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1、中药防治脱发药效研究思路与方法l概述l现代医药学研究l中医药研究l研究思路l研究方法l脱发（Alopecia）是一种常见疾患，属于中医“油风”、“蛀发癣”的范畴，主要有斑秃，早秃，脂溢性脱发等类型。l斑秃（AlopeciaAreata），亦称圆形脱发，系局限性斑状脱发，发生突然，过程徐缓。按病期可分为进展期、静止期及恢复期。进展期：首先在头部出现圆形或椭圆形的脱发斑，然后逐渐增大，边缘处头发松动，易于拔下。由于无任何自觉症状，因此常在无意中发觉或由他人发现。脱发区头皮正常，无炎性症状，无鳞屑，无瘢痕。脱发斑边界清楚，多数发展至钱币状或稍大些就不再扩大。静止期：脱发边缘的头发不再松动，大多数患者
2、在脱发静止3-4个月后，进入恢复期。恢复期：新毛发长出，最初出现柔软色浅的绒毛，继之长出黑色的终毛，并逐渐恢复正常，疾病自然痊愈。多数斑秃患者病程数月，少数患者脱发持续进行，病程可持续数年。斑秃中约有510%的病例成为全秃（AlopeciaTotalis）。若头发、眉毛、睫毛、胡须、腋毛、阴毛、毳毛等所有毛发均脱落，则称为普秃（AlopeciaUniversalis）。斑秃绝大多数可以自愈，少数病程可持续，尤其是全秃及普秃患者。发生全秃及普秃的年龄越小，恢复的可能性也随之减少。l早秃（AlopeciaPremature），又名男性型秃发（MalePatternAlopecia），好发于男性青壮
3、年，多见于脑力劳动者。脱发往往先从前额两侧的鬓角部开始，发展缓慢，脱发区有微痒感，头发逐渐细软、稀疏、脱落，秃发渐向内延伸，数年至数十年后，额上部和顶部的头发可完全脱光。皮肤光滑、毛孔缩小或遗留少量毳毛，而枕部及两侧颞部仍保留正常的头发。也有从头顶部开始脱发。男性型秃发偶见于成年女性，表现为头顶部头发稀疏，但前额部的发际线并不后移。本症属于常染色体显性遗传病，其遗传特性需在雄激素作用下才表现出来。l脂溢性脱发（AlopeciaSeborrhoeica）多见于青壮年男性，头皮往往油腻发亮或有大量头屑，呈灰白色糠秕状，头发干燥缺乏光泽，自觉瘙痒，经过一段时间，前额两侧及头顶部头发开始对称脱落，疏稀
4、变细，患部由于毛囊萎缩，常致永久性脱发。l脱发的确切发病原因和发病机理至今尚无定论，应是多因素综合作用的结果。既有遗传、免疫调节的因素，也包括体内激素、细胞因子等因素及精神心理因素的影响。针对多因素致病的脱发，中医药可有效发挥整体观的优势，利用作用的多靶点、多途径，已经取得了较好的临床效果。但实验研究开展得较少，今后应当从激素、细胞因子、免疫学等多方面对中医药的作用机理进行研究。Backl病因、病机l药物治疗斑秃斑秃 l遗传学因素l免疫学因素l情绪精神因素l约10%20%的病例有家族史。l美国统计儿童斑秃患者中18%有湿疹或哮喘；成人斑秃患者约占9%；儿童全秃患者占23%。日本统计斑秃患者有遗
5、传过敏体质者占10%。荷兰则高达52.4%。l国内文献报道，1210例原发性斑秃患者中有家族史者75例，占6.2%，其家族中共有患者163例,患病率为14.91%。家族患者之间亲缘关系分属于:级亲属142例(87.12%),级17例,级4例。患者发病在同一个世代者33户,70例;发于两世代40户,87例。表明遗传因素在斑秃的发病中起了一定的作用，且血缘关系近者患病机会增多。l国外学者对143个核心家系中进行传递不平衡检验（TDT），结果显示等位基因HLA-DQB和等位基因HLA-DR之间有关联。认为斑秃受HLA-类基因限制，是针对毛囊的器官特异性的免疫应答。l斑秃患者HLA-DR4或DR5出现
6、的频率显著升高3。应用分子生物学方法对患者HLA-类抗原基因进行扫描，发现DR4和DQ7两个抗原出现的频率只在全秃或普秃患者群体中显著性升高。这表明可以通过遗传学的疾病易感性来区分斑秃的类型Backl斑秃是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。研究表明，毛发的脱落需要CD8+和CD4+T细胞的参与。斑秃可由T淋巴细胞的转移诱导产生，而这些T淋巴细胞能识别毛囊自身抗原。浸润T淋巴细胞的表型和定位不仅参与了斑秃的脱发过程，而且参与了毛发的再生过程。CD8+T细胞通过作用于MHC-限制的自身抗原并裂解其靶细胞而在斑秃的形成中扮演重要角色，而细胞因子则干扰毛发的生长周期，提前抑制毛发生长，导致脱发。临床观察
7、发现，斑秃患者外周血可溶性肿瘤坏死因子型受体(sTNF-RI)水平高于正常人，提示sTNF-RI可能参与斑秃的发病。郎格罕细胞(LC)能够提呈抗原，参加免疫反应。有人用类OKT6、抗HLA-DR单克隆抗体及抗S100蛋白抗体以ABC法染色，观察表皮和毛囊内的LC，发现斑秃患者毛囊中LC变化主要是T6+DR-的LC增多，而T6+DR+的LC增多明显低于前者，提示毛球中的LC与斑秃发病及病情活动程度有一定关系。Backl国内学者调查1055例原发性斑秃患者，发现个人因素、家庭因素和工作因素是诱发斑秃的三大主要因素。个人因素中以参加学习考核者居多，包括在校学生、在职参加各种专业培训等；家庭因素以生活
8、纠纷者居多；工作因素以常处于高度紧张而又十分辛勤的工作状态之中者占绝大多数。有人研究斑秃患者个性和心理社会因素与发病的关系发现，内倾个性者发生斑秃是无内倾个性者的4倍，不稳定型个性者发生斑秃的机遇是稳定型个性者的3倍，有心理社会因素者发生斑秃的机遇是无心理社会因素者的3.33倍。说明个性和心理社会因素是斑秃重要的致病因素。早秃（男性型秃发）早秃（男性型秃发） l心理因素l雄激素因素l遗传因素l头皮皮下血流（SBF）l国内学者测定209例男性型秃发患者的心理状态，发现患者均处于严重的抑郁和焦虑之中，表现为易倦、失眠、易怒、焦虑等症状。女性患者在心理失衡方面比男性更严重。心理状态的不正常与男性型秃
9、发的发生互为因果，二者形成恶性循环。Backl雄激素可抑制头发生长。将生长期毛囊的毛乳头细胞和毛根鞘成纤维细胞放入含有睾酮（T）或二氢睾酮（DHT）的基质中传代培养，发现两种细胞的生长受到抑制。l5-还原酶和芳香酶在雄激素代谢中起重要作用，5-还原酶能使头皮局部的DHT浓度升高，使毛囊逐渐萎缩，最终导致秃发。l存在于头皮毛囊外毛根鞘中的芳香酶，对男性型秃发的发生发展有抑制作用，其作用机理仍未明确。l雄激素必须与相应的受体结合才能发挥作用。研究表明，秃发区头皮的雄激素结合容量或雄激素受体水平比同一患者正常生发区高。皮脂腺对雄激素有较高的亲和力是男性型秃发的发病机制之一。Backl研究男性型秃发的
10、相关因素，发现在遗传、睡眠质量、睡眠时间、吸烟、皮脂、胡须等因素中，以遗传因素的OR值最大，有阳性家族史为59/98，对照组仅6/99，这证实了遗传因素在男性型秃发中所起的作用。Backl经133Xe灌洗法测量，发现早期男性型秃发患者的SBF值仅为正常人的38.5%，而应用具有扩张血管作用的药物治疗能获得实质性疗效，因此推测局部SBF下降在男性型秃发的发生中起了一定的作用。脂溢性脱发脂溢性脱发 l脂溢性脱发的病因和发病机制尚未完全清楚，一般认为与雄性激素有关。有研究显示：脂溢性脱发患者秃发区雄激素受体(AR)表达明显高于正常人,但与家族史无关,约35%脂溢性脱发患者脱发区头皮组织无AR阳性表达
11、。脂溢性脱发患者血清中Fe元素及SOD含量比正常人明显减少。l100%脂溢性脱发患者与两个以上相关因素有关。因此认为脂溢性脱发是一种多因素的疾病。Back斑秃斑秃 l可用镇静类药物、抗组织胺类药物缓解病人精神神经症状，精神抑制的患者可将兴奋剂与镇静剂交替使用。可选用的药物有：维生素B6、B12、咖啡因、非那根、甲状腺素、胱胺酸等。病情严重者可选用可的松类激素，如强的松。l免疫促进剂如转移因子、左旋咪唑等也可应用。l外用药局部适当应用也能起到较好的疗效，如0.01-0.1%的二硝基氯苯（DNCB）膏剂、0.1%升汞酊剂、10%辣椒酊剂等。对于顽固的脱发可用氟美松加普罗卡因进行局部皮下封闭治疗。早
12、秃（男性型秃发）早秃（男性型秃发） l男性型秃发有效的疗法有抗雄激素治疗。可选用的药物有雄激素受体竞争抑制剂，如氯甲地孕酮、安体舒通、甲腈咪胍等。l5-还原酶抑制剂，如孕激素、雌激素、非那雄胺等。l也可使用扩张血管药物，如米诺地尔。l外用药有2-4%的黄体酮酊、1%的敏乐定霜剂。脂溢性脱发脂溢性脱发 l可口服维生素B6、B12、胱胺酸等进行治疗。l也可用抗雄激素疗法。l外用可选硫磺软皂、含硫代硫酸钠的头粉等洗涤头发，外搽氯柳酊、升汞酊等制剂。Back病因、病机病因、病机 l诸病源候论鬼舐头候记载：“人有风邪在头，有偏虚处，则发秃落，肌肉枯死。或如钱大，或如指大，发不生，亦不痒，故谓之鬼舐头。”
13、l外科正宗油风曰：“油风，乃血虚不能随气荣养肌肤，故毛发根枯，脱落成片，皮肤光亮，痒如虫行，此皆风热乘虚攻注而然。”l外科证治全书认为：“油风，由血燥有风所致。夫发为血余，肾主发，脾主血，发落宜补脾肾，故妇人产后，脾肾大虚多患之。”“蛀发癣，头上渐生秃斑，久则运开，干枯作痒，由阴虚热盛，剃头时风邪袭于孔腠，搏聚不散，血气不潮而成。”l医宗金鉴外科心法要诀曰：“油风，由毛孔开张，邪风乘虚袭入，以致风盛燥血，不能荣养毛发。”l中医认为脱发的病因病机在于血气虚衰，肾气不足，又受风邪所致。l肝藏血，发为血之余，肾主骨生髓，其荣在发，血气盛则肾气强，肾气强骨髓充满，毛发黑而有光泽，血气虚则肾气弱，气血不
14、能上行荣养毛发，发则枯黄无泽而脱落。l同时，人受七情内伤，情志抑郁，劳心伤脾，影响气血运行不畅而导致气滞血瘀，毛发失去营养而脱落，这与现代医学研究的机体内分泌与免疫功能失调，精神创伤与过度紧张，血管及血液循环障碍等因素，导致毛囊营养障碍而脱发的观点一致。l斑秃多因肝肾虚亏，阴血不足，腠理不固，风邪则乘虚而入，风盛血燥，发失所养而成。也与情志不遂，气血失和有关。l脂溢性脱发多由气血虚弱，湿热内蕴，或外感风邪，化燥伤阴，肌肤、毛发失养所致。 中药药效中药药效 现代中医治疗脱发，既重视整体观点，采用培补肝肾、益气养血、现代中医治疗脱发，既重视整体观点，采用培补肝肾、益气养血、活血化瘀等治法与治则；又
15、重视局部搽药等综合治疗，因而取得了显活血化瘀等治法与治则；又重视局部搽药等综合治疗，因而取得了显著疗效。著疗效。l单味中药l中药复方l女贞子：用小鼠触须毛囊体外培养法，观察55种单味中药水煎剂或其单体对培养毛囊形态学和生长速度以及毛囊对3H-TdR的掺入率，发现女贞子、黄芪、白芷、白芨、荆芥、蒺藜、甘草酸对小鼠触须毛囊有明显的促生长作用。女贞子主要成分齐敦果酸的促毛囊生长呈浓度依赖性。l银杏叶：银杏叶70%乙醇提取物能促进正常与饲高脂C3H小鼠的毛发生长，对血小板聚集、凝血酶活性与纤维蛋白溶解有抑制作用，能抑制饲高胆固醇小鼠血清甘油三酯增加。Backl101-B毛发再生精:101-B毛发再生精
16、(当归、白芍、丹参、干姜、羌活等)能促进大鼠、豚鼠、与家兔体毛生长，并能预防灌服碳酸铊所致体毛脱落，对组织胺和木瓜酶诱发豚鼠痒反应有抑制作用，对正常及肉毒素所致微循环障碍小鼠的耳廓微循环有改善作用101毛发再生精（人参、黄芪、当归、川芎、干姜、桃仁、红花、丹参等制成酊剂）涂抹于患处，可有效治疗脱发l四白生发搽剂：四白生发搽剂（白鲜皮、白芥子、白芨、白芷、女贞子、侧柏叶、生山楂、猪苓、蔓荆子、益母草、透骨草、辛荑等制成酊剂）治疗脂溢性脱发230例效果明显。l防脱生发灵：防脱生发灵（大黄、苦参、黄芪、何首乌等制成酊剂）治疗脂溢性脱发152例效果良好。将侧柏叶、柏子仁、百部、生姜及安体舒通研碎加入7
17、5%酒精高效助剂120ml内（含氮酮30%）浸泡1周，取上清夜涂搽于患处，每日2次，2个月为1疗程，治疗脱发疗效显著。Back 脱发的确切病因病机尚未了解清楚，可能与脱发的确切病因病机尚未了解清楚，可能与心理因素、性激素水平、遗传因素、免疫功能等心理因素、性激素水平、遗传因素、免疫功能等密切相关。对中药防治脱发的研究可以从以下几密切相关。对中药防治脱发的研究可以从以下几个方面入手。个方面入手。 l对毛发生长的促进作用：促进毛发生长是中药防治脱发的主要治疗目的。l改善微循环：头皮局部的血液循环障碍是导致脱发的原因之一。l对性激素的调节：过高的雄激素水平可抑制毛发的生长。l调节免疫功能：免疫功能的
18、异常是一个重要的原因。l对精神神经的影响：精神神经因素在脱发的发病过程中往往是重要的诱因。l止痒作用：有的脱发患者在发病过程中有头皮瘙痒的症状。Back实验动物的选择实验动物的选择 l适合在脱发实验中应用的动物主要有小鼠、大鼠、豚鼠以及家兔。l体毛生长实验l微循环实验l止痒实验l病理性体毛脱落动物体毛生长实验l正常动物体毛生长实验lDundee实验秃毛大鼠模型l原理：用药物造成脱毛模型，通过比较各组动物体毛的重量以评价药物的抗脱发作用。l方法：一般选用大鼠进行实验。实验前，给大鼠隔日灌服碳酸铊溶液2mg/kg，连续22天，可造成脱毛模型。实验结束时剪取体毛并称重，通过比较体毛的重量来评价药物促
19、进毛发生长的效果。Backl原理：可选用家兔、大鼠、豚鼠和小鼠进行实验。通过比较相同面积皮肤上的体毛重量来评价药物的抗脱发作用。l方法：实验前将动物背部相同面积的体毛剪去（注意避免损伤皮肤），24小时后在去毛区涂试药。实验结束时，剪取规定范围内的体毛称重，通过比较不同组动物体毛的重量对试药的抗脱发作用进行评价。BacklDundee实验秃毛大鼠（DEBR）模型是理想的斑秃实验动物模型，其皮损特征与人斑秃十分相似，于毛发生长初期的毛囊周围有单个核细胞浸润，CD4+细胞和CD8+细胞的比为2:1，大鼠体内可产生特异的毛囊自身抗体。该模型适合做机理方面的研究。Back耳廓微循环实验耳廓微循环实验 l原理：通过观察耳廓微循环状况以判断毛发乳头的血液供应情况。l方法：本实验较多采用小鼠。先将小鼠麻醉，将鼠耳平展于固定的耳托上，用微循环显微镜观察用药前后耳廓微循环的情况。观察指标：耳廓细动、静脉管径，毛细血管数，血流速度。以此判断试药对毛发乳头的血液供应情况。Backl组织胺致痒反应l右旋糖酐致痒实验l4-氨基吡啶致痒实验客观指标客观指标 l性激素指标：睾酮、二氢睾酮、性激素结合蛋白、5-还原酶、雄激素受体等。l免疫指标：自然杀伤细胞、-干扰素、-肿瘤坏死因子、CD8+、CD4+等。
