150IU/L；r-GT61IU/L；总胆红素15.2mol/L；间接胆红素13.4mol/L；白蛋白38g/L继续赛治继续赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功剂量调整1 1
12、月后：月后：月后：月后：甲状腺功能恢复到正常水平肝酶水平恢复正常赛治逐步减量、停保肝药每每2月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平剂量调整药物性肝损害如果发生，如何处理？药物性肝损害如果发生，如何处理？Q病例基本情况：女性，33岁就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mgtid+普奈洛尔10mgtid。服药3周来我院诊治既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史查体神清眼球无外突甲状腺II肿大，
13、双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节HR120次/分手震颤（+）生化检查甲状腺功能：lFT3 9.90pmol/L （）lFT4 29.25pmol/L（） lTSH 0.001 IU/ml（）lTRAb 11.2 （1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34）肝功能：ALT138IU/L（444U/L）、AST94IU/L（1042）、ALP172IU/L（40120）、r-GT98IU/L（764）、总胆红素19.6umol/L（3.425.1）、间接胆红素15.4umol/L（0-6.8）血常规正常影像学检查B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富诊断Graves 甲亢药物性肝损害
14、（他巴唑） 患者肝酶指标升高，该采取什么措施？患者肝酶指标升高，该采取什么措施？是否立刻停药？是否立刻停药？Q药物性肝损害的诊断ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内有文献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生药物性肝损害药物性肝损害甲亢性肝损害甲亢性肝损害临床及实验室检查肝损害的证据有有肝损害发生时间用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重用药前肝功异常停用抗甲药物后可否逆转可不可是否患其他影响肝功的临床疾病无有，例如：导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等慢性肝损、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎是否同时使用其他肝毒性药物无可能有药物性肝损害的诊断（1）亚临床
15、肝损害）亚临床肝损害病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短其发生率高达30%（2）显著肝损害）显著肝损害 病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重不需停药，可减少剂量继续治疗保肝密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药ATD致肝功能受损的治疗（亚临床肝损害）首诊处方给予抗甲状腺药物等治疗，赛治15mgqd+维生素B430mgqd+美托洛尔25mgqd+护肝片4片tid每二周复查肝功能+血常规每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量患者肝酶指标升高在标准值患者肝酶指标
16、升高在标准值3 3倍以内，为亚临床肝损害。倍以内，为亚临床肝损害。故先将他巴唑故先将他巴唑10mg tid10mg tid改为赛治改为赛治15mg qd15mg qd，同时进行保肝，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况治疗，并密切随访肝功能状况根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降因此继续维持赛治因此继续维持赛治15mg qd15mg qd，及口服保肝药治疗，密切，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能观察肝功能二周后复诊监测肝功能：l ALT 72 IU/L AST 65 IU/L ALP 160IU/L l总胆红素 17.6umol/L 间
17、接胆红素 14.1umol/L 二周后复诊监测肝功能lALT 52 IU/L AST 35 IU/L ALP 168 IU/Ll总胆红素 13.6umol/L 间接胆红素 10.1umol/L甲状腺功能lFT3 6.78pmol/L （）lFT4 20.05pmol/L（） lTSH 0.05 IU/ml（）患者经过保肝治疗后肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状患者经过保肝治疗后肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状腺药物治疗，至腺药物治疗，至TSHTSH正常或高于正常后减量正常或高于正常后减量停药肝损害的治疗全身支持疗法及保肝治疗短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应急性肝衰竭有肝移植成功
18、者的报道甲亢的治疗受体阻制剂改善甲亢症状因抗甲药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物放射性碘或手术，以放射性碘治疗为首选ATD致肝功能受损的治疗（显著性肝损害）显显著著性性肝肝损损停停药药后后多多数数病病人人肝肝功功能能恢恢复复；少少数数由由于于停停药药太太晚晚或或肝肝损损害害过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭总结l甲亢患者常伴发甲亢性肝损害，抗甲状腺药也会引起药物性肝损害，因此须在处方前评估患者的基线肝功能l甲亢性肝损害可通过抗甲药物治疗后，肝功能逐渐恢复正常l针对不同年龄段，PTU诱导的重度肝损害发生率均高于MMI，尤其是儿童lFDA对PTU的安全性提出黑框警告，建议仅对妊娠甲亢和甲亢危象患者首选PTUl使用抗甲药物后，出现亚临床肝损害时可在密切监控肝功下，降低抗甲药物剂量并加用保肝药；显著性肝损害须立即停药，并采取相应措施谢谢 谢！谢！
