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1、c-MET抑制剂在肺非小细胞肺癌中的应用总结大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；结构与功能，亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区三个部位组成原发性扩增比例EGFR-TKI获得性耐药EGFR靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；，亚基组成的异二聚体；肝细胞生
2、长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用HGF/c-Met信号通路cmet在肺小细胞肺癌中应用HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路Abstract：9021携携带MET外外显子子14改改变的不同的不同组织学学类型的型的298例肺癌基因例肺癌基因组综合分析合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. 多多样的的METex14外外显子改子改变在非小在非小细
3、胞肺癌患者中胞肺癌患者中发生率生率约2.7%，且不，且不论年年龄包括老年患者及所有包括老年患者及所有组织类型型METex14改改变最常最常见于腺于腺鳞癌（癌（8.2%）和肺肉瘤）和肺肉瘤样癌癌（7.7%）METex14改改变中中约15%患者出患者出现MET扩增增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制剂在临床中
4、的应用抑制剂在临床中的应用capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib(INC280)联合吉非替尼在EGFR敏感突敏感突变/cMET+NSCLC患者中一患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告capmatinib (INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01610336)。此次报
5、告II期剂量扩展阶段临床研究数据。研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究cmet在肺小细胞肺癌中应用主要入主要入组标准：准：19/21 EGFR突突变EGFR TKI 治治疗后后PDcMET特异性表达特异性表达 -FISH：cMETGCN5；或IHC：50%肿瘤细胞2+/3+-50%肿瘤细胞IHC3+或(IHC2+并cMETGCN5),-50%肿瘤细胞IHC3+或cMETGCN4 (ECOG PS) 2主要排除主要排除标准：准：EGFR T790M既往既往cMET抑制抑制剂治治疗或或HGF靶向治靶向治疗症状性的症状性的CNS，或需，或需要增加激素要增加激素剂量控制量控制症状症状Ph
6、ase Ib （N=61）剂量量递增增 7 cohorts capmatinib 100600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）剂量量扩展展 capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要主要终点点( II期期 )：ORR次要次要终点点( II期期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PKcapmatinib (INC280)EGFR+（ex
7、on19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFRTKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+,或免疫组化2+且基因拷贝数GCN5）83名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。研究结果总人群ORR31%；DCR81%；mPFS24周(95%CI16.624.1)GCN6亚组,ORR50%DCR84%；各亚组mPFS未成熟GCN 4 N=35 n (%) 4 GCN 6 N=17 n (%) GCN 6 N=32 n (%) All Patients N=90* n (%) CR0000PR5 (14)4 (24)16 (50)28 (31) S
8、D22 (63) 11 (65) 11 (34)45 (50) PD7 (20) 2 (12)5 (16)16 (18)不明确不明确1 (3) 001 (1)ORR,95% CI 5(14)4.830.3 4 (24) 6.849.9 16 (50) 31.968.1 28 (31) 21.841.7 DCR,95% CI 27 (77) 59.989.6 15 (88) 63.698.5 27 (84) 67.294.7 73 (81) 71.588.6 cmet在肺小细胞肺癌中应用研究结论capmatinib(INC280)联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中
9、capmatinib联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+NSCLC患者提供了新的治疗思路 Crizotinib 多靶点药物；可用于c-MET扩增及c-MET突变； Crizotinib（ c-MET扩增） 2015年ASCO会议入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);cmet在肺小细胞肺癌中应用Antitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altered Non-Small Cell Lung CancerClinical S
10、cience Symposium: Actionable Mutations Redefined; Mon, Jun 06 10:09 AM 10:21 AM; Abstract 108 Crizotinib MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence3-4%ofnonsquamousNSCLCs20-30%ofsarcomatoidlungcarcinomas ClinicopathologicFeaturesolderpatients proportionofneversmokerspatientsshouldbescreenedregardles
11、softheseclinicalfeatures15-20%withconcurrentMETamplificationcmet在肺小细胞肺癌中应用Crizotinib Response-Evaluable Population (n=18)Bestoverallresponsen(%)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Stabledisease(SD)UnconfirmedCR/PRProgressionofDisease(PD)Indeterminate08(44%)9(50%)5(28%)01(6%)Overallresponserate(OR
12、R)44%(95%CI:2269),n=8/18ofthe5patients:2awaitingconfirmation,3cannotbeconfirmedthispatientdiscontinuedtherapyincycle1,responseimagingcouldnotbeperformedbutresponse-evaluableperprotocol Crizotinib 本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。Cabozantinib XL184NCT00940225.Cabozantinib XL184
