化药开发研究与编写培训班讲义

《化药开发研究与编写培训班讲义》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化药开发研究与编写培训班讲义（98页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、化药开发研究与资料编写培训班讲义Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望 1 1 1 1、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。、未在国内外上市销售的药品。 2 2 2 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂制剂制剂制剂。 3 3 3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药、

2、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。品。品。品。 4 4 4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素）金属元素）金属元素）金属元素）, , , ,但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其但不改变其药理作用的原料药及其 制剂制剂制剂制剂。 5 5 5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售

3、药品的剂型，但不改变给、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的药途径的药途径的药途径的制剂制剂制剂制剂。 6 6 6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂、已有国家药品标准的原料药或者制剂。注册分类：注册分类： 注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料分类资料资料项目项目注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 12 23 34 45 56 6综述资料综述资料+ + + + + + + + + + + + 药药学学研研究究资资料料7 7+ + + + + + +8 8+ +*5*5+ + +*5*5*5*59 9+

4、 + + + + + +1010+ + + + + + +1111+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +药理毒理药理毒理研究资料研究资料16-2716-27临床研究临床研究资资 料料28283232+ + + + + + *5 *5的要求的要求 国产原料药：国产原料药： 1 1、原料药生产企业的营业执照；、原料药生产企业的营业执照； 2 2、药品生产许可证；、药品生产许可证； 3 3、药品生产质量管理规范认证证书；、药品生产质量管理规范认证证书； 4 4、销售发票；、销售发票； 5 5、检验报告书；、检验报告书； 6 6、药品标准等。

5、、药品标准等。进口原料药：进口原料药： 1 1、进口药品注册证或者医药产品注册证；、进口药品注册证或者医药产品注册证； 2 2、口岸药品检验所检验报告书；、口岸药品检验所检验报告书； 3 3、药品标准等。、药品标准等。 No.8 No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; ; No.9 No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料；献资料； No.10 No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料及文献资料； No.1

6、4 No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。No.8 No.8 原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究1.1.采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况与改进情况2.2.被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率件和收率3.3.采用的反应路线、化学反应式采用的反应路线、化学反应式( (注明反应条件注明反应条件和收率和收率) )及工艺流程图及工艺流程图4.4.放大的中试合成工艺放大的中试合成工艺5.5.三废处理方案三废处理方案 工艺路线有依据工艺路线有依据1 1

7、、创制的：说明设计的依据和原理；、创制的：说明设计的依据和原理；2 2、仿制的：提供几种不同的文献路线；、仿制的：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点；分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因；说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。详述采用路线的理由。注注意意：有有无无改改进进，如如有有改改进进，详详述述如如何何改改进进，改进依据。改进依据。 操作步骤要具体操作步骤要具体 1 1、合成流程图；、合成流程图； 2 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；、每步操作的文字说明（参数范围、收率）； 3 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；、详述末步反应及原料药的分离纯化

8、过程； 4 4、提供实际操作的一个实例。、提供实际操作的一个实例。 每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1 1、反应所用典型设备；、反应所用典型设备；2 2、反应物（起始原料、中间体）；、反应物（起始原料、中间体）；3 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PHPH等；等；5 5、各步反应终点的控制措施；、各步反应终点的控制措施；6 6、混合及分离过程；、混合及分离过程；7 7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8 8、收率范围（粗品、收率

9、范围（粗品/ /纯品，纯品重量和百分比）纯品，纯品重量和百分比）No.8 No.8 制剂的处方和工艺制剂的处方和工艺1 1、完整的处方及依据；、完整的处方及依据； 临床需要临床需要 原料药理化特性原料药理化特性2 2、详细的处方筛选过程、详细的处方筛选过程3 3、工艺流程图、工艺流程图4 4、辅料的来源及质量标准、辅料的来源及质量标准5 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。规模工艺。 制剂处方依据制剂处方依据1 1、临床需要、临床需要 急症用药急症用药: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 长期用药长期用药: :糖尿病患者服用控释片糖尿病患者服用控释片

10、 老年用药老年用药 儿童用药儿童用药2 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。、原料药本身的理化特点，稳定性情况。 详细的处方筛选详细的处方筛选1 1、主药与辅料的相互作用研究；、主药与辅料的相互作用研究；2 2、包装材料对主药和辅料的影响；、包装材料对主药和辅料的影响；3 3、筛选方法的建立、筛选方法的建立 优选法优选法 拉丁方设计法拉丁方设计法 平行比较法平行比较法4 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。（不同辅料）（不同辅料） （同种作用的辅料）（同种作用的辅料）5 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。、评价指标，考察项目，据剂

11、型特点而确定。 基本性能评价基本性能评价 稳定性评价稳定性评价( (影响因素试验影响因素试验) ) 制剂辅料的要求制剂辅料的要求1 1、国家标准、国家标准（中国药典、部颁）（中国药典、部颁）2 2、进口辅料、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告附进口许可证、质量标准及口岸检验报告3 3、习用辅料、习用辅料, ,提供依据并制订相应的质量标准提供依据并制订相应的质量标准4 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。和检验结果。5 5、食品添加

12、剂：提供依据，质量标准。、食品添加剂：提供依据，质量标准。6 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。 制剂中试生产规模制剂中试生产规模1 1、基于小试制剂处方和制备工艺、基于小试制剂处方和制备工艺 （仪器设备和操作流程）（仪器设备和操作流程）2 2、放大试验，尽量与大生产接近，、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以至少以1000010000为计。为计。3 3、连续三批以上产品按全检质量评定。、连续三批以上产品按全检质量评定。4 4、自检或省级药检所复核后可用于临床研究。、自检或省级药检所复核后可用于临床研究。 在在No.8 No.8 原料药

13、申报资料中存在的问题原料药申报资料中存在的问题 1 1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。手性碳的立体异构体。 2 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。、关键（外购）中间体无可靠质量标准。 3 3、无反应终点控制的方法。、无反应终点控制的方法。 4 4、三废处理简单。、三废处理简单。 在在No.8 No.8 制剂申报资料中存在问题制剂申报资料中存在问题 1 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2 2、设计处方中未掌握

14、主药和辅料的理化性质。、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3 3、缺少所研制剂型特点评价。、缺少所研制剂型特点评价。4 4、制剂工艺不合理。、制剂工艺不合理。5 5、缺少中试放大试验考察。、缺少中试放大试验考察。 申报资料申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料；原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）（编写） 原料药：原料药： 1 1、制备路线及详细依据、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线主要文献提供的几种路线 各路线的利弊比较各路线的利弊比较 采用路线的采用路线的* *立立 原料药：原料药： 2 2详

15、细化学反应式及反应条件和详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图工艺流程图 3 3详细操作步骤详细操作步骤 4 4详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据 附：附： 化学原料的规格标准化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献杭生素的菌种、培养基及其文献 制剂：制剂： 1 1完整处方（完整处方（10001000计）计） 2 2处方依据（包括详细筛选过程）处方依据（包括详细筛选过程） 3 3详细制备工艺详细制备工艺 4 4各辅料在处方中的作用各辅料在处方中的作用 5 5原料药来源及质量标准原料药来源及质量

16、标准 文献资料文献资料 试验负责者试验负责者 参加者参加者 试验日期试验日期 原始资料原始资料 保存处保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章 插入 1（续2） No.9 No.9 确证化学结构或组份确证化学结构或组份1 1、测试样品的要求：纯度、测试样品的要求：纯度99%99%（按申报生产（按申报生产 工艺所制订）工艺所制订）2 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、测试的方法：元素分析，、测试的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 单晶单晶

17、X-X-射线衍射，热分析（差射线衍射，热分析（差 热、热重）热、热重）4 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。 元素分析要求元素分析要求1 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件、详细说明使用仪器、测试方法及条件 （尤其测试样品的预处理方法条件）（尤其测试样品的预处理方法条件）2 2、除氧外，其余各元素均应测定、除氧外，其余各元素均应测定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素测定采用的方法和外，其他元素测定采用的方法和 条件）条件）3 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，、同一样品测

18、定两次，实验数据同时列出， 不可取平均值。不可取平均值。4 4、列出计算理论值所依据的分子式、列出计算理论值所依据的分子式 （包括结晶水或结晶溶剂）（包括结晶水或结晶溶剂）5 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。分析。 红外吸收光谱（红外吸收光谱（IRIR）分析要求）分析要求1 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法） 糊法（避免晶型发生变化）糊法（避免晶型发生变化）3 3、制图要求：基线控制在、制图要求：基线

19、控制在90%90%透光率以上，最强吸透光率以上，最强吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、 成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 1 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告、按中国药典规定进行波长校正，并

20、报告 测定数据。测定数据。 2 2、供试品制备：、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以观察吸收带移动情况。液以观察吸收带移动情况。3 3、制图要求：、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.01.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。图谱。 4 4、精

21、确计算摩尔吸收系数。、精确计算摩尔吸收系数。5 5、对主要吸收谱带进行归属，如、对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E 带，带，B B带等。带等。 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、仪器要求：、仪器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR仪；仪； 2 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。清楚并说明。 3 3、除、除谱和谱和1313C C谱外，如分子中含谱外，如分子中含F F、P

22、 P等应提等应提 供相应的供相应的1919F F、3131P P谱，如分子中含活泼氢，谱，如分子中含活泼氢， 应提供氘交换的应提供氘交换的谱。谱。 4 4、对复杂化合物、对复杂化合物、1313C C谱不能对谱不能对H H、C C原子明确归属原子明确归属 时，须进行时，须进行谱中各种去偶谱，谱中各种去偶谱，H-HCOSYH-HCOSY相关谱，相关谱， Dept Dept谱谱H-C cosyH-C cosy谱，以达合理明确对全部谱，以达合理明确对全部H H、C C原原 子的解析归属。子的解析归属。5 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，

23、应计算并列出相应偶合常数，如有文献数质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。据一并比较。6 6、结构式中每一个、结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。 核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要求 质谱（质谱（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、尽量获得分子离子峰，当、尽量获得分子离子峰，当EIEI法未出现分子离子峰法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如时，可试用其他电离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LD LD等。等。 2 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的

24、产生进行解释，提供离子裂解图。产生进行解释，提供离子裂解图。 3 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。的有机酸，游离碱进行质谱。 4 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。 单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）1 1、测试仪器：单晶、测试仪器：单晶X X射线四园衍射仪（国际通用）射线四园衍射仪（国际通用） 单晶单晶X X射线面探仪（国际通用）射线面探仪（国

25、际通用）2 2、测定波长：、测定波长：CuKa CuKa （绝对构型测定必用）（绝对构型测定必用） MoKa MoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范围：不低于角范围：不低于5757（CuKaCuKa） 24 24（MoKaMoKa） 4 4、解析要求、解析要求 晶体学参数晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据结构数据 结构图：分子相对构型图结构图：分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图分子立体结构投影图 体视图体视图 晶胞内分子排列图晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图溶剂分子（结晶水，

26、溶剂）分布图单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD） 差热分析（差热分析（DSCDSC） 1 1、仪器型号、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，参数设定值（升温速度，样品重量， 扫描温度范围）扫描温度范围） 2 2、提供完整的差热分析曲线图：、提供完整的差热分析曲线图： 纵坐标为热流率（纵坐标为热流率（dp/dtdp/dt） 横坐标为温度（横坐标为温度（） 气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。热分

27、析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。 热重分析（热重分析（TGTG）1 1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量， 温度范围）温度范围）2 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水， 吸附水和结晶溶剂等。吸附水和结晶溶剂等。3 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4 4、提供完整热分析曲线图、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（纵坐标为重量（mgmg）或重量百分数）或重量百分数 横坐标为温度（横坐标为温度（0 0C C） 气体，一般为氮气气体

28、，一般为氮气 流速：流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度， 终止温度和热失重量等）终止温度和热失重量等） 结构确证综合解析结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。（和构型）中某

29、一个或某一部分问题。 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。构型）的全部问题。 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。问。 在在No.9 No.9 结构确证申报资料中存在问题结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。确证用样品无来源，无纯度。 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C C、H H 归属不全，与分子结构吻合不上。归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据测试结果无对照品对照，亦无文献依据, ,自圆其自圆

30、其 说，亦无说清楚。说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。研究。（实例分析存在的问题）（实例分析存在的问题）申报资料申报资料9 9 确认化学结构或者组分的试验资料及确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）文献资料（编写）一、单体：一、单体： （一）化学结构式、分子式、分子量（一）化学结构式、分子式、分子量 供确证化学结构用样品的来源、纯度供确证化学结构用样品的来源、

31、纯度 及其检查纯度的方法（附图）及其检查纯度的方法（附图） 供确证化学结构用对照品的来源、纯供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图）度及其检查纯度的方法（附图） （二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 1 1理化常数理化常数 2 2元素分析元素分析 测试方法测试方法 测试元素齐全性测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较论值进行比较 分析和结论分析和结论 测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件 一、单体：一、单体： 3 3红外吸收光谱红外吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中

32、国药典仪器校正和检定（参考中国药典 2000 2000年版二部附录）年版二部附录） 样品制备方法（参考药典会编样品制备方法（参考药典会编 的的“药品红外光谱集药品红外光谱集”） 本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注 解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 4 4紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药

33、典 2000 2000年版二部附录）年版二部附录） 样品溶液的制备样品溶液的制备 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c碱性溶液碱性溶液 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法4 4紫外可见吸收光谱紫外可见吸收光谱 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 测定数据列表测定数据列表化合物Maxi mumMinimum吸收带归宿备注maxmin解析解析 5 5核磁共振谱（核磁共振谱（ HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy） 仪器型号仪器型号 测定条件（包括测

34、试溶剂）测定条件（包括测试溶剂） 活泼氢氘取代测试活泼氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件原图复印件 测定数据列表测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献解析（从低场到高场）解析（从低场到高场） 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 5. 5.核磁共振谱核磁共振谱 （1313CNMR DEPT. CNMR DEPT. 1313C-C- H-cosy colocH-cosy coloc） 仪器型号仪器型号 测定条件（包括溶剂、内标）测定条件（包括溶剂、内标） 本品与对

35、照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 6 6质谱（质谱（MSMS） 仪器型号仪器型号 测定条件测定条件 裂解途径裂解途径 本品与对照品或文献图谱的比较的本品与对照品或文献图谱的比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注分子离子峰 M+1解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 一、单体：一、单

36、体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 7 7单品单品X-X-射线衍射射线衍射 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9热重分析热重分析 10 10其它其它（三）文献资料（三）文献资料（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综 合分析这些结果的提供的信合分析这些结果的提供的信 息，确定被测样品的结构。息，确定被测样品的结构。 二、组份二、组份 （一）少组份（一）少组份 1 1有效组份分离、提纯、确证有效组份分离、提纯、确证 结构（参照单体）结构（参

37、照单体） 2 2有效组份之间的比例有效组份之间的比例 （二）多组份（二）多组份 1 1组份中主要药效成份分离、组份中主要药效成份分离、 提纯、结构的确认（参照单体）提纯、结构的确认（参照单体） 2 2其它组份化学类型的确定其它组份化学类型的确定 3 3影响毒性主要组份的确定影响毒性主要组份的确定 （三）有效部位（三）有效部位 1 1主要化学类型主要化学类型 2 2其它化学类型组份比例的确定其它化学类型组份比例的确定 （四）文献资料（四）文献资料 三、试验负责者、参加者三、试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处原始资料保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖

38、章No10No10和和No11No11质量研究工作和质量标准建立质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目：主要研究项目： 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定原料药质量标准项目原料药质量标准项目 1 1、药品名、药品名 8 8、含量测定、含量测定 2 2、有机药物结构式、有机药物结构式 9 9、类别、类别 3 3、分子式分子量、分子式分子量 10 10、剂量、剂量 4 4、来源、来源 11 11、注意事项、注意事项 5 5、性状、性状 12 12、贮存、贮存 6 6、鉴别、鉴别 13 13、制剂、制剂 7 7、

39、检查、检查 14 14、检验用对照品、检验用对照品 制剂质量标准制剂质量标准 项目项目 1 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定）或规格项的表示而定） 2 2、来源与含量限度、来源与含量限度 3 3、处方、处方 以以10001000计计 4 4、制法、制法 5 5、性状、性状 6 6、鉴别、鉴别 7 7、检查、检查 8 8、含量测定、含量测定 9 9、类别、类别 10 10、规格、规格 11 11、贮存、贮存 12 12、检验用对照品、检验用对照品 性状：药物特性和质量的表征性状：药物特性和质量的表征 1 1、外观：色泽、嗅、味

40、、结晶形状，一般稳定性情况、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式、溶解度：采用药典凡例中分等级方式, ,溶剂可采用溶剂可采用 极性不同与工艺相关的极性不同与工艺相关的( (尤其精制溶剂尤其精制溶剂).). 3 3、物理常数：熔、物理常数：熔 点：范围点：范围3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22 比旋度：光学活性化合物的固有特性及比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。定影响。 药典规定：药典规定：20200 0C C，589um589um 吸收系数：吸收系数： 其其 它：液体药物它：液体药物

41、: :凝点、沸程、相对凝点、沸程、相对 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等. . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羟值等皂化值、羟值等 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性 1 1、化学方法、化学方法: : 选择功能团的专属的化学反应。选择功能团的专属的化学反应。 如如: :显色反应，沉淀反应，盐类的离子反显色反应，沉淀反应，盐类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。 2 2、色、色 谱谱 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星与左值）如：氧氟沙星与左 氧氟沙星氧氟沙星;T

42、LC;TLC（RfRf值或颜色）如：大环值或颜色）如：大环 丙酯类丙酯类1111种抗生素的分离。种抗生素的分离。 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性3 3、光谱法：、光谱法：IRIR（首选）（首选）“药品红外光谱集标准药品红外光谱集标准” （原料药）对照品标准图。（原料药）对照品标准图。 UV UV法：若专属性较差时，可采用二个特定波法：若专属性较差时，可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性长的吸收比值提高专属性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33 A375nm/A267nm=0.31-

43、0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39 A444nm/A267nm=0.36-0.39 原料药质标中检查项原料药质标中检查项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）基于有效性、安全性、纯度三方面设置） 1 1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐， 炽灼残渣（药典规定方法炽灼残渣（药典规定方法/ /限度）限度） 2 2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降 解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采 用色谱法进行半定量或定量）用色谱法进行半定量

44、或定量） 3 3、残留溶剂：按、残留溶剂：按1CH1CH分类规定分类规定 4 4、异构体：立体异构体，光学异构体、异构体：立体异构体，光学异构体 5 5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光 谱，谱，X-X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。射线粉末衍射，热分析等方法控制。 6 6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。 原料药质标中检查项原料药质标中检查项 7 7、溶液的颜色、澄清度，溶液的、溶液的颜色、澄清度，溶液的PHPH值（原料药固有值（原料药固有 性质）性质） 8 8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有、干燥

45、失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。休氏水分测定法或减压干燥法。 9 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化， 有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素中检查氰化物，维生素E E中检查生育酚，盐酸去氧中检查生育酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。肾上腺素中检查酮体等等。 1

46、0 10、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。源降压物质，无菌等等。制剂质标中的检查项制剂质标中的检查项 1 1、含量均匀度、含量均匀度 口服固体制剂规格量小于口服固体制剂规格量小于10mg10mg， 主药含量主药含量5%5%以下，安全范围小的：以下，安全范围小的： 2 2、溶出度（崩解度、释放度）、溶出度（崩解度、释放度） 3 3、有关物质、有关物质 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒（、不溶性微粒（100ml100ml以上注射液）以上注射液） 6 6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内、异常毒性、过敏试

47、验、降压物质、热源或细菌内 毒素等（均按中国药典附录规定）毒素等（均按中国药典附录规定） 7 7、微生物限度检查、微生物限度检查 8 8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检 查）查） 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查）有关物质检查（包括异构体检查）1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，药典要求系统适用性试验法，药典要求系统适用性试验2 2、检查方法注意：专属性、灵敏度、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：专属性研究：设法获得已知杂质作对照，可在原设法获得已知杂质作对照，可在原 料药中

48、加入适量，证明能达分离。料药中加入适量，证明能达分离。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能获得杂质或未知杂质，则可不能获得杂质或未知杂质，则可 用含杂质的样品（未精制或粗品）用含杂质的样品（未精制或粗品） 进行试验，证明能达分离。进行试验，证明能达分离。 原料药经光照、高温、高湿等影响原料药经光照、高温、高湿等影响 或经酸碱加热、分解、氧化后的样或经酸碱加热、分解、氧化后的样 品进行试验，证明能达分离。品进行试验，证明能达分离。 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查）有关物质检查（包括异构体检查）检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基检测限（

49、灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量线噪音时注入的供试品量杂杂 质质 测测 定定 方方 法法: : 杂质对照品法（外标法）杂质对照品法（外标法） 加校正因子自身对照法加校正因子自身对照法 不加校正因子自身对照法不加校正因子自身对照法 归一化法归一化法有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题： 1 1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图 主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失， 失去破坏性试验意义。失去破坏性试验意义。 一般样

50、品含量控制在一般样品含量控制在80%90%80%90%范围（归一化法）范围（归一化法） 主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分 离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种 具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、 碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏 试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。试验条件，以充分反

51、映出样品的分离的结果。 2 2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验, ,如：如： 影响因素中发现样品易光解，但专属性影响因素中发现样品易光解，但专属性 研究中，未进行必要进一步研究，检查研究中，未进行必要进一步研究，检查 方法的可行性就存在问题。方法的可行性就存在问题。 3 3、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生 的杂质干扰。的杂质干扰。 有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题：有关物质方法学研究有关物质方法学研究 灵敏度测定中常见的问题：方灵敏度测定中常见的问题：方法定量限高于规定

52、的限度法定量限高于规定的限度 如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限 0.25% 0.25%折算成定量限折算成定量限0.75%0.75%，而规定的异构，而规定的异构 体限度为体限度为0.5%0.5%。 又如：某头孢类药物，最小检出量又如：某头孢类药物，最小检出量0.30.3g(g(按进按进 样量样量10mg/ml10mg/ml进样进样1ul)1ul)折算成最小检出限折算成最小检出限 为为3%3%，而在质标中限度要求为，而在质标中限度要求为0.5%0.5%。检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留溶剂检查残留溶剂检查 1 1、方法测定要求同有关物

53、质定量要求，、方法测定要求同有关物质定量要求，GCGC、 外标法。外标法。 2 2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确 性、重现性、线性。性、重现性、线性。 3 3、据、据ICHICH指导原则又基于国情：指导原则又基于国情： 对于苯、四氯化碳、对于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.11.1二氯二氯 乙烯、乙烯、1.1.11.1.1三氯乙烷此三氯乙烷此5 5种一类溶剂应避免使用，种一类溶剂应避免使用， 若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方 法订入质标中进行控制。法订入质标中进行控制。 对于氯仿，甲

54、醇等对于氯仿，甲醇等2727种二类溶剂，临床研究期间种二类溶剂，临床研究期间 进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使 用此类的溶剂订入质量标准进行控制。用此类的溶剂订入质量标准进行控制。 对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在 a. a.终产品的重结晶；终产品的重结晶； b. b.临床服用剂量大，长期服用；临床服用剂量大，长期服用； c. c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。 检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留溶剂检查残留溶剂检查 检查项

55、中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查目的：目的： 1 1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化 学性质的稳定性。学性质的稳定性。 2 2、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。 3 3、保证每批生产药物间等效性。、保证每批生产药物间等效性。 4 4、改善药物粉末的压片性能、改善药物粉末的压片性能 5 5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而 影响产品的质量。影响产品的质量。方法：方法：熔点、熔点、IRIR、粉未、粉未X-X-射线衍射、热分析、偏光显射

56、线衍射、热分析、偏光显 微镜、电镜。微镜、电镜。检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 1 1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时 晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入 质量标准中。质量标准中。 如如: : 那格列奈，对那格列奈，对晶型用粉末、晶型用粉末、X-X-射线射线 衍射时，进行控制。衍射时，进行控制。 吲哚美辛存在吲哚美辛存在、和和三种晶型，三种晶型， 其中其中和和两种晶型溶解度两种晶型溶解度/ /速率不速率不 同，而同，而晶型不稳定易转为晶型不稳定易转为和和晶晶 型，型，

57、晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，故选晶型，故选 晶型做药用。晶型做药用。 USP USP采用粉末采用粉末X-X-射线衍射法控制该晶射线衍射法控制该晶 型，要求与标准图谱一致。（中国药型，要求与标准图谱一致。（中国药 典尚未规定）典尚未规定） 注意：注意： 甲苯咪唑在甲苯咪唑在A A、B B、C C三种晶型中，三种晶型中，C C型为有效型，型为有效型， A A型为无效型，型为无效型，B B型尚未证明，不同晶型可相互转型尚未证明，不同晶型可相互转 化，化，IRIR、粉末、粉末、X-X-射线衍射图及热分析图均有明射线衍射图及热分析图均有明 显的差异，国内产品为显的差异，国内产品为C C晶型，但其中存在

58、混晶，晶型，但其中存在混晶， 主要为主要为A A晶型。中国药典采用晶型。中国药典采用IRIR方法控制方法控制A A晶型不晶型不 得过得过10%10%，即用基线法求出，供试品中混晶，即用基线法求出，供试品中混晶A A型在型在 640cm 640cm-1-1波数处校正吸收度与波数处校正吸收度与C C晶型在晶型在662cm662cm-1-1波数波数 处校正吸收度的比值，不得大于含处校正吸收度的比值，不得大于含A A晶型为晶型为10%10%的的 对照品在相同条件下测定的比值。对照品在相同条件下测定的比值。检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 2 2、无文献报导，若为难溶性口服固

59、体制剂或混悬液、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液 等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性， 据临床研究结果，评价该晶型是否可行。据临床研究结果，评价该晶型是否可行。 3 3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照 品测定条件的一致性，以减少误差。品测定条件的一致性，以减少误差。 4 4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。注意：注意：检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查

60、 溶溶出出度度试试验验是是模模拟拟口口服服固固体体制制剂剂在在胃胃肠肠道道崩崩解和溶出的体外试验。解和溶出的体外试验。 1 1、试试验验：转转篮篮法法、浆浆法法、小小杯杯法法（小小规规格格，一杯中置一杯中置1 1片）片） 温度：温度：370.5370.5 转速：一般转速：一般100100或或50rpm50rpm 介介 质质 ： 应应 以以 水水 ， 稀稀 盐盐 酸酸 （ 0.001-0.001-0.1mol/L0.1mol/L） 磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液（PHPH值值3-83-8）为为主主，尽尽可可能能不不加加或或少少加加分分散散助助溶溶剂剂（或或有有机机溶溶剂剂）如如加加应应有有详详细细的的

61、筛筛选资料，溶出选资料，溶出/ /释放介质的体积应符合漏槽条件。释放介质的体积应符合漏槽条件。 2 2、取同一批样品测定、取同一批样品测定6 6片的溶出片的溶出/ /释放曲线，以释放曲线，以 考察溶出考察溶出/ /释放的均一性。释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出至少三批以上样品的溶出/ /释放曲线，以考察释放曲线，以考察 批间溶出批间溶出/ /释放的重现性。释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/ /释放释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和据和RSDRSD值，必要时应在不同值，必要时应在不同P

62、HPH值介质中比较。值介质中比较。检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查 3 3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般4545 时溶出量应为标示量的时溶出量应为标示量的70%70%。 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查释放度释放度( (缓控释制剂缓

63、控释制剂):):时间点和释放度范围的选择应能时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征，反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药释药全过程的时间不应低于给药 的间隔时间，且累积释放率要求的间隔时间，且累积释放率要求 达到达到90%90%以上，必要时可根据生物以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究利用度研究中体内外相关性研究 结果在申报生产时做适当修改。结果在申报生产时做适当修改。 至少三个点，至少三个点，0.5-20.5-2小时（不得过小时（不得过 30% 30%，考察有否突释），中间点，考察有否突释），中间点 （约（约50%50%，确定释药特

64、性），最后，确定释药特性），最后 点（大于点（大于75%75%，考察释药是否完全）。，考察释药是否完全）。 肠溶制剂：胃酸中释放小于肠溶制剂：胃酸中释放小于10%10%，PHPH值值6.86.8磷酸缓磷酸缓 冲液（或冲液（或7.5-8.07.5-8.0磷酸缓冲液，结肠磷酸缓冲液，结肠 定位制剂）中大部分或全部溶出。定位制剂）中大部分或全部溶出。4 4、溶出量测定方法：一般、溶出量测定方法：一般UVUV法、法、HPLCHPLC、显色法、显色法 （如红霉素衍生物制剂，硫酸显（如红霉素衍生物制剂，硫酸显 色法，多肽类，茚三酮显色法色法，多肽类，茚三酮显色法. .） 应进行方法学研究（线性、回收应进行

65、方法学研究（线性、回收 率、溶液稳定性）胶囊剂应考察率、溶液稳定性）胶囊剂应考察 空胶壳的干扰。空胶壳的干扰。检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查 含量测定含量测定 1 1、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求 滴定终点明确滴定终点明确 空白试验校正空白试验校正 尽量采用中国药典收载试剂、试液等尽量采用中国药典收载试剂、试液等. . 2 2、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E E值值100100， 对照品严格标准。对照品严格标准。 3 3、HPLCHPLC法或法或GCGC法：高

66、纯度对照品法：高纯度对照品 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 4 4、申报资料注意：、申报资料注意：代表性图谱显示专属性，表明各成代表性图谱显示专属性，表明各成 份峰及分离度；份峰及分离度； 测定线性，至少测定线性，至少5 5份样品附回归方程份样品附回归方程 和回归曲线；和回归曲线； 制剂注意辅料的干扰。制剂注意辅料的干扰。方法学研究应考虑的八个方面 一、专属性一、专属性 指在一些可能存在的组份：如杂指在一些可能存在的组份：如杂 质、降解物、基质等存在时对最质、降解物、基质等存在时对最 接近的化合物的分离度，即被分接近的化合物的分离度，即被分 析物准确可靠的测定能力。析物准确可

67、靠的测定能力。 二、准确性二、准确性 指真实性或认可的参考值与测量指真实性或认可的参考值与测量 值之间相近似程度，在线性范围值之间相近似程度，在线性范围 内三种浓度（高、中、低）各测内三种浓度（高、中、低）各测 定三次，九次结果分析定三次，九次结果分析 三、精密度三、精密度 规定条件下，对均质样品多次取样进行一规定条件下，对均质样品多次取样进行一 系列检测结果的接近程度，可从三个层次系列检测结果的接近程度，可从三个层次 考虑：重复性、中间精密度、重现性。考虑：重复性、中间精密度、重现性。 重复性：在同样的操作条件下，在重复性：在同样的操作条件下，在 较短时间间隔测定结果较短时间间隔测定结果 中

68、间精密度：在实验室内条件改变，中间精密度：在实验室内条件改变， 如不同日、不同分析如不同日、不同分析 者、不同仪器测定结果者、不同仪器测定结果 重现性：不同实验室之间测定结果，重现性：不同实验室之间测定结果， 如：方法需标准化试行标如：方法需标准化试行标 准转正式标准。准转正式标准。 精密度一般以多次测量结果的变异性，标准精密度一般以多次测量结果的变异性，标准 偏差或变异系数表示。偏差或变异系数表示。 四、检测限：被分析物能够检测到的最低量四、检测限：被分析物能够检测到的最低量, ,但但 不一定准确定量不一定准确定量(3/N),(3/N),目测目测(TLC)(TLC)。 五、定量限：被分析物能

69、够测定的最低量，是样五、定量限：被分析物能够测定的最低量，是样 品中含量低物质定量参数尤其对杂品中含量低物质定量参数尤其对杂 质或降解产物测定（质或降解产物测定（10/N10/N） 六、线性：在一定范围内检测结果与被分析物的六、线性：在一定范围内检测结果与被分析物的 浓度（量）成比例关系，一般用浓度（量）成比例关系，一般用5 5个个 浓度测定。若有线性关系可用统计方浓度测定。若有线性关系可用统计方 法估算试验结果，试验资料提供相关法估算试验结果，试验资料提供相关 系数、系数、Y Y轴上的截距、回归线的斜率、轴上的截距、回归线的斜率、 剩余方差，另应包括数据、图表等。剩余方差，另应包括数据、图表

70、等。 七、范围：七、范围： 样品中含有被分析物的量在范围内或范围样品中含有被分析物的量在范围内或范围 末端均能得到良好的线性、精密度、准确末端均能得到良好的线性、精密度、准确 性。如：含量测定浓度范围性。如：含量测定浓度范围80%-120%80%-120%含量含量 均匀度，浓度范围均匀度，浓度范围70-130%70-130%溶出度的合理范溶出度的合理范 围，通常应为标示量围，通常应为标示量0-110%0-110%，杂质检查应，杂质检查应 为杂质含量的报告水平至标准规定的为杂质含量的报告水平至标准规定的120%120%。 八、耐用性：方法的参数在微小变异后分析方法的可靠八、耐用性：方法的参数在微

71、小变异后分析方法的可靠 性。如：性。如：HPLCHPLC流动相中流动相中PHPH，流动相组份变，流动相组份变 化，不同批号或不同厂家产品出品柱子温化，不同批号或不同厂家产品出品柱子温 度、流速等变化。耐用性目的建立一系列度、流速等变化。耐用性目的建立一系列 的系统适用性参数，以保证任何时候使用的系统适用性参数，以保证任何时候使用 确立的方法都是可靠有效的。确立的方法都是可靠有效的。分析方法的类型鉴别杂质检查含量分析：溶方度（仅指测定）含量/效价项目定量限度检测准确度-+-+精密度重复性-+-+中间精密度-+-+专属性+检测限度-+-定量限度-+-线 性-+-+范 围-+-+备注：备注： - -

72、 表示通常不需确证的项目表示通常不需确证的项目 + + 表示通常需确证的项目表示通常需确证的项目 假如已论证重现性，可不需再论证中假如已论证重现性，可不需再论证中 间精密度间精密度 缺乏专属性的分析方法，应有其它分缺乏专属性的分析方法，应有其它分 析方法来补充析方法来补充 有些情况下需要有些情况下需要参考资料：药品注册的国际技术要求（参考资料：药品注册的国际技术要求（ICHICH）质量标准的制订质量标准的制订质质量量标标准准是是经经质质量量研研究究后后，药药学学系系统统评评价价基基础础上上的的高度概括，是新药研究的一颗闪亮结晶。高度概括，是新药研究的一颗闪亮结晶。新药质量标准：新药质量标准：1

73、 1、临床研究用、临床研究用2 2、生产用、生产用3 3、转为正式的药品质量标准、转为正式的药品质量标准质量标准的制订质量标准的制订新药质量标准制订原则：新药质量标准制订原则：1 1、确保质量可控性：检测项目的设定应有针对、确保质量可控性：检测项目的设定应有针对 性，全面性（考虑生产性，全面性（考虑生产/ /流通）使用各环节流通）使用各环节 的影响因素，如：制剂中的有关物质问题单的影响因素，如：制剂中的有关物质问题单 一光学活性异构体鉴别（手性柱）一光学活性异构体鉴别（手性柱）2 2、检测方法的确定：应基于准确、灵敏、简、检测方法的确定：应基于准确、灵敏、简 便、快速原则，应有方法学验证。便、

74、快速原则，应有方法学验证。3 3、限度的确定，在保证安全、有效的前提下，、限度的确定，在保证安全、有效的前提下， 结合实际，宽严适度，保证药品在生产、流结合实际，宽严适度，保证药品在生产、流 通、使用中所必须达到的基本要求。通、使用中所必须达到的基本要求。质量标准制订注意问题质量标准制订注意问题1 1、按中国药典的格式及使用术语进行规范化书写；、按中国药典的格式及使用术语进行规范化书写；2 2、应提供对照品的来源及质量标准，如对照品自制，、应提供对照品的来源及质量标准，如对照品自制， 应由初审药检部门复核并制订质量标准。应由初审药检部门复核并制订质量标准。3 3、对于采用市售口服或局部用的原料

75、药研究注射剂和、对于采用市售口服或局部用的原料药研究注射剂和 眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提高（增设杂眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提高（增设杂 质检测项目，如：有机溶剂，提高杂质限度）并提质检测项目，如：有机溶剂，提高杂质限度）并提 供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准 之后。之后。4 4、标准的逐步完善：质量标准是一个动态的过程，、标准的逐步完善：质量标准是一个动态的过程， 在不断的试验与数据的积累基础上，不断地进行在不断的试验与数据的积累基础上，不断地进行 完善、提高。完善、提高。质量标准的起草说明质量标准的起草说明 1 1、起草

76、说明是质量标准的注释；、起草说明是质量标准的注释； 2 2、密切结合质量研究的结果；、密切结合质量研究的结果； 3 3、结合生产样品的实测情况；、结合生产样品的实测情况； 4 4、稳定性考察结果。、稳定性考察结果。 制订项目和限度注意参照中国药典格式，语言精制订项目和限度注意参照中国药典格式，语言精练、到位。练、到位。 质量标准三期的侧重点：质量标准三期的侧重点： 一期一期 保证安全保证安全 二期二期 保证安全、有效保证安全、有效 三期三期 安全有效（稳定、可控）安全有效（稳定、可控）原料药（各项三批样品测定结果）原料药（各项三批样品测定结果） 1 1性状性状外观外观 色、臭、味色、臭、味 溶

77、解度溶解度 物理常数、熔点、比旋度、物理常数、熔点、比旋度、 吸收系数、其它吸收系数、其它 2 2鉴别鉴别 化学法（原理、反应式）化学法（原理、反应式） 色谱法（图谱）色谱法（图谱） 光谱法（图谱）光谱法（图谱）申报资料10质量研究工作的试验资料及文献资料（编写） 原料药（各项三批样品测结果）原料药（各项三批样品测结果） 3 3检查检查 无机杂质检查（中国药典附录规定）无机杂质检查（中国药典附录规定） 有机杂质检查（有关物质检查）有机杂质检查（有关物质检查） 包括方法学研究包括方法学研究 残留溶剂检查残留溶剂检查 按按ICHICH规定（规定（InternationalInternational

78、 Conference on Harmonisation of Techni Conference on Harmonisation of Techni -cal Requirements for Registration of -cal Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use Pharmaceutical for Human Use） 异构体异构体 无效晶型无效晶型 粒度粒度 溶液的颜色、澄清度溶液的颜色、澄清度 干燥湿度或水分干燥湿度或水分 安全试验（异常毒性、热源、降压物质、安全试验（异常毒性、热源、降压

79、物质、 无菌等）无菌等） 其它其它原料药（各项三批样品测结果）原料药（各项三批样品测结果） 4 4含量测定（或效价测定）含量测定（或效价测定） 方法的筛选、溶量法、方法的筛选、溶量法、 光谱法、色谱法光谱法、色谱法 方法学研究方法学研究 试验负责者、参加者试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处、联系人、电话、网址原始资料保存处、联系人、电话、网址 试验单位盖章试验单位盖章制剂（据各项三批样品测定结果）制剂（据各项三批样品测定结果） 1 1原料药来源原料药来源 2 2含量（或效价）限度含量（或效价）限度 3 3性状性状 4 4鉴别鉴别 5 5检查检查pHpH值值 颜色颜色 含量均匀

80、度含量均匀度 溶出度检查（包括方法学研究）溶出度检查（包括方法学研究） 有关物质（包括方法学研究）有关物质（包括方法学研究） 不溶性微粒不溶性微粒 安全性试验（热源、刺激性试验、安全性试验（热源、刺激性试验、 过敏性试验等）过敏性试验等） 其它应符合其它应符合_剂项下有关的各项规定剂项下有关的各项规定制剂（据各项三批样品测定结果）制剂（据各项三批样品测定结果） 6 6含量测定（或效价测定）含量测定（或效价测定） 方法的筛选、方法学的方法的筛选、方法学的 研究研究 测定结果及其图谱测定结果及其图谱 试验负责者、参加者试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处、联系人、电话、网址原始资料

81、保存处、联系人、电话、网址 试验单位盖章试验单位盖章稳定性研究稳定性研究 目目 的的 ： 原原 料料 药药 和和 制制 剂剂 在在 温温 度度 、 湿湿 度度 、 光光 照照 等等 的的 影响条件下，随时间变化的规律，为药影响条件下，随时间变化的规律，为药 品的生产、包装、贮存、运输条件提供品的生产、包装、贮存、运输条件提供 依据，同时确定药品的有效期。依据，同时确定药品的有效期。 方法：影响因素试验；方法：影响因素试验； 加速试验加速试验 长期稳定性试验长期稳定性试验影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验样样 品品及及 包包装装 状状态态原料药原料药1 1批批露置露置原料药

82、原料药/ /制剂制剂3 3批批市售包装市售包装原料药原料药/ /制剂制剂3 3批批市售包装市售包装考考察察条条 件件激烈条件激烈条件1010天天高温高温60406040，高湿（高湿（2525）90905%RH5%RH 75 755%RH5%RH，强光强光45004500500LX 500LX 超常条件超常条件6 6个月个月40402/752/755%RH5%RH30302/602/605%RH5%RH25252/602/6010%RH10%RH正正 常常 条条 件件 1212个月以上个月以上25252/602/6010%RH10%RH6622试验试验目的目的指导包装指导包装/ /贮存条件选择，

83、贮存条件选择，指导制剂处方与工艺选择，指导制剂处方与工艺选择，指导加速及长期试验条件指导加速及长期试验条件选择选择 指指导导长长期期试试验验条条件件选选择择，预测药物稳定性预测药物稳定性制订有效期制订有效期 稳定性研究中注意问题稳定性研究中注意问题1 1、制剂影响因素试验归入资料、制剂影响因素试验归入资料8 8中，因存在辅料中，因存在辅料/ /工艺工艺 的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的 合理性，指导包装合理性，指导包装/ /贮存条件的选择，指导加速及长贮存条件的选择，指导加速及长 期试验条件的选择（考察对包装条件露置与否，灵期试验条件的选

84、择（考察对包装条件露置与否，灵 活处理）。活处理）。2 2、当剂型在接近或超过、当剂型在接近或超过4040时，本身即被破坏，如栓时，本身即被破坏，如栓 剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选30 2/605%30 2/605% RH RH进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用 202%RH 202%RH。3 3、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的 影响，加热时湿的影响。影响，加热时湿的影响。4 4、申报临床研究时，加速及长期试验应有、申报临床研究时，加速及长期试验应有6

85、6个月的试验结个月的试验结 果，申报生产时，长期试验应有果，申报生产时，长期试验应有1212个月的试验结果。个月的试验结果。 稳定性试验中考察项目及测定方法稳定性试验中考察项目及测定方法 1 1、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱 落，混悬剂粒度的改变，乳剂分落，混悬剂粒度的改变，乳剂分 层。层。 2 2、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品 变质而引起稳定性改变，霉变，变质而引起稳定性改变，霉变， 腐败变质（灭菌工艺不当，防腐败变质（灭菌工艺不当，防 腐腐/ /抑菌剂不合适）抑菌剂不合适） 3 3、

86、化学稳定性：氧化、水解、光解未除尽残留溶剂作、化学稳定性：氧化、水解、光解未除尽残留溶剂作 用（如醇类溶剂与羧酸类药物发生酯用（如醇类溶剂与羧酸类药物发生酯 化反应）化反应） 稳定性试验的考察项目应以该品的质量研究中考察稳定性试验的考察项目应以该品的质量研究中考察 的项目为基础，针对各品种性质特点而设立，既全面又的项目为基础，针对各品种性质特点而设立，既全面又 有针对性，如：小规格制剂的含量均一性可不考察，乳有针对性，如：小规格制剂的含量均一性可不考察，乳 膏分层及均匀性应考察，药物及辅料溶解性较差，应考膏分层及均匀性应考察，药物及辅料溶解性较差，应考 察低温时性状的变化及如何解决的方法。低温

87、保存液体察低温时性状的变化及如何解决的方法。低温保存液体 制剂，模拟实际使用反复冻融试验。制剂，模拟实际使用反复冻融试验。 稳定性数据的测定方法应与质量研究中（质量标准稳定性数据的测定方法应与质量研究中（质量标准 中）确定的方法一致，如：质量研究中有关物质检查为中）确定的方法一致，如：质量研究中有关物质检查为 HPLC HPLC自身对照法，而稳定性研究中，则用面积归一化法，自身对照法，而稳定性研究中，则用面积归一化法， 那么需要二者相关性考察的依据，若结果相关（相当），那么需要二者相关性考察的依据，若结果相关（相当）， 则可采用简便的面积归一化法。则可采用简便的面积归一化法。 稳定性试验中考察

88、项目及测定方法稳定性试验中考察项目及测定方法稳定性试验结果与结论稳定性试验结果与结论 1 1、数据列表：有关物质应有具体数据，并说明、数据列表：有关物质应有具体数据，并说明 降解产物斑点数目变化情况；降解产物斑点数目变化情况； 2 2、附一切有关图谱：如含测、有关物质测定。、附一切有关图谱：如含测、有关物质测定。 图谱上应有峰面积积分数图谱上应有峰面积积分数 据。据。 3 3、经数据及图谱分析，得出合理的结论，指导、经数据及图谱分析，得出合理的结论，指导 合理的包装，贮藏条件，确定有效期。合理的包装，贮藏条件，确定有效期。 注注意意积积极极分分析析试试验验结结果果，如如：有有关关物物质质与与含

89、含量量不不吻吻合合，是是方方法法问问题题还还是是杂杂质质溶溶解解性性发发生生变变化化，是是否否与与杂杂质质特特性性有有关关？如如：双双氯氯芬芬酸酸二二乙乙胺胺6060时时，含含量量下下降降10%10%，有有关关物物质质不不变变，经经分分析析所所采采用用的的TLCTLC法法不不合合理理，操操作作中中二二乙乙胺胺不不断断挥挥发发，建建议议采采用用HPLCHPLC法法。如如：原原料料药药不不稳稳定定，有有无无晶晶型型问问题题或或盐盐基基选选择择不不当当？制制剂剂不不稳稳定定应应考考虑虑处处方方与与工工艺艺，或或剂剂型型本本身身的的合合理理性性，如如易易水水解解药药物物工工艺艺中中有有否否避避水水，干

90、干燥燥温温度度是是否否合合适适，遇遇光光分分解药物应考虑包衣，不宜选择液体制剂等等。解药物应考虑包衣，不宜选择液体制剂等等。 稳定性试验结果与结论稳定性试验结果与结论申报资料14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料（编写） 影响因素试验影响因素试验 样品来源：（包括批号）样品来源：（包括批号） 样品要求：一批样品要求：一批 裸露裸露 考察项目：（参照技术指导原则要求）考察项目：（参照技术指导原则要求） 考察方法：光照（考察方法：光照（4500500Lx4500500Lx）1010天天 高温（高温（4040、6060）1010天天 低温（液体制剂、软膏、栓、低温（液体制剂、软膏、栓、 贴片等应考

91、察）贴片等应考察） 高湿度（高湿度（75%RH75%RH、90%RH90%RH）1010天天 以上试验结果应于以上试验结果应于1 1、3 3、5 5、1010天取样考天取样考 察与察与0 0天数据和图谱结果列表比较。天数据和图谱结果列表比较。加速试验：加速试验：40 75%RH40 75%RH 样品来源样品来源( (包括三批批号包括三批批号) ) 样品要求：样品要求：( (上市包装或上市包装或 摸拟上市包装摸拟上市包装) ) 考察项目：考察项目：( (参照技术指导参照技术指导 原则要求原则要求) ) 考察时间：考察时间：0 0月、月、1 1月、月、2 2月月 3 3月、月、6 6月月 考察结果

92、：与考察结果：与0 0月数据和月数据和 图谱结果列表图谱结果列表 比较比较长期留样考察长期留样考察25 60%RH25 60%RH（6262） 样品来源样品来源( (包括三批批号包括三批批号) ) 样品要求：市售包装样品要求：市售包装 考察项目考察项目:(:(参照技术指导原参照技术指导原 则要求则要求) ) 考察时间：制备工艺确定后考察时间：制备工艺确定后 进入考察进入考察, ,尽量尽量 至申报时。至申报时。 考察结果：考察结果：与与0 0月数据和月数据和 图谱结果列表图谱结果列表 比较。比较。 制定有效期。制定有效期。 稳定性结论稳定性结论 文献资料文献资料 试验负责者、参加者试验负责者、参

93、加者 试验日期试验日期 原始资料保存处、联系人、电话、网址原始资料保存处、联系人、电话、网址 试验单位盖章试验单位盖章 参考书目参考书目1 1、现行版中国药典、现行版中国药典、USPUSP、BPBP、EPEP、JPJP2 2、国家药品标准工作手册、国家药品标准工作手册3 3、化学药品原料药制备工艺指导原则、化学药品原料药制备工艺指导原则4 4、化学药品结构确证研究指导原则、化学药品结构确证研究指导原则5 5、化学药品原料药质量研究和质量标准指导原则、化学药品原料药质量研究和质量标准指导原则6 6、化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则、化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则7 7、化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则、化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则8 8、化学药品稳定性研究指导原则、化学药品稳定性研究指导原则9 9、溶出（释放）度试验指导原则、溶出（释放）度试验指导原则1010、ICHICH有关质量研究的要求有关质量研究的要求演出结束！演出结束！