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1、药物性肝炎的治疗肝胆内科：1 1药物肝的定义n n药物性肝炎是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。药物性肝炎占所有药物不良反应的10-15%，目前至少有600多种药物可引起药物肝。 2 2引起药物性肝炎的种类n n1.抗生素类，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类等等。n n2.解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水杨酸类、消炎痛等。n n3.抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。n n4.抗抑郁药物：阿米替林。n n5.抗癫
2、痫药物：丙戊酸钠。3 3n n6.镇静药：苯巴比妥等。n n7.抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。n n8.抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。 n n9.降糖药物：优降糖、拜糖平等。n n10.心血管用药：异搏定、安搏律定等。n n11.中药包括青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等。4 4发病机制n n药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，与剂量有关，可以预知。分为直接肝损型及间接肝损型（细胞毒型、胆汁淤积型）。n n机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应，对药物本身或生成的中间代谢产物的过敏反应。分为过敏反应及特异性代谢。 5 5临床类型n n肝炎型：急性、慢性n n肝内淤
3、胆型n n过敏型6 6临床表现n n肝炎型：临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常230倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。 7 7n n胆汁淤积型，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(210倍)，结合胆红素明显升高(34500mol/L)，GGT及胆固醇升高。 8 8n n过敏反应型，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴
4、血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。 9 9药物肝的特点n n有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到3个月。n n药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。n n偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。n n多伴有GGT升高。1010药物肝严重的相关因素n n药物本身，临床常见引起严重肝损害的药物有抗结核药及化疗药（特别是淋巴瘤化疗）。n n原有肝脏基础n nHBsAg阳性。1111并乙肝抗痨治疗的肝损害明显高于单纯肺结核n
5、n单纯肺结核抗痨治疗肝脏受损率5.1。n n肺结核并乙肝抗痨治疗肝脏受损率49.0。n n两者比较P0.01。 摘自徐风等，中华结核和呼吸杂志摘自徐风等，中华结核和呼吸杂志19951995年，年，1818（4 4）：）：212-214212-2141212HBV-DNA阳性行抗结核肝脏受损率高n nHBV-DNA103 cop/L的乙肝患者抗结核肝功能受损率高达81.8 % 。n n以上各组之间比较P0.05。 摘自陈斯沧等，中华防痨杂志摘自陈斯沧等，中华防痨杂志20012001年，年，2323（1 1）：）：30-3230-321414我院收治药物性肝炎情况n n1995年至2003年共收治
6、81例。n nHBsAg阳性者占48%。n n重型肝炎中HBsAg阳性者占64%。n nHBsAg阳性组与阴性组比较PTA有统计学差异。n n用药前肝功基本正常。n n大多数是抗结核及化疗药1515乙肝增加药物肝损害的机理n n肝脏基础功能下降，解毒功能下降，增加抗痨药物的肝毒性。n n部分化疗药由于抑制免疫可诱发病毒大量复制。1616肺结核合并乙型肝炎的治疗原则n n密切监测肝功能。n n尽早抗病毒治疗。n n积极护肝治疗。n n适当调整抗结核治疗方案。1717监测n n肝功能：每两周一次，ALT80U/L建议每周查一次。n n凝血功能n nHBV-DNA定量1818治疗方案n n根据肝功能
7、（胆红素、PTA、白蛋白、转氨酶）、HBV-DNA、肺结核情况制定方案n n护肝n n抗病毒n n抗结核1919抗病毒治疗n nHBV-DNA(+)均应使用。n n不主张使用干扰素。n n尽量使用快速起效的口服核苷类药物如恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定。n n最好在抗结核治疗前1-2个月使用。2020抗病毒药n n恩替卡韦：起效快，价格贵，耐药率极低。起效快，价格贵，耐药率极低。n n拉米夫定：起效快，安全，价格便宜，但耐药起效快，安全，价格便宜，但耐药率高。率高。n n替比夫定：起效快，安全，价格中等，起效快，安全，价格中等，e e抗原转抗原转换率稍高，耐药率中等。换率稍高，耐药率中等。n n
8、阿德福韦：起效慢，价格便宜，耐药率低与其起效慢，价格便宜，耐药率低与其他药物无交叉耐药，不作为主要用药，但可作为他药物无交叉耐药，不作为主要用药，但可作为其他药物耐药后的替代用药。其他药物耐药后的替代用药。2121护肝治疗n n肝功异常时使用n n多烯磷脂胆碱n n甘草酸制剂（有效率76.7%，其他护肝药46.7%）n n还原型谷胱甘肽2222抗结核药物的选择n n在保证抗结核疗效的情况下选用肝损害小的药物。n n在抗病毒及护肝情况下仍出现肝损害时及时调整方案或停止治疗。2323抗结核药物的选择原则n n异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗痨药在出现反复肝功异常时可适当调整。n n氨基糖甙类药物、
9、乙胺丁醇、链霉素及氧氟沙星可以考虑使用。n n可用利福喷丁替代利福平，乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，力克肺疾替代异烟肼。2424抗结核方案的选择n n对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物,如INH、EMB 及SM ，不必冒险再发生肝损害。n n对中度结核病可选用不含RFP 的药物治疗。因为RFP 毒性较大，相对禁忌证较多，RFP 与INH 联用可明显增强肝毒性，另外尽量避免用吡嗪酰胺。n n对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗，因为它比利福平的毒性低，用药次数少。2525抗结核方案的选择n n具有明显的肝损害因素及严重肝损害者,可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类
10、、力排肺疾(或力克肺疾) 及奥格门汀。n n减少药物剂量取按体重计算的治疗量低限或间歇用药。2626抗结核药的停药原则n n（1）AL T 2 ULN 而 3 ULN ,有肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等) 应停药。n n（2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。n n（3）AL T 3 ULN、AL P 1. 5 ULN 及TB 2 ULN 时停药。2727伴肝损害特殊情况下的抗结核n n对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或结痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或
11、结核性心包炎者，可选用乙胺丁醇核性心包炎者，可选用乙胺丁醇(EM (EM 、链霉素、链霉素( ( SM) SM) 及氧氟沙星及氧氟沙星(OFX) (OFX) 治疗。治疗。n n对结核性脑膜炎可鞘内注射对结核性脑膜炎可鞘内注射INH (INH (或阿米卡星或阿米卡星) ) 及及地塞米松。地塞米松。2828病例1 梁，男，27岁，因“反复疲乏4月，再发并纳差、恶心2周”收入院。有HBsAg(+)史2年。 入院后查肝功：ALT309U/L，AST689U/L。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(+)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA7.62106 。胸片：右上肺及右下肺侵润性肺结核。
12、诊断：1.慢乙肝（中度），2.肺结核。2929 入院后给予拉米夫定0.1 qd抗病毒及甘利欣等护肝治疗，1月后复查肝功： ALT33U/L，AST30U/L，HBV-DNA1.0103 。 第2个月到胸科医院治疗肺结核，同时继续服用拉米夫定，期间复查肝功： ALT30-47U/L，AST29-42U/L， 多次查HBV-DNA1.0103 。顺利完成抗肺结核治疗。3030例2n n郑，男，42岁，因“抗结核治疗4月后疲乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”收入院。5年发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异常。n n入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，AL
13、T3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。3131n n诊断：1.慢重肝（乙型），2.药物性肝炎，3.肺结核。n n入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗。n n同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗。3232n n2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。n n1月后查HBV-DNA5.73103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。3333n n3月后查肝功：TB22.3umol/L，DB11.0umol/L，ALB39g/L，ALT43U/L，AST33U/L。PTA82.8%。n n半年后再行抗结核治疗，过程顺利，肝功一直正常。34343535
