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1、狼疮性肾炎生物标记物狼疮性肾炎生物标记物 诊断新进展诊断新进展厦门大学第一医院肾内科厦门大学第一医院肾内科 张燕林张燕林u系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）：结缔组织病多系统、多器官弥漫性u肾脏受累（狼疮性肾炎，LN）最常见，是SLE的主要死因概述概述u系统性红斑狼疮：符合下列标准中的系统性红斑狼疮：符合下列标准中的4 4项或项或4 4项以项以上上（除外感染，肿瘤和其它结缔组织病）u同时具备第同时具备第7 7条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。1颊部红斑；2盘状红斑；3光过敏； 4口腔溃疡；5关节炎；6浆膜炎7肾脏病变:尿蛋白
2、0.5g/24h或+,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒或混合管型)。8神经病变；9血液学疾病免疫学异常:10 抗dsDNA或抗Sm或抗磷脂；11.抗核抗体19971997年美国风湿病学会年美国风湿病学会SLESLE诊断标准诊断标准满足下列条件至少一条：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗阳性或抗ds-DNA阳性阳性；2.满足下列标准中的满足下列标准中的4条，包括至少一条临床标准和一条免疫学标准条，包括至少一条临床标准和一条免疫学标准u临床标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮；2.慢性皮肤狼疮；3.口腔/鼻溃疡；4.不留瘢痕的脱发；5.炎症性滑膜炎；6.浆膜炎；7
3、.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统；9.溶血性贫血；10.白细胞减少；11.血小板减少u免疫学标准免疫学标准1.高ANA；2.抗ds-DNA阳性；3.抗sm阳性；4.抗磷脂抗体：5.低补体；6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性20092009年年 SLICC SLICC修改的修改的ACR SLEACR SLE诊断标准诊断标准LNLN的诊断思维和程序的诊断思维和程序是否受累是否受累？u临床表现：60%-80%；漏诊率高u肾脏病理：是诊断LN及病理分型的金标准光镜 90%光镜+免疫荧光+电镜 高达100%缺点：需肾穿
4、，有创检查，操作有风险 不易重复，不能监测疾病活动和判断药物疗效u免疫学检测：交叉反应，假阳性；敏感性、特异性狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LNLN）诊断的现状）诊断的现状u1)1)血清生物标记物血清生物标记物抗核小体抗体(AnuA)抗C1q抗体补体C4d血清补体因子H(serum complement factor H CFH)血清中可溶性白介素受体7( Serum levelsof soluble interleukin 7 receptor sIL-7R)u2)2)尿液生物标志物尿液生物标志物单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL） 肿瘤坏死因子相关弱凋亡
5、诱导因子（TWEAK）干扰素诱导蛋白10（IP-10)尿液中的CD4T 细胞LNLN诊断相关的新型生物标记物诊断相关的新型生物标记物LNLN诊断相关的新型生物标记物诊断相关的新型生物标记物3)3)肾脏组织生物标记物肾脏组织生物标记物补体C4dC1q及抗C1q抗体4)4)生物标记物的联合生物标记物的联合血微球蛋白同光抑素C比值(2M/CysC)尿NGAL +尿MCP-1+肌酐清除率尿液MCP+酸性糖蛋白（AAG）+铜蓝蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐u抗核小体抗体(AnuA)：产生早：核小体能诱导抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生，但AnuA先于抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生。肾脏特异性：核小体可作
6、为靶抗原诱导自身抗体介导的组织损伤，特别是肾脏的损伤。与疾病活动相关：AnuA可作为抗dsDNA 抗体阴性患者肾脏受累的敏感标志物，与疾病活动度相关，可协助判断疾病活动及药物疗效。血清生物标记物血清生物标记物 Nicola Bizzaro, Danilo Villalta et al.Are anti-nucleosomeantibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies forsystemic lupus erythematosus? A systematic review and a study of metan
7、alysis. Autoimmunity Reviews, 2012;12(2): 97-106.AnuAAnuA与其他传统标记物的关系：与其他传统标记物的关系： WT Hung.etc.Antinucleosome antibodies as a potential biomarker for the evaluation of renal pathological activity in patients with proliferative lupus nephritis, Lupus (2011) 20, 14041410u抗C1q抗体与传统抗体的比较：在活动性LN的血清学中，抗C1q
8、抗体比C3/C4及抗ds-DNA具有更高的敏感性和特异性。与疾病活动性的关系：抗-C1q抗体的水平与肾脏疾病活跃指数呈正相关，与慢性指数呈负相关。与疾病的病理相关：血清抗-C1q抗体可以预测LN的组织病理学分型。低剂量或阴性的抗-C1q抗体浓度可以协助制定系统性红斑狼疮的治疗方案。 血清生物标记物血清生物标记物Chen Z, Wang GS, Wang GH, Li XP. Anti-C1q antibody is a valuable biological marker for prediction of renal pathological characteristics in lupus
9、 nephritis. Clin Rheumatol 2012;31:13239.u补体C4d肾脏的特异性：C4d作为肾组织管周毛细血管补体裂解成分，与补体经典途径激活有关，故与LN的发病相关。疾病的活动性：循环中C4d与LN疾病活动程度相关，C4d可作为N潜在的非损伤性疾病活动标志物.血清生物标记物血清生物标记物Batal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syud
10、yLupus,2012,21(1):13-26u血清补体因子(CFH)与疾病的发病：CFH作为补体系统中的一个重要因子，可能参与SLE及LN的发病。与疾病的活动性：在活动性LN的患者中，血清 CFH明显降低，可作为LN活动程度的检测指标。与疾病的病理：CFH及其抗体在增殖性肾脏疾病患者中明显降低，可鉴别LN的病理类型。血清生物标记物血清生物标记物 Wang FM, Yu F, Tan Y, Song D, Zhao MH. Serum complement factor H is associated with clinical and pathological activities of p
11、atients with lupus nephritis. Rheumatology (Oxford)2012;51:226977. u血清中可溶性白介素受体7(sIL-7R)与传统血清抗体比较：sIL-7R不是由免疫细胞产生，而是由LN的肾脏周围细胞产生，更具有肾脏的特异性。与疾病的活动性：sIL-7R与SLE靶器官组织细胞的活动性相关，故可作为评价SLE及LN活动性的指标。与疾病的治疗：血清中sIL-7R浓度可以反应肾脏组织细胞对炎症的反应，可作为判断疾病治疗疗效的有效方法。血清生物标记物血清生物标记物 Badot V, Luijten RK, van Roon JA, Depresseu
12、x G, Aydin S, Van den Eynde BJ, et al. Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72:4536.Badot V, Luijten RK, van Roon JA, Depresseux G, Aydin S, Van den Eynde BJ, et al. Serum soluble interleuki
13、n 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72:4536.sIL-7RsIL-7R 与狼疮性肾炎活动性呈正相关与狼疮性肾炎活动性呈正相关u单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）与传统标记物的比较：在评价疾病活动性，其特异性较C3、C4、ds-DNA高。与疾病的活动性：尿液中的MCP-1比血液中的MCP-1更好提示疾病的活动性，可作为一种特异性高的LN尿液生物标记物。 与疾病的复发性：尿液MCP-1
14、水平对预测LN复发具有高的敏感性，可反映肾病复发的严重程度和组织增生的特征。尿液尿液生物标记物生物标记物WawtsonL,MidgleyA,PilkingtonC,et al.Urinary moncyte chemoattractant protein 1 and alpha 1 acid glycopro-tein as biomarkers of renal disease activity in juvenile-on-setsystemic lupus erythematosusJLupus,2012,21(5):496-501MCP-1MCP-1诊断狼疮肾的特异性与敏感性诊断狼疮肾
15、的特异性与敏感性Renata Ferreira RosaS, Kioko Takei, Nafice C.et.al.Monocyte Chemoattractant-1 as a Urinary Biomarkerfor the Diagnosis of Activity of Lupus Nephritis in Brazilian Patients.The Journal of Rheumatology 2012; 39:10; doi:10.3899/jrheum.110201.1717specificity ：90%sensitivity ：50% cut off ：870.38AU
16、C : 0.806 0.107 u肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）肾脏的特异性：TWEAK 可引起系膜细胞、足细胞和内皮细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，引起细胞增殖、凋亡和诱导肾脏lgG沉积。与传统标记物的比较：TWEAK 比抗dsDNA抗体和血清补体水平更好地鉴别LN和非LN的SLE患者.与疾病的活动性：尿液TWEAK可作为LN的活动性指标。而血清TWEAK 水平与LN的发生和活动性无关。尿液尿液生物标记物生物标记物Gao, HX,Campbell SR,Burkty,LC,et,al.TNF-like weak induce of apoptosis(TWEAK) induce
17、s inflammatory and proliferative effecta in human kiney cells Cytokine,2009,46(1):24-35.Schwartz N,Su L,Burkly LC,et.atUrinary TWEAK and the activity of Lupus nephritis J Autoimmun ,2006,27(4):242-520.u中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）与疾病发病：NGAL介导的炎症和细胞凋亡，可能参与LN的发病，因此药物阻断NGAL竟来有可能作为干预LN发生的手段。肾脏的特异性：NGAL在正常肾脏组织
18、中呈低水平状态，在炎症、缺血和感染时显著上调,在SLE中具有肾损害的特异性。与疾病的活动性 ：NGAL在活动性LN中升高，连续测量尿液中的NGAL可作为一种反应LN对临床治疗疗效反应的生物标记物。尿液尿液生物标记物生物标记物Sabah Mohamed Alharazy , Norella C.T. Kong , MarlynMohd, Shamsul Azhar Shah。et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425
19、 (2013) 163168尿液尿液NGALNGAL与狼疮肾诊断的关系与狼疮肾诊断的关系 specificity :67. sensitivity :89 . cut off : 91.25 AUC ：0.9969Sabah Mohamed Alharazy, Norella C.T. Kong, MarlynMohd, Shamsul Azhar Shah et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425 (2013)
20、 163168u干扰素诱导蛋白10（IP-10)参与疾病的发生：IP-10作为一种促炎趋化因子，参与LN的免疫病理发病机制。与传统标记物的比较：没有显著的优越性。与疾病的活动性：尿液及血液中的IP-10都可以作为SLE活动性的潜在的生物标记物,但仅有尿液中的IP-10可以评估LN的活动性。尿液尿液生物标记物生物标记物B Abujam, SS Cheekatla and A AggarwalUrinary .CXCL-10/IP-10 and MCP-1 as markers to assess activity of lupus nephritis.Lupus (2013) 22, 61462
21、3.u尿液中的CD4T细胞与疾病发病：在LN患者的尿液及肾脏组织中富含CD4T细胞，提示可能其参与LN的发病。与疾病的活动性：在增殖性LN中，尿液中CD4T细胞具有高度敏感性及特异性，与疾病的活动性密切相关。与疾病的治疗：监测尿液中的CD4T细胞有助于监测患者对治疗方案的反应，是否有效，并可提前预测LN的复发。尿液尿液生物标记物生物标记物Philipp Enghard, Claudia Rieder,Katharina Kopetschke, J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients with proliferativ
22、e lupus nephritis and can be used to monitor treatment response.Enghard P, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:277283. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784尿液中尿液中CD4TCD4T细胞协助细胞协助LNLN的诊断及疗效判断的诊断及疗效判断 specificity ：98.0%. sensitivity ：100% cut off ：800 CD4 T cells AUC ：0.9969Philipp Enghard, Claudia Rieder,Kath
23、arina Kopetschke, J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients with proliferative lupus nephritis and can be used to monitor treatment response. Enghard P, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:277283. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784LNLN相关的血清学及尿液生物标记物总结相关的血清学及尿液生物标记物总结 Yajuan Li .Xiangdong
24、Fang 2, Quan-Zhen Lietc.Biomarker Profiling for Lupus Nephritis .Genomics Proteomics Bioinformatics 11 (2013) 158165肾脏组织生物标记物肾脏组织生物标记物补体C4d肾脏的特异性：C4d肾脏沉积的程度与LN患者微血栓的存在呈较强相关性。与疾病活动相关：肾小球C4d沉积与LN疾病活动相关，肾小球C4d沉积可能作为判断LN预后的有效生物标志物。 Batal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists
25、 on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syudyJLupus,2012,21(1):13-26肾脏组织生物标记物肾脏组织生物标记物C1q及抗C1q抗体肾脏的特异性：肾脏中沉积的C1q来自肾脏的内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞，可导致肾脏自身的损伤，同血清中的C1q关系不大。与疾病的关系：C1q、抗C1q抗体及沉积在肾小球上的IgG是导致LN损伤的因素，肾小球C1q沉积的密度与肾脏损伤的严重性呈显著正相关。 Ying Tan, Di Song, Li-hua Wu.et,al.Serum levels a
26、nd renal deposition of C1qcomplement component and its antibodiesreflect disease activity of lupus nephritis.BMC Nephrology 2013, 14:63生物标记物的联合生物标记物的联合血微球蛋白同光抑素C比值(2M/CysC)肾脏的特异性:两者均是肾功能早期损伤的指标，其比值可能也是一种评估SLE患者肾脏功能的有效生物标记物。疾病的活动性：2M/CysC比值比 S2M/SCreat（血肌酐）能更好的评估LN的活动性。、Madureira Silva MV, Moscoso-So
27、lorzano GT, Nishida SK,Mastroianni-Kirsztajn G. Serum Beta 2-microglobulin/cystatinC index: a useful biomarker in lupus nephritis? Nephron Extra2012;2:16976.生物标记物的联合生物标记物的联合 尿NGAL +尿MCP-1+肌酐清除率肾脏的特异性：在成人慢性肾脏病患者中，NGAL与肾小管萎缩相关；而MCP-1在特发性膜性肾病患者的肾小管上皮细胞中呈高表达。对疾病的预测：三者的结合对LN慢性稳定期具有预测价值，也可以作为LN治疗疗效的监测指标.与
28、疾病的病理：三者的结合对LN活检慢性指数4的敏感性为73，特异性为67.Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.生物标记物的联合生物标记物的联合尿液MCP+酸性糖蛋白（AAG）+铜蓝蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐肾脏的特异性
29、：MCP是一种狼疮活动严重性的预测指标；AAG在系膜增生性肾小球肾炎及新月体肾炎患者的尿液中显著增高；CP也在系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管增殖性肾炎、新月体及纤维素样坏死肾炎患者的尿液中显著增高。与疾病的活动性：三者联合可很好地预测LN 的活动性。与疾病的病理：在对“LN病理活检活动性7”预测中，敏感性为72，特异性为66。 Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus
30、nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.生物标记物的联合生物标记物的联合尿液MCP +酸性糖蛋白+转铁蛋白(TF)+肌酐清除率+血清补体C对疾病的活动性：可作为预测膜性肾病的生物标志物。对疾病的病理:在对5级LN中，5者的结合对其的病理活检的预测，敏感性为75，特异性为48。 Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with h
31、istologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426.各组合对各组合对LNLN病理的预测能力病理的预测能力 Brunner HI1, Bennett MR, Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum. 2012 Aug;
32、64(8):2687-97. doi: 10.1002/art.34426. 研究方法：我们收集40例IV型狼疮性肾炎患者及正常对照，分别检测治疗前后Th1细胞因子（IL2，IL8 ，IFN-r,TNF-) 及Th2 细胞因子（IL4，IL5,IL6，IL10,IL13)表达水平，并同时检测 24小时尿蛋白定量、ANA、anti-dsDNA、补体C3/C4，NGAL,CysC，分析并评估Th细胞因子表达谱对IV型狼疮性肾炎的诊断作用。Diagnostic effect of Th1 and Th2 expression profiling in Lupus nephritis IV(Th1 和Th2 （Th细胞因子表达谱研究在IV型狼疮性肾炎诊断中的作用） 肯沙肯沙 张燕林张燕林我们正在进行的研究我们正在进行的研究u大量的研究筛选出了许多生物标志物u对LN 疾病活动性、病情严重程度和预后的作用u仍处于评估阶段，有待于大规模、多中心、随机对照临床研究验证。展望展望
