固有免疫的组成及其应答

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1、第十二章第十二章 固有免疫系统固有免疫系统及其应答及其应答目的要求目的要求1.1.掌握固有免疫的概念及特点；固有免疫系掌握固有免疫的概念及特点；固有免疫系统的组成及其作用：单核吞噬细胞、统的组成及其作用：单核吞噬细胞、NKNK细胞细胞的特点及主要功能；的特点及主要功能；2.2.熟悉固有免疫应答的作用时相；固有免疫熟悉固有免疫应答的作用时相；固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。应答与适应性免疫应答的关系。一、组织屏障及其作用二、固有免疫细胞三、固有免疫分子第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成基本概念及特点固有免疫（固有免疫（innate immunity innate immuni

2、ty ）也称非特异性免疫）也称非特异性免疫（non-specific immunity non-specific immunity ）, ,是生物在长期种系进化是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统主要由过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。特点：与生俱来；通过遗传获得；在抗感染中发挥作特点：与生俱来；通过遗传获得；在抗感染中发挥作用早，但对病原体的作用非特异性；无免疫记忆性；用早，但对病原体的作用非特异性；无免疫记忆性；是适应性免疫应答的基础。是适应性免疫应答的基础。一、组织屏障

3、及其作用一、组织屏障及其作用（一）皮肤黏膜及附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及附属成分的屏障作用物理屏障物理屏障 健康完整的皮肤和黏膜能有效阻挡微生健康完整的皮肤和黏膜能有效阻挡微生物入侵。物入侵。化学屏障化学屏障 皮肤和黏膜分泌物中多种杀菌或抑菌物质。皮肤和黏膜分泌物中多种杀菌或抑菌物质。微生物屏障微生物屏障 皮肤和黏膜表面的正常菌群。皮肤和黏膜表面的正常菌群。（二）体内屏障（二）体内屏障血血- -脑屏障脑屏障 由由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在和包在壁外的壁外的星形胶质细胞星形胶质细胞形成的胶质膜组成。能阻挡微生物和形成的胶质膜组成。能阻挡微生物和大分子物质进入

4、脑脊液或脑组织，从而保护中枢神经系统。大分子物质进入脑脊液或脑组织，从而保护中枢神经系统。血血- -胎屏障胎屏障 由母体由母体子宫内膜的基蜕膜子宫内膜的基蜕膜和和胎儿的绒毛胎儿的绒毛膜滋养层细胞膜滋养层细胞共同组成。可防止母体内病原生物进入胎儿体共同组成。可防止母体内病原生物进入胎儿体内，从而保护胎儿免受感染内，从而保护胎儿免受感染。 血血- -睾屏障睾屏障 由由血管内皮及基膜血管内皮及基膜、结缔组织结缔组织和和生精上生精上皮基膜和支持细胞基底部皮基膜和支持细胞基底部紧密连接组成的屏障结构，可防止紧密连接组成的屏障结构，可防止精子与免疫系统接触。精子与免疫系统接触。 v免疫细胞免疫细胞 参与免

5、疫应答及与免疫应答有关的细胞。参与免疫应答及与免疫应答有关的细胞。 包括参与固有免疫应答的免疫细胞和参与包括参与固有免疫应答的免疫细胞和参与适应性免疫应答的免疫细胞两大类。适应性免疫应答的免疫细胞两大类。v主要参与固有免疫应答的免疫细胞主要参与固有免疫应答的免疫细胞 吞噬细胞、吞噬细胞、DCDC、NKNK细胞、细胞、NKTNKT细胞、肥大细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞（一）中性粒细胞（一）中性粒细胞1.1.主要膜分子主要膜分子 (1)(1)补体受体：补体受体：CR1CR1、CR3 CR3 和和 CR4 CR4

6、(2)Fc (2)Fc受体：受体：lgGlgG FcFc受体（受体（FcRFcR/）、）、 IgAIgA FcFc受体受体 (3)(3)其他膜分子：其他膜分子： LFA-1LFA-1、IL-8RIL-8R等等 2.主要免疫学功能主要免疫学功能 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。中起关键作用。 (1)(1)直接吞噬清除病原微生物直接吞噬清除病原微生物。 (2)(2)通过抗体受体和补体受体。通过抗体受体和补体受体。 IgGIgG-Ag -Ag FcRFcR 吞噬、杀伤；吞噬、杀伤； 细菌荚膜细菌荚膜机体机体IgMIgM抗体抗体激活补激活补 体体C

7、RCR吞噬。吞噬。 （二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞 1.1.包括包括 单核细胞单核细胞（monocytemonocyte） 巨噬细胞巨噬细胞( (macrophage, Mmacrophage, M) ) 2. 2.发育过程发育过程 (骨髓骨髓) (骨髓骨髓) (骨髓骨髓) (血液血液) (全身各组织全身各组织)骨髓多能干细胞骨髓多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞(M)单核母细胞单核母细胞(骨髓骨髓) 3.3.主要膜分子主要膜分子 (1)(1)介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体受体： A.A.模式识别受

8、体模式识别受体：清道夫受体、：清道夫受体、LPSLPS受体受体（CD14CD14）、）、甘露糖受体（单核细胞不表达）、甘露糖受体（单核细胞不表达）、TLRTLR等。等。 B.B.补体受体补体受体（CR1CR1） C.C.FcRFcR(2)(2)提呈抗原和协同刺激提呈抗原和协同刺激T T细胞活化的细胞活化的分子分子： MHC-MHC-类分子（类分子（静止巨噬细胞表面很少或无表静止巨噬细胞表面很少或无表 达）、达）、B7B7分子分子（静止巨噬细胞无表达）。（静止巨噬细胞无表达）。 4.4.主要免疫学功能主要免疫学功能 (1)(1)识别、清除病原体等抗原性异物（免疫防御功能）识别、清除病原体等抗原性

9、异物（免疫防御功能） 非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应 毒性物质毒性物质 - ROI- ROI和和RNIRNI（H H2 2O O2 2、O O2 2- -和和NONO） 抗微生物肽抗微生物肽- - 防御素、阳离子蛋白防御素、阳离子蛋白 酶类酶类- - 溶菌酶溶菌酶(2)(2)参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应(3)(3)杀伤靶细胞杀伤靶细胞抗肿瘤和抗病毒作用抗肿瘤和抗病毒作用(4)(4)抗原提呈作用抗原提呈作用 (5)(5)免疫调节作用免疫调节作用： 分泌细胞因子分泌细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和和TNF-等。等。（三）（三）NK

10、NK细胞细胞( (natural killer cell，自然杀伤细胞，自然杀伤细胞) ) 特点：特点： 大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞( (large granular lymphocyte, LGL）胞浆中含嗜天青颗粒。胞浆中含嗜天青颗粒。 TCRTCR- -、mIgmIg- -、CD56CD56+ +、CD16CD16+ +(Fc(FcR)R) 分布：分布： 约占外周血中淋巴细胞总数的约占外周血中淋巴细胞总数的5 51010； 1.NK1.NK细胞的来源和发育细胞的来源和发育 来源于来源于淋巴样前体细胞。淋巴样前体细胞。出生后来源于骨髓。出生后来源于骨髓。 2.NK2.NK细胞受体细胞受体

11、 识别识别HLA-IHLA-I类分子的杀伤活化或抑制受体类分子的杀伤活化或抑制受体 (1)(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRKIR） 抑制性受体：抑制性受体：KIR2DLKIR2DL、KIR3DLKIR3DL 活化性受体：活化性受体：KIR2DSKIR2DS、KIR3DSKIR3DS 识别配体：识别配体：HLA-GHLA-G分子分子 (2)(2)杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLRKLR） 抑制性受体：抑制性受体：CD94-NKG2ACD94-NKG2A异二聚体分子异二聚体分子 活化性受体：活化性受体：CD94-NKG2CCD94-NKG2C异二聚体

12、分子异二聚体分子 识别配体：识别配体：HLA-EHLA-E分子分子 识别非识别非HLA-IHLA-I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体 NKG2DNKG2D、自然细胞毒性受体自然细胞毒性受体 NKNK细胞细胞FcRFcR（CD16CD16）3.NK3.NK细胞的主要生物学作用细胞的主要生物学作用（1 1）抗感染、抗肿瘤作用（杀伤靶细胞）抗感染、抗肿瘤作用（杀伤靶细胞） 直接接触杀伤：直接接触杀伤： 识别靶细胞配体识别靶细胞配体穿孔素穿孔素- -颗粒酶颗粒酶靶细胞裂解靶细胞裂解 诱导诱导靶细胞凋亡靶细胞凋亡 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCCADCC）

13、：）： NKNK细胞（细胞（FcRFcR）+ + IgGIgG + + 靶细胞靶细胞 细胞毒效应细胞毒效应 （2 2）免疫调节作用）免疫调节作用 分泌细胞因子（如分泌细胞因子（如IFN-IFN-、TNF-TNF-、GM-CSFGM-CSF、 IL-3IL-3、M-CSFM-CSF等）等） （四）（四）NKTNKT细胞细胞 是表达是表达CD56CD56（NK1.1NK1.1）及及TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物的的T T细胞细胞。多为。多为TCRTCR型，少数是型，少数是TCRTCR型。其型。其TCRTCR缺乏多样性，识别抗原谱窄缺乏多样性，识别抗原谱窄，多，多为直接或间接识别胃肠粘膜上

14、皮细胞表面由为直接或间接识别胃肠粘膜上皮细胞表面由CD1CD1提呈的类脂抗原提呈的类脂抗原，激活后通过穿孔素机，激活后通过穿孔素机制发挥杀伤作用，亦可经制发挥杀伤作用，亦可经 FasLFasLFasFas 途径途径诱导靶细胞凋亡。诱导靶细胞凋亡。 此外，通过分泌细胞因子等调节免疫应此外，通过分泌细胞因子等调节免疫应答。在抗病毒免疫中发挥一定作用。答。在抗病毒免疫中发挥一定作用。（五）（五）TT细胞细胞（1 1）分布：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生）分布：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，在外周血中仅占殖道等黏膜和皮下组织，在外周血中仅占T T细胞细胞的的0.5%-1%0.5%

15、-1%。（2 2）表面标志：）表面标志：TCRTCR、CD3CD3+ +、多为、多为CD4CD4 CD8CD8 双阴性，少数为双阴性，少数为CD8CD8+ +单阳性。单阳性。（3 3）识别特点：可直接识别某些完整的多肽抗）识别特点：可直接识别某些完整的多肽抗原，如热休克蛋白（原，如热休克蛋白（HSPHSP）、脂类抗原、病毒蛋）、脂类抗原、病毒蛋白等。白等。 （4 4）功能：）功能：是皮肤黏膜局部参与早期抗感染是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫的主要效应细胞，也具有非特异性杀瘤作用；免疫的主要效应细胞，也具有非特异性杀瘤作用；活化的活化的 T T细胞还可分泌多种细胞因子参与免细胞还可分泌多种细胞因

16、子参与免疫调节。疫调节。 三、固有免疫分子三、固有免疫分子（一）补体系统（一）补体系统 在机体早期抗感染免疫中具有十分重要在机体早期抗感染免疫中具有十分重要的意义，侵入机体的多种病原微生物可通过的意义，侵入机体的多种病原微生物可通过旁路途径或甘露聚糖结合凝集素（旁路途径或甘露聚糖结合凝集素（MBLMBL）途）途径而迅速激活补体系统，发挥溶菌或溶解病径而迅速激活补体系统，发挥溶菌或溶解病毒作用。当机体针对病原体特异性抗体产生毒作用。当机体针对病原体特异性抗体产生后，形成的抗原后，形成的抗原- -抗体复合物也可通过经典抗体复合物也可通过经典途径激活补体，更为有效地发挥抗感染作用。途径激活补体，更为

17、有效地发挥抗感染作用。 （二）细胞因子（二）细胞因子 病原体感染机体后，可刺激免疫细病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染的组织细胞产生多种细胞因子，胞和感染的组织细胞产生多种细胞因子，引起炎症反应，发挥抗病毒、抗肿瘤和引起炎症反应，发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。免疫调节等作用。 （三）抗菌肽及酶类物质（三）抗菌肽及酶类物质（1 1）防御素：是一组耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子）防御素：是一组耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接杀伤作用。多肽，对细菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接杀伤作用。其杀伤机制为其杀伤机制为通过静电作用与病原体结合，导致病原体通过

18、静电作用与病原体结合，导致病原体死亡；死亡；诱导病原体产生自溶酶，干扰诱导病原体产生自溶酶，干扰DNADNA和蛋白质合成；和蛋白质合成；致炎和趋化作用，增强吞噬细胞对病原体吞噬、杀伤和致炎和趋化作用，增强吞噬细胞对病原体吞噬、杀伤和清除。清除。（2 2）溶菌酶：是一种碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、）溶菌酶：是一种碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。能够裂解外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。能够裂解G G+ +菌细胞壁中菌细胞壁中N-N-乙酰葡糖胺与乙酰葡糖胺与N-N-乙酰胞壁酸之间的乙酰胞壁酸之间的 -1,4-1,4糖苷键，从而导糖苷键，从而导致细菌溶解、破坏。致细菌溶解、

19、破坏。（3 3）乙型溶素：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，）乙型溶素：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中乙型溶素浓度显著在血浆凝固时由血小板释放，故血清中乙型溶素浓度显著高于血浆中水平。乙型溶素可作用于高于血浆中水平。乙型溶素可作用于G G+ +菌细胞膜，产生非菌细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对酶性破坏效应，但对G G 菌无效。菌无效。 第二节第二节 固有免疫应答固有免疫应答 固有免疫应答是体内固有免疫细胞和固有免疫应答是体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其它抗原性异物后，被迅速活化，并产或其它抗原性

20、异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。性异物杀伤、清除的过程。 第三节第三节 固有免疫应答和适应性免疫应答的关系固有免疫应答和适应性免疫应答的关系 固有免疫应答固有免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答主要参与的细胞主要参与的细胞黏膜上皮细胞、吞噬细胞、树突状细胞、黏膜上皮细胞、吞噬细胞、树突状细胞、NKNK细胞、细胞、NK TNK T细胞、细胞、 T T细胞、细胞、B-1B-1细胞细胞 T T细胞、细胞、B-2B-2细胞细胞主要参与的分子主要参与的分子补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶

21、类物质特异性抗体、细胞因子特异性抗体、细胞因子作用时相作用时相即刻即刻-96-96小时小时9696小时后启动小时后启动识别受体识别受体模式识别受体，较少多样性模式识别受体，较少多样性特异性抗原识别受体，胚系基因特异性抗原识别受体，胚系基因重排编码，具有高度多样性重排编码，具有高度多样性识别特点识别特点直接识别病原体某些共有高度保守的分子直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有多反应性结构，具有多反应性识别识别APCAPC提呈的抗原肽提呈的抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物或复合物或B B细胞表位，具有高细胞表位，具有高度特异性度特异性作用特点作用特点未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用

22、，未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，没有免疫记忆功能没有免疫记忆功能经克隆扩增和分化，成为效应细经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，有免疫胞后发挥免疫作用，有免疫记忆功能记忆功能维持时间维持时间维持时间较短维持时间较短维持时间较长维持时间较长本章学习要点本章学习要点v1 1简述固有免疫应答的概念及其特点。简述固有免疫应答的概念及其特点。v2 2试述巨噬细胞的主要生物学作用。试述巨噬细胞的主要生物学作用。v3 3NKNK细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？某些肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？v4 4简述固有免疫

23、应答和适应性免疫应答的相简述固有免疫应答和适应性免疫应答的相互关系。互关系。 单核巨噬细胞 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显粒明显( (中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。表面（右）。 模式识别受体模式识别受体(pattern recognition (pattern recognition receptor,PRRreceptor,PRR) )主要指存在于固有免疫细胞主要指存在于固有免疫细

24、胞表面的一类能够表面的一类能够直接识别结合病原微生物直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体结构的受体。主要包括。主要包括甘露糖受体、清道甘露糖受体、清道夫受体、夫受体、T To ollll样受体样受体等。等。 病原相关分子模式病原相关分子模式(pathogen associated (pathogen associated molecular pattern ,PAMP)molecular pattern ,PAMP) 是模式识别受体识别结合的是模式识别受体识别结合的配体分子配体分子，主要指存在于病原微生物或宿主凋亡细胞主要指存

25、在于病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的表面某些共有的特定分子结构特定分子结构。主要包括。主要包括脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、甘露糖、磷脂脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、甘露糖、磷脂酰丝氨酸酰丝氨酸等。等。 甘露糖受体的配基甘露糖受体的配基: : 主要是甘露糖和岩藻糖残基主要是甘露糖和岩藻糖残基等。等。 甘露糖受体的功能甘露糖受体的功能: : 促进巨噬细胞对病原体促进巨噬细胞对病原体（如分枝杆（如分枝杆菌、克雷伯菌、卡氏肺孢子菌和酵母菌菌、克雷伯菌、卡氏肺孢子菌和酵母菌等）等）的吞噬作用。的吞噬作用。 清道夫受体清道夫受体(scavenger receptor，SR) 这类受体的识别范围广，能与多种配体

26、结这类受体的识别范围广，能与多种配体结合，清除体内杂质，因此称清道夫受体。合，清除体内杂质，因此称清道夫受体。 清道夫受体的配体清道夫受体的配体 乙酰化或氧化乙酰化或氧化等修饰的等修饰的LDLLDL； 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞的重要表面标志）（凋亡细胞的重要表面标志）； 细菌表面成分，如细菌表面成分，如脂多糖、磷壁酸脂多糖、磷壁酸等。等。 此外，此外，SRSR也参与对也参与对丧失唾液酸丧失唾液酸的的陈旧红细陈旧红细胞和某些凋亡细胞胞和某些凋亡细胞的清除。的清除。 T To ollll样受体样受体（toll-like receptortoll-like receptor，TLRTLR）

27、 TLRsTLRs是一组与天然免疫密切相关的受体家是一组与天然免疫密切相关的受体家族，该家族与果蝇的族，该家族与果蝇的TollToll蛋白家族在结构上蛋白家族在结构上有高度同源性。有高度同源性。 TLRTLR通过识别不同病原体的通过识别不同病原体的PAMPPAMP在抗感染天然免疫中发挥重要作用。在抗感染天然免疫中发挥重要作用。TLRTLR可对可对PAMPPAMP进行识别，引发的信号传导能导致进行识别，引发的信号传导能导致炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要作用。作用。TLRTLRTLRTLR的配体及功能的配体及功能: : 研究表明，研究表明，TLR4TL

28、R4可识别细菌的可识别细菌的脂多糖脂多糖（LPSLPS），），TLR2TLR2识别识别肽聚糖肽聚糖等成分。等成分。NKIR2DLKIR3DLITIM配体：配体：HLA-GHLA-G分子分子KIRKIR家族中家族中抑制性受体抑制性受体结构示意图结构示意图KIR2DSKIR3DSITAM+ -+ -DAP-12DAP-12配体：配体：HLA-GHLA-G分子分子KIRKIR家族中家族中活化性受体活化性受体结构示意图结构示意图SSSSITAMITIMSS+ -DAP-12配体：配体：HLA-EHLA-E分子分子 CD94/NKG2ACD94/NKG2CKLRKLR家族中家族中抑制性受体抑制性受体和和

29、活化性受体活化性受体结构示意图结构示意图SSSSITAMDAP-10配体：配体：MHC-IMHC-I类链相关类链相关A/BA/B分子（分子（MICA/MICBMICA/MICB）活化性受体活化性受体NKG2DNKG2D结构示意图结构示意图NKG2D+ -SSNKp46ITAM+ -+ - - DAP-12NCRNCR的分子结构示意图的分子结构示意图SS+ - - NKp30NKp44(活化的活化的NK表达表达)配体：？配体：？SSSSNKNK杀死靶细胞的特点：杀死靶细胞的特点：1.1.不不需要抗原致敏需要抗原致敏; ;2.2.非特异性杀伤靶细胞；非特异性杀伤靶细胞；3.3.直接直接( (或依赖抗体或依赖抗体ADCC)ADCC)杀伤靶细胞杀伤靶细胞; ;4.4.杀伤过程不杀伤过程不受受MHC-MHC-类分子的限制。类分子的限制。