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1、第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学 第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学第一节第一节 下丘脑与神经内分泌下丘脑与神经内分泌第三节第三节 生长的生长的神经内分泌基础神经内分泌基础第二节第二节 松果体与松果体与神经内分泌神经内分泌第四节第四节 衰老的衰老的神经内分泌基础神经内分泌基础 第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学 长长期期以以来来，由由于于神神经经细细胞胞和和内内分分泌泌细细胞胞在在发发生生学学、形形态态学学和和生生理理功功能能方方面面的的不不同同，人人们们一一直直认认为为神神经经系系统统和和内内分分泌泌系系统统是是两两个个互互不不联联系系、互互相相独独立立的的调调节节系系统统。但
2、但是是大大量量的的实实验验证证据据和和临临床床资资料料表表明明，神神经经系系统统和和内内分分泌泌系系统统之之间间存存在在着着密密切切的的联联系系。神神经经系系统统的的许许多多活活动动能能引引起起内内分分泌泌腺腺分分泌泌的的改改变变；内内分分泌泌功功能能的的障障碍碍会会引引起起神神经经系系统统的的功功能能紊紊乱乱；神神经经系系统统中中的的某某些些神神经经细细胞胞既既具具有有神神经经功功能能（产产生生和和传传导导神神经经冲冲动动），又又有有内内分分泌泌功功能能（合合成成和和释释放放激激素素），这这些些细细胞胞称称为为神神经经内内分分泌泌细细胞胞，它它们们的的分分泌泌活活动动称称为为神神经经分分泌泌
3、（neurocretionneurocretion），分分泌泌的的激激素素称称为为神神经经激激素素。由由此此产产生生了了研研究究神神经经系系统统和和内内分分泌泌系系统统之之间间相相互互作作用用关关系系的的科科学学神经内分泌学神经内分泌学（neuroendocrtnologyneuroendocrtnology）。）。 它它包包括括内内分分泌泌功功能能的的神神经经调调控控，激激素素对对行行为为、记记忆忆等等脑脑高高级级功功能能的的影影响响，神神经经系系统统分分泌泌激激素素的的部部位位、种种类类和和作作用用方方式式等等方方面面的的研研究究。现现已已明明确确，神神经经内内分分泌泌细细胞胞主主要要集集
4、中中于于下下丘丘脑脑。下下丘丘脑脑一一垂垂体体系系统统之之间间的的联联系系系系统统是是神神经经内内分分泌泌研研究究的的主主要要部部位位。此此外外，神神经经系系统统以以外外的的一一些些内内分分泌泌细细胞胞或或腺腺体体如如松松果果体体、肾肾上上腺腺髓髓质质受受交交感感神神经经支支配配、调调节节，也也属属于于神神经经内内分分泌泌的的范范围围。近近年年来来，随随着着分分子子生生物物学学及及其其技技术术的的发发展展和和应应用用，不不仅仅分分离离、鉴鉴定定了了一一系系列列的的下下丘丘脑脑调调节节肽肽以以及及它它们们的的分分布布和和作作用用，而而且且克克隆隆了了这这些些调调节节肽肽及及其其受受体体的的基基因
5、因，揭揭示示了了基基因因表表达达过过程程、调调控控机机制制。激激素素与与受受体体作作用用后后的的跨跨膜膜信信号号转转导导和和细细胞胞内内的的信信号号传传导导等等，从从而而使使生生理理学学的的研研究究向向前前推推进进了一步，而且提高了对人体调控机制的认识。了一步，而且提高了对人体调控机制的认识。第一节第一节 下丘脑与神经内分泌下丘脑与神经内分泌 人的下丘脑只有人的下丘脑只有4g4g左右，不足全脑重量的左右，不足全脑重量的1 1，但在调节和维持水、电解质平衡、摄食、生殖、体温、但在调节和维持水、电解质平衡、摄食、生殖、体温、内分泌及免疫反应等各种基础活动中起着关键作用。内分泌及免疫反应等各种基础活
6、动中起着关键作用。下丘脑内有三种功能不同的可兴奋细胞：神经内分泌下丘脑内有三种功能不同的可兴奋细胞：神经内分泌细胞、中间神经元和感受性神经元。细胞、中间神经元和感受性神经元。感受性神经元感感受性神经元感受内外环境的变化，如对晶体渗透压、葡萄糖浓度、受内外环境的变化，如对晶体渗透压、葡萄糖浓度、温度敏感的神经元。中间神经元则是信号的传递者。温度敏感的神经元。中间神经元则是信号的传递者。通过这些神经元的活动可以调节下丘脑神经内分泌细通过这些神经元的活动可以调节下丘脑神经内分泌细胞的功能。下丘脑对内分泌的调节，除部分是通过自胞的功能。下丘脑对内分泌的调节，除部分是通过自主神经系统以外，主神经系统以外
7、，主要是通过垂体进行的。主要是通过垂体进行的。因此，因此，下下丘脑一垂体系统是神经内分泌学的核心部分。丘脑一垂体系统是神经内分泌学的核心部分。 一、下丘脑神经内分泌的结构基础一、下丘脑神经内分泌的结构基础 下丘脑由中央灰质组成，界限清下丘脑由中央灰质组成，界限清楚的核团为数不多，对一些细胞稀疏、楚的核团为数不多，对一些细胞稀疏、边界不清的核，常称为边界不清的核，常称为“区区”。下丘下丘脑由内向外分为脑由内向外分为3 3个部分：室周区、内个部分：室周区、内侧区、外侧区。由前向后分为前、中、侧区、外侧区。由前向后分为前、中、后三区后三区（图（图1515l l）。）。前区前区（视上核（视上核区），包
8、括视区），包括视上核、视交叉上核、视交叉上核、室旁核上核、室旁核和下丘脑前核；和下丘脑前核；中间区中间区（结节（结节区），主要有区），主要有弓状核、背内弓状核、背内侧核和腹内侧侧核和腹内侧核；核；后区后区（乳（乳头体区），主头体区），主要有乳头体核要有乳头体核和下丘脑内后和下丘脑内后核。核。 按按细细胞胞形形态态大大小小分分类类，下下丘丘脑脑有有两两类类内内分分泌泌细细胞胞，构构成成下下丘丘脑脑大大细细胞胞神神经经分分泌泌系系统统和和小小细细胞胞神神经经分分泌泌系系统统。（）大细胞神经分泌系统（）大细胞神经分泌系统 大大细细胞胞神神经经分分泌泌系系统统由由室室旁旁核核的的大大细细胞胞部部、视视
9、上上核核，以以及及散散在在于于两两者者之之间间的的一一些些副副核核团团共共同同组组成成大大细细胞胞神神经经 分分 泌泌 系系 统统 （ magnocellularmagnocellular neurosecretoryneurosecretory systemsystem）。大大细细胞胞神神经经分分泌泌系系统统核核团团的的共共同同特特点点是是细细胞胞体体积积大大，胞胞浆浆丰丰富富，内内含含神神经经分分泌泌颗颗粒粒，主主要要合合成成催催产产素素（OXOX）和和血血管管升升压压素素（VPVP），其其神神经经纤纤维维组组成成下下丘丘脑脑一一垂垂体体束束投投射射到到神神经经垂垂体体。大大细细胞胞神神经
10、经分分泌泌系系统统的的神神经经元元还还共共存存有有其其他他神神经经肽肽，如如脑脑啡啡肽肽、内内啡啡肽肽、神经肽神经肽Y Y、促肾上腺皮质激素释放激素等。促肾上腺皮质激素释放激素等。（二）小细胞神经分泌系统（二）小细胞神经分泌系统 小细胞神经分泌系统（小细胞神经分泌系统（parvocellularparvocellular neurosecretoryneurosecretory system system ）比较复杂，比较复杂，主要分布在主要分布在下丘脑促垂体区下丘脑促垂体区（hypophysiotronhichypophysiotronhic area area）。）。该区该区域分布比较广泛
11、，从弓状核向前伸至视交叉，向上伸域分布比较广泛，从弓状核向前伸至视交叉，向上伸至室旁核，向后伸至乳头体前区，还包括正中隆起、至室旁核，向后伸至乳头体前区，还包括正中隆起、腹内侧核和乳头体前核。腹内侧核和乳头体前核。此区的神经元分泌多种下丘此区的神经元分泌多种下丘脑调节肽并集中于正中隆起的外带，经垂体门脉系统脑调节肽并集中于正中隆起的外带，经垂体门脉系统运送到腺垂体，发挥对腺垂体分泌的调控作用运送到腺垂体，发挥对腺垂体分泌的调控作用。调节。调节垂体分泌的神经元主要集中在室旁核内侧小细胞核背垂体分泌的神经元主要集中在室旁核内侧小细胞核背侧部、弓状核及下丘脑前部的室周区等部位。小细胞侧部、弓状核及下
12、丘脑前部的室周区等部位。小细胞神经分泌系统的神经元中存在生物活性物质共存现象，神经分泌系统的神经元中存在生物活性物质共存现象，如如 CRHCRH神经元中常共存脑啡肽、缩胆囊素、神经降压神经元中常共存脑啡肽、缩胆囊素、神经降压肽、血管升压素（肽、血管升压素（VPVP）和血管紧张素等神经肽。和血管紧张素等神经肽。 二、下丘脑调节二、下丘脑调节肽肽（一）促甲状腺激素释放激素（一）促甲状腺激素释放激素（TRHTRH） 2020世世纪纪6060年年代代，GuilleminGuillemin 和和 SchallySchally分分别别从从数数万万头头羊羊和和猪猪的的下下丘丘脑脑分分离离并并确确定定了了TR
13、HTRH的的化化学学结结构构为为3 3肽肽，即即由由焦焦谷谷氨氨酸酸一一组组氨氨酸酸一一脯脯氨酸胺（氨酸胺（pGlupGlu-H-His-Prois-Pro）等）等3 3个氨基酸组成。个氨基酸组成。 TRHTRH不不仅仅存存在在于于神神经经系系统统，而而且且也也存存在在于于外外周周器器官官内内。在在中中枢枢神神经经系系统统内内，TRHTRH含含量量最最高高的的是是下下丘丘脑脑，占占全全脑脑的的1 15 5。下下丘丘脑脑的的小小细细胞胞神神经经元元群群有有密密集集的的TRHTRH阳阳性性细细胞胞，其其纤纤维维投投射射到到正正中中隆隆起起的的外外带带，使使正正中中隆隆起起内内TRHTRH水水平平升
14、升高。高。 下下丘丘脑脑内内的的TRHTRH不不仅仅来来自自于于下下丘丘脑脑本本身身，而而且且还还有有1 13 3来来自自下下丘丘脑脑以以外外的的脑脑区区。垂垂体体的的TRHTRH来来源源于于下下丘丘脑脑，其其含含量量仅仅次次于于下下丘丘脑脑。TRHTRH除除了了促促垂垂体体激激素素作作用用外外，还还具具有有神神经经递递质质（调调质）的作用。质）的作用。 1 1TRHTRH受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 TRHTRH受体属受体属于于G G蛋白偶联受体家族，有蛋白偶联受体家族，有 5 5 种分子形式，含种分子形式，含387387412 412 个氨基酸。个氨基酸。TRHTRH受体分布广泛，
15、受体分布广泛，主要主要分布于中枢神经系统分布于中枢神经系统, , 如嗅皮质、海马、杏仁如嗅皮质、海马、杏仁核、下丘脑、垂体、脑干核、下丘脑、垂体、脑干 （ 如臂旁核、孤束如臂旁核、孤束核）和脊髓（腹侧角）等处。核）和脊髓（腹侧角）等处。 TRHTRH与与TRHTRH受体结合后，通过受体结合后，通过G Gq q激活磷脂激活磷脂酶酶C(PLCC(PLC），）， PLC PLC 水解二磷酸磷脂酰肌醇水解二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP2 2）生成三磷酸肌醇（生成三磷酸肌醇（IPIP3 3） 和二酰甘和二酰甘油（油（DGDG）。）。 IPIP3 3 与粗面内质网的与粗面内质网的IPIP3 3 受体受体结
16、合，结合， 促使粗面内质网的促使粗面内质网的CaCa2+2+释放，使细释放，使细胞内游离胞内游离CaCa2+2+增加增加； DGDG激活蛋白激酶激活蛋白激酶 C C（PKCPKC），），PKCPKC激活激活CaCa2+ 2+ 通道通道使细胞外使细胞外CaCa2+2+内流内流 ， 进一步增加细胞内游离进一步增加细胞内游离CaCa2+2+ ，促促进进TSHTSH释放释放。 许多研究表明，许多研究表明，TRHTRH受体与多种类型受体与多种类型G G 蛋白结合，除蛋白结合，除 G Gq q外，还与外，还与 G Gs s、G Gi i结合。可结合。可见，见，TRH TRH 受体介导的跨膜信号转导有多条受
17、体介导的跨膜信号转导有多条途径，使细胞内途径，使细胞内CaCa2+2+增多，调节增多，调节TSHTSH的生物的生物合成和释放。合成和释放。 2 2TRHTRH的生理作用及其机制的生理作用及其机制 （1 1）对对垂垂体体功功能能的的调调节节：TRHTRH促促进进TSHTSH分分泌泌。TRHTRH不不仅仅调调节节TSHTSH释释放放，对对TSHTSH的的合合成成也也有有促促进进作作用用。此此外外，TRHTRH也也可可直直接接刺刺激激甲甲状状腺腺分分泌泌T T4 4。TRHTRH对对 PRLPRL分分泌泌的的调调节节。哺哺乳乳动动物物实实验验证证明明，TRHTRH也也可可引引起起PRLPRL的的释释
18、放放。而而且且TRHTRH的的量量与与血血中中PRLPRL的的升升高高存存在在剂剂量量关关系系，血血浆浆中中PRLPRL和和TSHTSH的的水水平平也也呈呈现现平平行行变变化化。在在生生理理条条件件下下，TRHTRH对对PRLPRL分分泌泌的的调调控控并并不不重重要要，但但在在甲甲状状腺腺功功能能低低下下时时，TRHTRH可可促促进进PRLPRL的的释释放放。因因此此，甲甲低病人伴有高低病人伴有高PRLPRL症。症。 （2 2）TRHTRH对中枢神经系统的作用：对中枢神经系统的作用：TRHTRH可可作为一种作为一种神经递质（调质）在中枢内起兴奋性调节作用神经递质（调质）在中枢内起兴奋性调节作用
19、。TRHTRH可加速脑内可加速脑内NANA和和AChACh的更新，增强的更新，增强AChACh诱发的皮层细诱发的皮层细胞的兴奋性反应。胞的兴奋性反应。TRHTRH还可兴奋脊髓前角运动神经元，还可兴奋脊髓前角运动神经元，促进受损的脊髓和脑组织恢复。促进受损的脊髓和脑组织恢复。 （二）促肾上腺皮质激素释放激素（二）促肾上腺皮质激素释放激素（CRHCRH） CRHCRH是是先从下丘脑提取的先从下丘脑提取的4141肽。以后又人工肽。以后又人工合成了合成了CRHCRH，其分子量为其分子量为46704670，分子中，分子中 CRHCRH15411541是生物活性的关键部位。是生物活性的关键部位。 CRHC
20、RH广泛分布于中枢神经系统，广泛分布于中枢神经系统，以下丘脑以下丘脑浓度最高。浓度最高。在大脑皮质、丘脑、桥脑、延髓、在大脑皮质、丘脑、桥脑、延髓、 脊髓以及一些与应激反应有关的中间神经元，脊髓以及一些与应激反应有关的中间神经元， 甚至边缘系统如杏仁核、甚至边缘系统如杏仁核、 海马和纹状体均有海马和纹状体均有CRHCRH活性。活性。 用去极化试剂可以引起这些部位的用去极化试剂可以引起这些部位的CRHCRH释放，提示释放，提示CRHCRH可能作为神经递质发挥调节可能作为神经递质发挥调节作用。作用。 CRHCRH的分泌的分泌主要受生物节律、应激刺激及反主要受生物节律、应激刺激及反馈调节馈调节。下丘
21、脑。下丘脑CRHCRH呈脉冲式分泌，并具有昼夜呈脉冲式分泌，并具有昼夜节律，表现为白天释放水平较高，节律，表现为白天释放水平较高， 在午夜最低在午夜最低（0 0点左右），在早晨达最高峰（点左右），在早晨达最高峰（7 7一一9 9点），与点），与ACTHACTH及糖皮质激素的分泌节律同步；及糖皮质激素的分泌节律同步； 当应激刺当应激刺激如低血糖、失血、剧痛、激如低血糖、失血、剧痛、 精神紧张时，下丘精神紧张时，下丘脑脑CRHCRH神经元合成和分泌神经元合成和分泌CRHCRH增加。应激时，增加。应激时， 下下丘脑丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统 反应增强有利于反应增强有利于提提
22、高机体对伤害性刺激的耐受能力高机体对伤害性刺激的耐受能力 ；血中糖皮质；血中糖皮质激素升高，可反馈地抑制激素升高，可反馈地抑制CRHCRH的分泌的分泌 （长反馈）（长反馈） 。1 1CRHCRH受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 CRHCRH受体广泛分布于中枢神经系统，受体广泛分布于中枢神经系统，但以腺垂但以腺垂体和中间叶密度最高体和中间叶密度最高。 CRHCRH受体属于受体属于 G G蛋白蛋白偶联受体，人的偶联受体，人的CRHCRH受体受体 （CRHRCRHR） 分为分为CRHRCRHR1 1 和和CRHRCRHR2 2两种。两种。CRHCRH与与CRHR CRHR 结合后通过结合后通过G
23、 GS S介导，活化膜上的腺苷酸环化酶（介导，活化膜上的腺苷酸环化酶（ACAC），），使细胞内使细胞内c cAMPAMP浓度升高，激活蛋白激酶浓度升高，激活蛋白激酶A A（PKAPKA）。）。PKAPKA使细胞膜上的使细胞膜上的L L型电压门控钙型电压门控钙通道蛋白磷酸化，通道蛋白磷酸化，胞外胞外 CaCa2+ 2+ 内流，促使细胞内流，促使细胞内内 CaCa2+2+浓度升高浓度升高。 至于至于 CaCa2+ 2+ 浓度升高如何浓度升高如何引起引起ACTHACTH合成与分泌有待阐明，可能合成与分泌有待阐明，可能 CaCa2+ 2+ 与钙调蛋白结合是其作用的重要途径。与钙调蛋白结合是其作用的重要
24、途径。 2 2CRHCRH的生理作用的生理作用 CRHCRH促进腺垂体细胞促进腺垂体细胞合成和分泌合成和分泌ACTHACTH。静脉注射静脉注射CRHCRH后，后，ACTHACTH的释的释放急剧增加，随之糖皮质激素分泌增加。放急剧增加，随之糖皮质激素分泌增加。 此此外，外，CRHCRH在脑中还发挥神经递质作用在脑中还发挥神经递质作用，调节应，调节应激时自主神经、免疫系统功能和行为反应，激时自主神经、免疫系统功能和行为反应，使机体适应应激刺激。在应激状态下使机体适应应激刺激。在应激状态下CRHCRH可增可增强下丘脑强下丘脑SSSS的释放，导致生长缓慢。的释放，导致生长缓慢。 在免疫细胞和炎症组织中
25、发现在免疫细胞和炎症组织中发现CRHCRH及其受及其受体存在，体存在，提示提示CRHCRH可作为自分泌或旁分泌因子可作为自分泌或旁分泌因子调节免疫系统功能调节免疫系统功能。 ( (三）促性腺激素释放激素（三）促性腺激素释放激素（GnRHGnRH） 在在2020世纪世纪7070年代，年代，SchallySchally和和GuilleminGuillemin分别从猪和羊的下丘脑分离、分别从猪和羊的下丘脑分离、纯化出纯化出1010肽分子的肽分子的GnRHGnRH，分子量为分子量为11821182。 GnRHGnRH神经元以间歇神经元以间歇505060min60min的节律的节律性脉冲方式分泌性脉冲方
26、式分泌GnRH， GnRHGnRH与与FSHFSH和和LHLH存存在一致的脉冲式分泌节律。在一致的脉冲式分泌节律。 GnRHGnRH受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导GnRHGnRH受体受体主主要存在于垂体促性腺激素细胞要存在于垂体促性腺激素细胞，GnRHGnRH受体受体为为G G蛋白偶联受体，是蛋白偶联受体，是327327个氨基酸构成的个氨基酸构成的糖蛋白，分子量为糖蛋白，分子量为3768437684。 目前大多数学者认为目前大多数学者认为GnRHGnRH与与GnRHGnRH受体结合受体结合, ,可经可经G G蛋白激活细胞膜上的磷脂酶蛋白激活细胞膜上的磷脂酶C C （PLCPLC），），P
27、LCPLC水解细胞膜上的水解细胞膜上的 PIPPIP2 2， 生成三磷酸肌醇生成三磷酸肌醇（IPIP3 3）及二酰甘油（及二酰甘油（DGDG），）， IP3动员细胞内动员细胞内储备的钙释放，储备的钙释放，使细胞内游离使细胞内游离Ca2+升高升高；升高；升高的的Ca2+和和DGDG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C（PKCPKC）。）。 Ca2+和和PKC PKC 可诱发促性腺激素释放和促性腺激素基因可诱发促性腺激素释放和促性腺激素基因的表达的表达。 2GnRH的生理作用的生理作用 下丘脑下丘脑GnRH可可刺刺激垂体促性腺激素激垂体促性腺激素FSH和和LH细胞的分泌细胞的分泌,从而从而在机体生殖活动
28、发挥重要作用在机体生殖活动发挥重要作用。 （l）下丘脑下丘脑GnRH与女性生殖功能：与女性生殖功能： 目前认目前认为在月经周期中，下丘脑为在月经周期中，下丘脑 GnRH 对垂体促性腺激对垂体促性腺激素细胞作用有两种模式：素细胞作用有两种模式： 下丘脑作为下丘脑作为 “张力张力中枢中枢”，促使促使FSH和和LH少量的合成和分泌少量的合成和分泌。 下丘脑作为下丘脑作为“周期中枢周期中枢”， 在月经周期中期排卵在月经周期中期排卵前大量释放前大量释放GnRH，促使促使LH大量释放出现高峰，大量释放出现高峰，以促使排卵以促使排卵。 （2）下丘脑）下丘脑GnRH与男性生殖功能：在与男性生殖功能：在青春青春
29、期，生理剂量期，生理剂量的的 GnRH 阵发性释放可激活垂体一阵发性释放可激活垂体一性腺轴，性腺轴，引起引起FSH 和和LH的阵发性释放的阵发性释放，从而提高，从而提高血浆雄性激素水平，血浆雄性激素水平，促使性器官和第二性征的出促使性器官和第二性征的出现现; 成年成年以后，下丘脑以后，下丘脑GnRH的分泌有助于维持促的分泌有助于维持促性腺激素和性激素的水平，性腺激素和性激素的水平， 维持正常的男性性功维持正常的男性性功能。能。（四）生长激素释放激素（四）生长激素释放激素（GHRH） 1982年年, GuUlemin 和和 Vale 分别从胰腺肿分别从胰腺肿瘤组织获得了具有释放瘤组织获得了具有释
30、放 GH 作用的两种肽类物作用的两种肽类物质。它们分别由质。它们分别由44个和个和40个氨基酸组成个氨基酸组成, 称之称之为为GHRH44和和GHRH40 。此后从人的下丘此后从人的下丘脑中分离到的脑中分离到的 GHRH与胰腺获得的与胰腺获得的 GHRH 化化学结构相同学结构相同, 其中其中 GHRH44占占23,GHRH40占占13。 GHRH44 和和 GHRH40 在下丘脑内含在下丘脑内含量很高，两者具有相似的诱发量很高，两者具有相似的诱发 GH 释放能力释放能力, 均为均为 GH 分泌的生理调节者分泌的生理调节者。GHRH以脉冲方以脉冲方式自下丘脑释出。式自下丘脑释出。 1 1GHRH
31、GHRH受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 腺垂体腺垂体GHGH细胞上的细胞上的GHRHGHRH受体为受体为 G G蛋白偶联膜受体蛋白偶联膜受体, , 是高亲和力受体。是高亲和力受体。GH GH 与与GHRHGHRH受体结合后启受体结合后启动两条信号转导通路动两条信号转导通路。一条是通过。一条是通过Gs Gs 活化活化腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）, , 使胞内使胞内cAMPcAMP 浓度增浓度增加加, , cAMPcAMP 作为第二信使激活作为第二信使激活PKAPKA，引起引起GHGH的分泌增加的分泌增加，同时，同时启动启动GHGH基因的表达基因的表达, ,加速加速GHGH的合成的
32、合成. .另一条通路是另一条通路是增加增加 CaCa2+2+内流内流, ,升升高细胞内游离高细胞内游离CaCa2+2+水平水平, , 通过钙调蛋白激活通过钙调蛋白激活蛋白激酶蛋白激酶, ,使使GHGH分泌增加分泌增加。 2 2生长激素释放激素的生理作用生长激素释放激素的生理作用 GHRHGHRH作用于腺垂体作用于腺垂体GHGH细胞，细胞， 可可促进促进GHGH细胞的分化细胞的分化及增殖及增殖, ,刺激刺激GHGH的合成和分泌的合成和分泌。而且。而且, GHRH, GHRH还还可可促进促进GHGH基因的转录基因的转录, ,增加增加GHGH的合成的合成。在人体。在人体的研究表明，的研究表明，GHR
33、HGHRH4444和和GHRHGHRH40 40 在刺激在刺激GHGH分泌上作用相同分泌上作用相同, ,而且存在量效关系而且存在量效关系。给人体。给人体静脉注射静脉注射GHRHGHRH后后5 5分钟分钟GHGH水平开始升高，水平开始升高，30306060分钟达到高峰。如果每分钟达到高峰。如果每3 3小时一次的间隔式小时一次的间隔式给予给予GHRHGHRH，则可保持则可保持GHGH的连续脉冲式释放。的连续脉冲式释放。 （五）生长抑素（五）生长抑素（GHRIHGHRIH或或SSSS） 2020世世纪纪6060年年代代末末SchallySchally和和GilleminGillemin分分别别从从猪
34、猪和和羊羊的的下下丘丘脑脑提提取取物物中中分分离离到到具具有有GHGH释释放放抑抑制制作作 用用 的的 成成 分分 ， 称称 为为 生生 长长 素素 释释 放放 抑抑 制制 激激 素素（GHRIHGHRIH），也也称称为为生生长长抑抑素素（SSSS）。SSSS有有多多种种，包包括括化化学学结结构构为为1414肽肽的的SSSS1414和和其其分分子子氨氨基基末末端端延延长的长的2828肽（肽（SSSS2828）。）。 SSSS广泛存在于神经系统和神经外组织广泛存在于神经系统和神经外组织，为，为- -脑肠肽。在脑肠肽。在中枢神经系统，中枢神经系统，SS SS 浓度以下丘脑最浓度以下丘脑最高高，在下
35、丘脑内又以正中隆起的浓度最高。下丘，在下丘脑内又以正中隆起的浓度最高。下丘脑的脑的SSSS阳性神经元胞体阳性神经元胞体主要集中在视前区和下丘主要集中在视前区和下丘脑前部室周区脑前部室周区，也见于弓状核、室旁核、视上核、，也见于弓状核、室旁核、视上核、视交叉上核等部位。视交叉上核等部位。 在脑内，在脑内，SSSS阳性神经元胞体还广泛分布于大阳性神经元胞体还广泛分布于大脑皮层、海马、纹状体和脑干等部位；脑皮层、海马、纹状体和脑干等部位；SSSS在周围在周围神经和组织中也有广泛分布神经和组织中也有广泛分布。脊神经节、三叉神。脊神经节、三叉神经节、迷走神经节后神经元和视神经等一些一级经节、迷走神经节后
36、神经元和视神经等一些一级传入神经元也含有传入神经元也含有SSSS。胃肠道中广泛存在胃肠道中广泛存在SSSS，以以胃幽门区浓度最高胃幽门区浓度最高。在肠肌神经丛和粘膜下神经。在肠肌神经丛和粘膜下神经丛含有丛含有SSSS阳性神经元。在胰岛的阳性神经元。在胰岛的D D细胞、甲状腺、细胞、甲状腺、甲状旁腺、甲状腺甲状旁腺、甲状腺C C细胞、肾上腺髓质、视网膜、细胞、肾上腺髓质、视网膜、肾远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺和胎盘也肾远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺和胎盘也有有SSSS的存在。的存在。 1 1生长抑素受体与跨膜信号转导生长抑素受体与跨膜信号转导 SSSS受体受体为为G G蛋白偶联膜受体，蛋白
37、偶联膜受体，SSSS受体（受体（SSRSSR）介导的跨膜介导的跨膜信号转导途径有以下几种信号转导途径有以下几种：所有所有SSRSSR与与GiGi蛋白蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（偶联，抑制腺苷酸环化酶（ACAC）的活性，的活性，降低细降低细胞内胞内cAMPcAMP水平，使水平，使 CaCa2+2+内流减少内流减少。SSSSSSRSSR（SSRSSR2 2、SSTRSSTR4 4）通过通过 GiGi 蛋白调节延迟性钾蛋白调节延迟性钾通道通道。 SSSSSSR SSR 通过通过GoGo蛋白阻断蛋白阻断CaCa2+2+通道，通道，抑制抑制CaCa2+2+内流内流（SSRSSR2 2）；）；表明不同亚型
38、的表明不同亚型的SSSS受体受体连接的第二信使不同，同一亚型的连接的第二信使不同，同一亚型的 SSSS受体可以受体可以连接多种信号转导系统。连接多种信号转导系统。 2 2生长抑素生长抑素的生理作用及其机制的生理作用及其机制 （1 1）对垂体的调节作用：）对垂体的调节作用：SSSS抑制腺垂体内抑制腺垂体内分泌活动。主要表现为：分泌活动。主要表现为：抑制腺垂体抑制腺垂体GHGH的分的分泌泌。SS SS 不但抑制不但抑制GHGH的基础分泌，而且抑制的基础分泌，而且抑制 GHGH对生理性和药理性刺激对生理性和药理性刺激（如运动、胰岛素低（如运动、胰岛素低血糖等）引起的脉冲式分泌。此外，血糖等）引起的脉
39、冲式分泌。此外，SSSS还还可抑制可抑制GHGH基因的转录，降低基因的转录，降低GHGH的生物合成的生物合成。GHGH分泌受下丘脑分泌受下丘脑SSSS和和GHRHGHRH的双重调节的双重调节。SSSS和和GHRHGHRH是以各自独立方式间歇性地分泌到是以各自独立方式间歇性地分泌到垂体门静脉，两者呈现不同步的突发式分垂体门静脉，两者呈现不同步的突发式分泌，协调控制泌，协调控制GHGH的分泌。的分泌。 抑制腺垂体抑制腺垂体TSHTSH的分泌的分泌。SSSS可抑制腺垂体可抑制腺垂体TSHTSH基础基础水平的释放和水平的释放和TRHTRH引起的引起的TSHTSH释放。释放。 与与TRHTRH共同参与共
40、同参与下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -甲状腺轴的功能调节甲状腺轴的功能调节。 此外，此外，SSSS还还抑制腺垂体抑制腺垂体LHLH、FSHFSH、PRLPRL、ACTHACTH的分泌的分泌。 （2 2）对消化系统的调节作用：主要表现为：）对消化系统的调节作用：主要表现为：SSSS通过旁分泌调节胰岛细胞，通过旁分泌调节胰岛细胞，抑制胰岛素和胰高抑制胰岛素和胰高血糖素的紧张性分泌和刺激性分泌血糖素的紧张性分泌和刺激性分泌。SSSS对胃肠道对胃肠道有广泛的抑制作用，有广泛的抑制作用，SSSS几乎可抑制所有胃肠激素的几乎可抑制所有胃肠激素的释放释放（如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素、肠抑胃（如促胃液素、
41、促胰液素、缩胆囊素、肠抑胃肽、血管活性肠肽。促胃动素和胰多肽等），肽、血管活性肠肽。促胃动素和胰多肽等），从而从而抑制胃肠的运动和消化液的分泌抑制胃肠的运动和消化液的分泌。 （3 3）对对神神经经系系统统的的作作用用：SSSS可可影影响响中中枢枢神神经经元元的的电电活活动动，包包括括对对大大脑脑、小小脑脑、脑脑干干和和下下丘丘脑脑的的神神经经元元的的电电活活动动均均有有明明显显的的抑抑制制作作用用，但但对海马某些区域的神经元有对海马某些区域的神经元有兴奋兴奋作用。作用。 下下丘丘脑脑以以外外中中枢枢神神经经系系统统分分泌泌的的SSSS主主要要起起神神经经递递质质或或调调质质的的作作用用，参参与
42、与镇镇痛痛机机制制，以以及及视觉、听觉、味觉和内脏信息的传导。视觉、听觉、味觉和内脏信息的传导。 第二节第二节 松果体与神经内分泌松果体与神经内分泌一、松果体一、松果体 松果体（松果体（pineal gland）又称）又称“脑上腺脑上腺”。是一个重要的神经内分泌器官，由松果。是一个重要的神经内分泌器官，由松果体细胞和神经胶质构成。松果体可分泌多种体细胞和神经胶质构成。松果体可分泌多种生物活性物质，其中主要为褪黑激素生物活性物质，其中主要为褪黑激素（melatonin，MT），因其能使蛙的皮肤变），因其能使蛙的皮肤变白而得名。白而得名。 此外此外,松果体内还有大量的松果体内还有大量的5HT和去甲
43、和去甲肾上腺素等。松果体位于丘脑后上部并有柄肾上腺素等。松果体位于丘脑后上部并有柄与丘脑相连，形似松果故名之。与丘脑相连，形似松果故名之。 人松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜人松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜细胞，受精后细胞，受精后3333天，胚胎此处突起、发育而成，随天，胚胎此处突起、发育而成，随着松果体细胞不断增生，成为实质性内分泌器官。着松果体细胞不断增生，成为实质性内分泌器官。出生后，松果体细胞停止增殖，但细胞继续增大。出生后，松果体细胞停止增殖，但细胞继续增大。松果体在儿童中期发育至最高峰，一般在松果体在儿童中期发育至最高峰，一般在7 7岁之后岁之后逐渐萎缩逐渐萎缩。二、
44、褪黑激素二、褪黑激素 褪褪黑黑激激素素的的结结构构为为N N一一乙乙酰酰基基一一5 5一一甲甲氧氧基基色色胺胺，其其合合成成原原料料是是色色氨氨酸酸。其其中中，羟羟基基吲吲哚哚- -氧氧- -甲甲基基转转移移酶酶（hvdroxylhvdroxylindoindoO Omethvltransferasemethvltransferase，HIOMTHIOMT）是合成褪黑激素的关键酶。是合成褪黑激素的关键酶。 1褪黑激素的分泌与调节褪黑激素的分泌与调节 松果体分泌松果体分泌MT的途径有两条：一是分泌的途径有两条：一是分泌MT进入进入血液血液；二是分泌；二是分泌MT进入进入脑脊液脑脊液。 松果体分泌
45、松果体分泌MT具有明显的昼夜具有明显的昼夜节律节律,即白天分泌减少；即白天分泌减少； 夜晚分泌增多。夜晚分泌增多。松果体的松果体的这种节律性分泌有其内源性的因素，这种节律性分泌有其内源性的因素， 但受环境、但受环境、光照的干扰光照的干扰。 在一些失明或未失明而持续在黑暗在一些失明或未失明而持续在黑暗中的个体中的个体, 其松果体的分泌节律不是恰好其松果体的分泌节律不是恰好24小时，小时，而是比而是比24小时长一点或短一点。小时长一点或短一点。 这个内源性的因这个内源性的因素来自脑内的生物钟，素来自脑内的生物钟， 即下丘脑的视交叉上核即下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucle
46、us，SCN）。光照可以）。光照可以调控松果体的分泌节律，使其分泌呈现昼夜节律调控松果体的分泌节律，使其分泌呈现昼夜节律. 人和哺乳动物的松果体人和哺乳动物的松果体不直接感受光刺激，但不直接感受光刺激，但光刺光刺激可通过视网膜到松果体的激可通过视网膜到松果体的神经通路，即视网膜一下丘神经通路，即视网膜一下丘脑束调节褪黑激素的分泌脑束调节褪黑激素的分泌。视网膜一下丘脑束终止在视网膜一下丘脑束终止在视视交叉上核交叉上核，后经下丘脑外侧，后经下丘脑外侧部的内侧前脑束到达部的内侧前脑束到达中脑被中脑被盖盖。然后由。然后由顶盖脊髓束顶盖脊髓束到达到达脊髓胸段的交感神经中枢换脊髓胸段的交感神经中枢换元，交
47、感节前纤维终止于元，交感节前纤维终止于颈颈上神经节上神经节。再由颈上神经节。再由颈上神经节发出交感神经纤维，进入发出交感神经纤维，进入松松果体（图果体（图15-3）。）。 目目前前关关于于光光一一暗暗周周期期性性刺刺激激对对松松果果体体的的调调控控理理论论观观点点是是：当当夜夜间间缺缺光光时时，视视交交叉叉上上核核即即发发出出冲冲动动到到颈颈上上神神经经节节的的交交感感神神经经纤纤维维，使使其其释释放放大大量量去去甲甲肾肾上上腺腺素素，NENE与与松松果果体体细细胞胞膜膜上上的的受受体体结结合合，激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶，通通过过cAMPcAMPAPKAPK信信息息转转导导系系统统，诱
48、诱导导N N一一乙乙酰酰转转换换酶酶的的合合成成促促进进褪褪黑黑激激素素的的合合成成和和分分泌泌。若若损损毁毁视视交交叉叉上上核核，上上述述效效应应将将完完全全消消失失。在在光光刺刺激激下下，视视网网膜膜的的传传入入冲冲动动可可抑抑制制交交感感神神经经的的活活动，动，使褪黑激素合成减少使褪黑激素合成减少。 2.2.褪褪黑黑激激素素受受体体与与跨跨膜膜信信号号转转导导 MTMT是是通通过过其特异的其特异的MTMT受体介导受体介导。已发现各类组织细胞上均存在已发现各类组织细胞上均存在MTMT受体（受体（MtlMtl和和Mt2Mt2），），MTMT受体属于受体属于G G蛋白偶联受体家族。褪黑蛋白偶联
49、受体家族。褪黑激素与受体结合后，可激活抑制性激素与受体结合后，可激活抑制性G G蛋白蛋白（GiGi）, ,进而抑制腺苷酸环化酶（进而抑制腺苷酸环化酶（ACAC）活性，使）活性，使细胞内细胞内cAMPcAMP的生成减少，而的生成减少，而cGMPcGMP的生成增加。的生成增加。通过一系列级联放大信号转导作用而产生生物通过一系列级联放大信号转导作用而产生生物效应。有研究表明效应。有研究表明MTMT可抑制可抑制CaCa2+2+进入细胞内而进入细胞内而起到抑制起到抑制CaCa2 2+ +介导的细胞损伤作用介导的细胞损伤作用。另外发现。另外发现MTMT可激活磷脂酶可激活磷脂酶C C，参与，参与MTMT的跨
50、膜信号转导。的跨膜信号转导。 3 3褪黑激素的生理作用褪黑激素的生理作用 （1 1）对性腺和生殖系统的作用：）对性腺和生殖系统的作用： MTMT对生对生殖系统的作用殖系统的作用主要表现在对青春期发育的调节，主要表现在对青春期发育的调节，控制促性腺激素及性激素的合成、分泌及繁殖控制促性腺激素及性激素的合成、分泌及繁殖周期等周期等。褪黑激素对生殖系统的抑制主要表现。褪黑激素对生殖系统的抑制主要表现在下丘脑一腺垂体一性腺轴活动的抑制，使在下丘脑一腺垂体一性腺轴活动的抑制，使GnRHGnRH、LH LH 以及以及 FSHFSH含量降低，延缓未成年动含量降低，延缓未成年动物的性成熟物的性成熟, ,降低促
51、性腺激素诱发的排卵效应。降低促性腺激素诱发的排卵效应。褪黑激素也可直接作用于性腺，降低孕激素、褪黑激素也可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量雌激素以及雄激素的含量。 （2 2）对中枢神经系统的作用：）对中枢神经系统的作用： MTMT对中枢对中枢有抑制作用有抑制作用. .近年来的研究表明，在大脑的许近年来的研究表明，在大脑的许多部位存在多部位存在MTMT受体，结合受体，结合MTMT白天分泌量少，白天分泌量少，夜晚分泌量多，并与睡眠期同步，说明夜晚分泌量多，并与睡眠期同步，说明MTMT对对中枢具有抑制作用。中枢具有抑制作用。MTMT主要是调整入睡的时主要是调整入睡的时间节律，使睡眠
52、的发生时间前移，而对睡眠间节律，使睡眠的发生时间前移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响，有改善的过程以及持续时间并无直接影响，有改善各种生物节律性失眠的效应各种生物节律性失眠的效应。 （3 3）对免疫系统的作用：）对免疫系统的作用： MTMT可增强机体可增强机体免疫力免疫力。在各类免疫细胞如胸腺细胞、脾脏。在各类免疫细胞如胸腺细胞、脾脏细胞以及淋巴细胞上，均有细胞以及淋巴细胞上，均有MTMT受体的存在。受体的存在。通过受体介导，通过受体介导，MTMT可使免疫细胞分裂增殖；体内可使免疫细胞分裂增殖；体内的的IgMIgM和和IgGIgG的含量升高；的含量升高；IL-2IL-2的合成加强；诱导
53、的合成加强；诱导辅助性辅助性T T细胞活性增强，从而机体免疫应答反应增细胞活性增强，从而机体免疫应答反应增强。强。 （4 4）抗氧化衰老作用：）抗氧化衰老作用： MTMT是迄今所发现的是迄今所发现的最强的抗氧化物最强的抗氧化物。MTMT由于其高脂溶性可通过各种由于其高脂溶性可通过各种生物膜进入细胞，直接清除氧自由基，以对抗氧生物膜进入细胞，直接清除氧自由基，以对抗氧自由基以及过氧化脂质的氧化损伤，维护线粒体自由基以及过氧化脂质的氧化损伤，维护线粒体的功能。的功能。 MTMT的抗氧化作用是谷胱甘肽的的抗氧化作用是谷胱甘肽的5 5倍，是倍，是VitVit E E的的3 3倍倍。由于老年人清除体内自
54、由基的过氧。由于老年人清除体内自由基的过氧化酶减少，自由基在体内的积聚是衰老的相关因化酶减少，自由基在体内的积聚是衰老的相关因素之一。因此，素之一。因此，MTMT通过加强免疫功能和清除自由通过加强免疫功能和清除自由基作用，可能产生一定的延缓衰老作用。基作用，可能产生一定的延缓衰老作用。 第三节第三节 生长的神经内分泌基础生长的神经内分泌基础一、概述一、概述 人体的生长发育是一个极其复杂的生理现人体的生长发育是一个极其复杂的生理现象，是一系列的因素综合作用的结果。象，是一系列的因素综合作用的结果。先天的先天的遗传和后天营养因素是基本因素，但是激素的遗传和后天营养因素是基本因素，但是激素的作用使这
55、两个因素总和起来，起到调节作用，作用使这两个因素总和起来，起到调节作用，影响着生长的速度。影响着生长的速度。人类生长有两个快速发展人类生长有两个快速发展时期，即婴儿期和青春期。婴儿期可以看成是时期，即婴儿期和青春期。婴儿期可以看成是胚胎生长期的继续，胚胎生长期的继续，婴儿期的生长发育与生长婴儿期的生长发育与生长激素和甲状腺激素的分泌关系极其密切激素和甲状腺激素的分泌关系极其密切。婴儿。婴儿期以后生长速度减慢。期以后生长速度减慢。至至青春期青春期（女性从（女性从1212一一1313岁开始，男性从岁开始，男性从14141515岁开始），岁开始），由于性激素分泌开始增多由于性激素分泌开始增多，在促进
56、第二性征出现的同时，身材长高速度在促进第二性征出现的同时，身材长高速度加快。在骨骼纵向生长的同时，骨骼也进行加快。在骨骼纵向生长的同时，骨骼也进行着成熟过程，即长骨骺软骨相继出现骨化中着成熟过程，即长骨骺软骨相继出现骨化中心，并不断扩大，骨化组织不断向心，并不断扩大，骨化组织不断向骺骺板伸展板伸展. .至骨干的骨组织相融合，至骨干的骨组织相融合，骺骺板软骨消失，即板软骨消失，即为骨为骨骺骺闭合（或称融合）。此时长骨的纵向闭合（或称融合）。此时长骨的纵向生长停止，骨生长停止，骨骺骺成熟，人体就不能再长高了成熟，人体就不能再长高了. . 在人体生长的全过程中，在人体生长的全过程中，生长激素起主导作
57、生长激素起主导作用，但也必须有其他激素的协同作用用，但也必须有其他激素的协同作用。如。如甲状腺激甲状腺激素素既可促进骨骼生长，又可促进骨骼成熟，而且既可促进骨骼生长，又可促进骨骼成熟，而且是是神经系统生长发育不可缺少的因素神经系统生长发育不可缺少的因素。胰岛素通过促。胰岛素通过促进机体合成代谢，特别是促进蛋白质合成，因而胰进机体合成代谢，特别是促进蛋白质合成，因而胰岛素对生长发育也是非常重要的因素。岛素对生长发育也是非常重要的因素。雄激素是青雄激素是青春期骨骼生长突进的主要激素春期骨骼生长突进的主要激素，雌激素促进生长的，雌激素促进生长的作用尚未定论。男性青春期睾丸发育成熟，开始分作用尚未定论
58、。男性青春期睾丸发育成熟，开始分泌大量雄激素，肾上腺皮质分泌的雄激素也参与促泌大量雄激素，肾上腺皮质分泌的雄激素也参与促进生长的作用；女性青春期的生长突进主要依赖肾进生长的作用；女性青春期的生长突进主要依赖肾上腺皮质分泌的雄激素，卵巢虽然能分泌小量雄激上腺皮质分泌的雄激素，卵巢虽然能分泌小量雄激素，但作用较小。素，但作用较小。 （）生长激素的促进生长作用（）生长激素的促进生长作用 1 1生生长长激激素素的的分分泌泌 GHGH由由腺腺垂垂体体呈呈间间歇歇性性（规规律律的的间间隔隔3 34 4小小时时）脉脉冲冲式式分分泌泌。正正常常人人基基础础状状态态下下，血血清清GHGH水水平平很很低低（3ug
59、/L3ug/L），但但在在低低水水平平的的基基础础上上有有自自发发的的、间间断断出出现现的的GHGH高高峰峰，峰峰值值可可达达2020 40 40 ugugL L。一一般般脉脉冲冲的的数数目目夜夜间间比比白白天天多多，成成年年人人女女性性多多于于男男性性，青青春春发发育育期期的的青青少少年年比比成成人人多多、幅幅度度也也大大。GHGH有有昼昼夜夜分分泌泌节节律律，正正常常人人在在入入睡睡后后45459090分分钟钟，血血浆浆GHGH有有一一个个很很明明显显的的升升高高，最最高高可可达达505060 60 ugugL L ，这个这个GHGH高峰的出现与慢波睡眠有关高峰的出现与慢波睡眠有关。 2
60、2生长激素受体生长激素受体 成熟的成熟的GHGH受体是一种含受体是一种含620620个氨基酸残基的蛋白质，个氨基酸残基的蛋白质，体内分布非常广泛体内分布非常广泛。在哺乳动物，在哺乳动物，GHGH受体几乎无处不在，除分布于受体几乎无处不在，除分布于肝肝 、脂肪组织、软骨组织以外，、脂肪组织、软骨组织以外， 也分布在小也分布在小肠、心、肾、肺、胰等内脏、脑、骨骼肌、黄肠、心、肾、肺、胰等内脏、脑、骨骼肌、黄体、睾丸和胸腺等组织中和淋巴细胞。巨噬细体、睾丸和胸腺等组织中和淋巴细胞。巨噬细胞、成纤维细胞等细胞中。胞、成纤维细胞等细胞中。 很多因素对很多因素对GHGH受体有调节作用，受体有调节作用，其中
61、其中GHGH本本身是最重要的调节团子身是最重要的调节团子。GHGH对其受体的调节可对其受体的调节可能作为代表能作为代表GHGH功能的一个重要方面。此外，多功能的一个重要方面。此外，多种激素和机体的营养状态也可影响种激素和机体的营养状态也可影响GHGH受体的功受体的功能。能。皮质醇和甲状腺素可调整皮质醇和甲状腺素可调整GHGH对其受体的诱对其受体的诱导作用。导作用。3 3生长激素的促进生长作用生长激素的促进生长作用 GHGH在刺激机体在刺激机体成比例生长中起重要作用成比例生长中起重要作用。青年期以后骨骺融。青年期以后骨骺融合合, ,身体高度不再增加身体高度不再增加 ，但对整个生命过程和，但对整个
62、生命过程和新陈代谢而言，生长并没有停止，新陈代谢而言，生长并没有停止， 此后的生此后的生长主要表现在细胞和组织的生长，长主要表现在细胞和组织的生长，GHGH仍起很重仍起很重要的促进作用。要的促进作用。 GHGH最明显的作用是显著地促进骨、软骨和最明显的作用是显著地促进骨、软骨和其它组织生长其它组织生长，这与，这与GHGH刺激蛋白质和胶原的合刺激蛋白质和胶原的合成及组织对循环氨基酸的摄取利用有关。早在成及组织对循环氨基酸的摄取利用有关。早在19571957年，年，SalmonSalmon等学者已注意到等学者已注意到GHGH促进长骨生促进长骨生长的作用并不是长的作用并不是GHGH的直接作用，而是通
63、过其他的直接作用，而是通过其他因子的介导。因子的介导。 现已明确现已明确GHGH促进生长的作用是通过促进生长的作用是通过GHGH诱导诱导肝脏产生一种小分子多肽，即肝脏产生一种小分子多肽，即生长素介质生长素介质（somatomesomatomedindin，SMSM）来实现的。来实现的。 GHGH刺激长骨生长是通过多个步骤实现的。刺激长骨生长是通过多个步骤实现的。首先是首先是GHGH直接直接刺激刺激骨骺生长板的骨骺生长板的前软骨细胞前软骨细胞或或生发层细胞分化成生发层细胞分化成软骨细胞软骨细胞，并使这些细胞的，并使这些细胞的IGFIGFI I基因开始表达，并对基因开始表达，并对IGFIGFI I
64、有反应有反应。IGFIGFI I合成增加，并分泌到细胞外，通过自分合成增加，并分泌到细胞外，通过自分泌和旁分泌的方式作用于分化的软骨细胞的泌和旁分泌的方式作用于分化的软骨细胞的IGFIGFI I受体上，受体上，使软骨细胞克隆扩增、肥大，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而使骨骼生长（图成为骨细胞，从而使骨骼生长（图15-415-4）。 ( (二）生长素介质二）生长素介质 由于生长素介质的结构中有由于生长素介质的结构中有4848的氨基酸与胰的氨基酸与胰岛素相同岛素相同, ,其作用也相类似其作用也相类似, ,故又称故又称胰岛素样生长因胰岛素样生长因子子(insulin(insulinlike
65、 growth factorlike growth factor，IGFIGF）。现已）。现已知有生物作用的知有生物作用的IGFIGF分为两类。第一类是分为两类。第一类是 IGFIGFI, I, 依赖于依赖于 GHGH，有很强的促进生长作用，有很强的促进生长作用；局部组织产局部组织产生的生的IGFIGFI I 有旁分泌作用有旁分泌作用, , 可能较血液循环中的可能较血液循环中的 IGFIGFI I有更重要作用有更重要作用。 IGFIGFI I的的2424小时分泌总量小时分泌总量与与 GH 24GH 24小时总量小时总量呈线性关系呈线性关系, , 但但IGFIGFI I分泌昼夜分泌昼夜变化小于变
66、化小于 GHGH。不论是内源性。不论是内源性 GH GH 或给予外源性或给予外源性 GH GH 都可使血中都可使血中 IGFIGFI I水平增高，而缺乏水平增高，而缺乏 GHGH时血浆时血浆IGFIGFI I 水平降低；第二类是水平降低；第二类是IGFIGF ，比，比 IGFIGFI I 有更强的胰岛素样活性有更强的胰岛素样活性。 1 1生长素介质受体生长素介质受体 IGFIGF受体有两种类型，受体有两种类型，I I型受体结构与胰岛素受体很相似，为四聚体，型受体结构与胰岛素受体很相似，为四聚体， I I型型受体对受体对IGFIGFI I比比 IGFIGF有更高的亲和力有更高的亲和力, ,也能结
67、也能结合高浓度的胰岛素合高浓度的胰岛素；型受体是一个大的单链蛋白型受体是一个大的单链蛋白质质,IGF,IGF型受体的细胞内信息传导与型受体的细胞内信息传导与 I I 型受体型受体不同，它是不同，它是G G蛋白偶联受体；蛋白偶联受体； 型受体对型受体对 IGFIGF的亲和力明显高于的亲和力明显高于IGFIGFI I，不能与胰岛素结合。不能与胰岛素结合。 循环中循环中IGFIGFS S的的9999与生长素介质结合蛋白与生长素介质结合蛋白（IGFBPIGFBP1 1）结合，）结合，IGFBPIGFBP是由是由1010个成员组成的家个成员组成的家族族, ,即即IGFBPIGFBP1 1 IGFBP I
68、GFBP10 10 ，其，其循环中的循环中的7575的的IGFBPIGFBP3 3与与9090的的IGFIGF结合，因而结合，因而IGFBPIGFBP3 3 在调控在调控循环中的循环中的IGFIGF浓度方面起关键性作用浓度方面起关键性作用。 2.2.生长素介质的促进生长作用生长素介质的促进生长作用 IGFIGF有直接促有直接促生长作用生长作用。临床观察也证实，。临床观察也证实，IGFIGFI I能独立促进骨能独立促进骨骼的生长。在生理情况下，出生后长骨的生长需要骼的生长。在生理情况下，出生后长骨的生长需要GHGH和和IGFIGFI I的协同作用；的协同作用；IGFIGFI I主要在胚胎产生，主
69、要在胚胎产生，对胎儿的生长起重要作用对胎儿的生长起重要作用。 在广泛的体外培养细胞中，在广泛的体外培养细胞中，IGFIGF能刺激各种细能刺激各种细胞生长及生长有关的反应胞生长及生长有关的反应。IGFIGF能诱导成纤维细胞、能诱导成纤维细胞、平滑肌和骨骼肌细胞，神经元前体细胞、少突触神平滑肌和骨骼肌细胞，神经元前体细胞、少突触神经胶质前体细胞和星形细胞等神经细胞，软骨细胞、经胶质前体细胞和星形细胞等神经细胞，软骨细胞、成骨细胞、血细胞（原红细胞和成骨细胞、血细胞（原红细胞和T T细胞）、各种表细胞）、各种表皮细胞皮细胞 （乳腺、胸腺、支气管）多种肿瘤细胞株（乳腺、胸腺、支气管）多种肿瘤细胞株等的
70、增殖。等的增殖。在细胞增殖过程中在细胞增殖过程中,IGF,IGF的作用主要是刺激细胞从的作用主要是刺激细胞从G1期进入期进入S S期期, ,促进细胞的有丝分裂。促进细胞的有丝分裂。IGF IGF 还能抑还能抑制细胞凋亡制细胞凋亡, , 这是这是IGFIGF促进器官生长的重要机制促进器官生长的重要机制。 二、生长激素分泌的神经内分泌调节二、生长激素分泌的神经内分泌调节 生长激素在生长过程中起主导作用，而下丘脑生长激素在生长过程中起主导作用，而下丘脑的神经内分泌，即生长激素释放激素（的神经内分泌，即生长激素释放激素（GHRHGHRH）和生和生长抑素（长抑素（SSSS）二者协同控制着生长激素的水平。
71、二者协同控制着生长激素的水平。 而且内外环境的信息（包括神经和体液的调节信息）而且内外环境的信息（包括神经和体液的调节信息）都将通过这两种下丘脑促垂体激素（都将通过这两种下丘脑促垂体激素（GHRHGHRH和和SSSS）影影响响GHGH的分泌的分泌（图（图15-515-5）。 可见可见GHRHGHRH和和SSSS是所有到是所有到达下丘脑影响达下丘脑影响GHGH分泌的各种信息的最后整合通路，分泌的各种信息的最后整合通路，神经内分泌是调控生长的重要因素神经内分泌是调控生长的重要因素。 GHGH对很多组织的代谢有调节作用，但对很多组织的代谢有调节作用，但GHGH没有一没有一个专一的靶腺或靶器官个专一的
72、靶腺或靶器官,GH ,GH 的促生长作用要通过肝、的促生长作用要通过肝、软骨等组织产生生长素介质（软骨等组织产生生长素介质（IGFIGFI I或或SMSM）的介导的介导。GHGH和和IGFIGF对垂体对垂体GHGH的分泌具有反馈性抑制作用，的分泌具有反馈性抑制作用，IGFIGFI I水平过高时可通过反馈机制抑制垂体分泌水平过高时可通过反馈机制抑制垂体分泌GHGH。因此因此下丘脑下丘脑- -生长激素（生长激素（GHGH ）- -生长素介质（生长素介质（IGFIGFI I）轴（系统）是调控轴（系统）是调控 GHGH的分泌的主要机制的分泌的主要机制。（一）下丘脑（一）下丘脑- -生长激素（生长激素（
73、GHGH）- -生长素介质（生长素介质（IGFIGFI I）轴轴 1 1生长激素释放激素生长激素释放激素 GHRHGHRH是腺垂体分泌和是腺垂体分泌和合成合成GHGH最主要的生理性刺激物最主要的生理性刺激物。GHRHGHRH从神经元从神经元 的轴突以爆发性脉冲式分泌，的轴突以爆发性脉冲式分泌， 经垂体门静脉系经垂体门静脉系统到达腺垂体，统到达腺垂体， 作用于作用于GHGH细胞，控制着细胞，控制着GHGH的脉的脉冲式分泌。冲式分泌。 GHRHGHRH在腺垂体的作用在腺垂体的作用主要是刺激主要是刺激GHGH的合成、分泌和的合成、分泌和GHGH细胞的分化及增殖。细胞的分化及增殖。GHRHGHRH促促
74、进进GHGH分泌的作用是特异性的，分泌的作用是特异性的，GHRHGHRH并不影响腺并不影响腺垂体其他激素的分泌垂体其他激素的分泌。给予。给予GHRHGHRH后几小时还观后几小时还观察到察到GHGH细胞内细胞内GHmRNAGHmRNA水平增加，水平增加，表明表明GHRHGHRH是通是通过增加过增加 GHGH基因的转录来增加基因的转录来增加GHGH的合成的合成。 在长期和连续的在长期和连续的GHRHGHRH作用下，可引起作用下，可引起GHGH细细胞增生肥大，甚至诱发垂体胞增生肥大，甚至诱发垂体GHGH细胞瘤。细胞瘤。 2 2生长抑素生长抑素 SSSS是抑制垂体是抑制垂体GHGH分泌的主要分泌的主要
75、激素。激素。SSSS不但抑制不但抑制GHGH的基础分泌，而且抑制生理性和药理的基础分泌，而且抑制生理性和药理性刺激（如运动等）引起的性刺激（如运动等）引起的GHGH分泌。分泌。SSSS还可以减弱还可以减弱GHRHGHRH诱导的正常诱导的正常GHGH细胞增殖作用。细胞增殖作用。SSSS对对GHGH分泌的抑分泌的抑制是通过与受体结合、抑制细胞内的制是通过与受体结合、抑制细胞内的cAMPcAMP系统、减系统、减少钙离子内流。降低细胞内游离钙离子的水平等多少钙离子内流。降低细胞内游离钙离子的水平等多种作用机制。种作用机制。 3 3生长激素释放激素和生长抑素在调节生长激生长激素释放激素和生长抑素在调节生
76、长激素分泌中的相互作用素分泌中的相互作用 GHGH的分泌水平是的分泌水平是GHRHGHRH和和SSSS这这两种下丘脑激素相互拮抗作用平衡的结果，而不是两种下丘脑激素相互拮抗作用平衡的结果，而不是两种不同作用的简单相加两种不同作用的简单相加。自发性。自发性GHGH分泌峰是由于分泌峰是由于大量的大量的GHRHGHRH释放和低水平释放和低水平SSSS共同作用的结果。共同作用的结果。 对于垂体对于垂体GHGH细胞，细胞，下丘脑下丘脑GHRHGHRHSSSS信号的瞬信号的瞬时形式可能是决定脉冲性时形式可能是决定脉冲性GHGH释放频率和幅度等指释放频率和幅度等指令的主要因素令的主要因素。 目前认为目前认为
77、SSSS可通过调节可通过调节GHRHGHRH神经元的分泌，神经元的分泌，间接控制间接控制GHGH的分泌；相反，的分泌；相反，GHRHGHRH也可刺激也可刺激SSSS的分的分泌，间接影响泌，间接影响GHGH的分泌。的分泌。两种调节形式中以两种调节形式中以SSSS为为优势调节者优势调节者，在整体和体外实验均能观察到，在整体和体外实验均能观察到SSSS可可直接抑制下丘脑释放直接抑制下丘脑释放GHRHGHRH。SSSS与与GHRHGHRH神经元之间神经元之间的交通是双向性的，两种神经元之间有突触直接的交通是双向性的，两种神经元之间有突触直接联系或通过其他神经元间接联系，联系或通过其他神经元间接联系，G
78、HRHGHRH对对SSSS基因基因转录和释放有兴奋作用。转录和释放有兴奋作用。 4.4.反馈调节反馈调节 （1 1）短环反馈：）短环反馈：GHGH通过短环反馈直接作用在下通过短环反馈直接作用在下丘脑水平上，影响丘脑水平上，影响GHRHGHRH和和SSSS的分泌。垂体分泌的的分泌。垂体分泌的GHGH可以通过垂体门脉血管逆流和脑脊液这两条途径到可以通过垂体门脉血管逆流和脑脊液这两条途径到达下丘脑，进行反馈调节。达下丘脑，进行反馈调节。这种反馈调节可能主要这种反馈调节可能主要通过通过SSSS分泌来调节分泌来调节，体外实验已说明，体外实验已说明GHGH有直接刺激有直接刺激下丘脑组织分泌下丘脑组织分泌S
79、SSS的作用。在的作用。在GHGH脉冲分泌中，自发脉冲分泌中，自发GHGH高峰可能通过短环反馈调节，启动了下丘脑高峰可能通过短环反馈调节，启动了下丘脑SSSS的的释放，从而降低血浆释放，从而降低血浆GHGH水平。水平。 腺垂体腺垂体GHGH细胞上有细胞上有GHGH受体，所以受体，所以GHGH可以直接作可以直接作用在用在GHGH细胞细胞, ,抑制抑制GHGH分泌与合成。分泌与合成。另外另外, ,腺垂体也能合成腺垂体也能合成IGFIGFI I，并且，并且GHGH细胞有细胞有IGFIGFI I受体存在，所以受体存在，所以GHGH也可通过刺激局部也可通过刺激局部产生产生IGFIGFl l，抑制，抑制G
80、HGH的分泌。也有人将这种的分泌。也有人将这种自分泌及旁分泌式的反馈作用称作为自分泌及旁分泌式的反馈作用称作为超短环超短环反馈。反馈。（2 2）长环反馈：）长环反馈：肝脏等组织产生肝脏等组织产生IGFIGFI I，可，可反馈作用于下丘脑和垂体影响其释放，即长反馈作用于下丘脑和垂体影响其释放，即长环反馈。环反馈。IGFIGFI I可通过刺激下丘脑释放可通过刺激下丘脑释放SSSS，抑制抑制GHGH分泌。此外，分泌。此外，IGFIGFI I还可直接作用在还可直接作用在垂体水平上，抑制垂体水平上，抑制GHRHGHRH兴奋的兴奋的GHGH分泌作用。分泌作用。总之，总之，在在GHGH分泌调节中，通过长环、
81、短环反分泌调节中，通过长环、短环反馈机制作用在下丘脑和垂体水平上，进行自馈机制作用在下丘脑和垂体水平上，进行自动调节。动调节。(二）神经递质与神经肽的作用二）神经递质与神经肽的作用 1神经递质的作用神经递质的作用 内外环境的各种刺激，内外环境的各种刺激，可通过神经递质网络通路作用于下丘脑可通过神经递质网络通路作用于下丘脑GHRH和和SS的释放的释放, 进而影响进而影响GH分泌。分泌。 （1）儿茶酚胺类递质：）儿茶酚胺类递质：肾上腺素能递质对肾上腺素能递质对GH的的调节包括兴奋和抑制两方面的作用调节包括兴奋和抑制两方面的作用, 由不同受体来由不同受体来介导介导。1和和肾上腺素受体可能介导增加肾上
82、腺素受体可能介导增加 SS的释放的释放来来抑制抑制GH的分泌的分泌； 2 肾上腺素受体可介导抑制肾上腺素受体可介导抑制 SS 的分泌而的分泌而增加增加GH分泌分泌； DA有刺激有刺激 GH 分泌的分泌的作用作用，其机制可能通过刺激，其机制可能通过刺激 GHRH释放和抑制释放和抑制SS分泌。分泌。 （2 2）乙酰胆碱：胆碱能神经兴奋，）乙酰胆碱：胆碱能神经兴奋，AChACh可强烈可强烈刺激刺激GHGH分泌分泌, , 其机制可能通过抑制其机制可能通过抑制SSSS的释放的释放，而不是刺激而不是刺激GHRHGHRH分泌。分泌。 2 2神经肽的作用神经肽的作用 下丘脑中除了产生下丘脑中除了产生GHRHG
83、HRH和和SSSS直接调节直接调节GHGH分泌以外，还能产生多种分泌以外，还能产生多种神经肽参与神经肽参与GHGH分泌的调节。分泌的调节。这些神经肽可作为这些神经肽可作为神经递质或调制物（神经递质或调制物（modulatormodulator），影响），影响 GHRHGHRH和和SSSS的合成与分泌，或在中枢与其他调节因子的合成与分泌，或在中枢与其他调节因子相互作用来调节相互作用来调节GHGH分泌，分泌，如如CRHCRH主要通过增加主要通过增加 SSSS的释放，抑制的释放，抑制GHGH的分泌；而神经肽的分泌；而神经肽Y Y可能通可能通过减少过减少GHRHGHRH分泌或增加分泌或增加SSSS的释
84、放，抑制的释放，抑制 GHGH的的分泌；分泌；阿片肽（阿片肽（-内啡肽、脑啡肽）内啡肽、脑啡肽） 主要经下丘脑水平主要经下丘脑水平的的GHRHGHRH或或SSSS介导，以增加介导，以增加GHGH的基础分泌，促使血浆的基础分泌，促使血浆GHGH水平升高。水平升高。第四节第四节 衰老的神经内分泌基础衰老的神经内分泌基础 一、概述一、概述 随着医疗保健事业的发展，人类的寿命不断延随着医疗保健事业的发展，人类的寿命不断延长，许多国家相继进入老年社会。衰老对人类的影长，许多国家相继进入老年社会。衰老对人类的影响日益成为人们关注的焦点，响日益成为人们关注的焦点，人们迫切希望阐明衰人们迫切希望阐明衰老（老（
85、senescencesenescence）及老年病发生、发展的机制，找及老年病发生、发展的机制，找出延缓衰老、防止老年病的方法出延缓衰老、防止老年病的方法，提高老年期的生，提高老年期的生活质量。活质量。因此，关于衰老机制的研究一直是医学的因此，关于衰老机制的研究一直是医学的一个重要领域。一个重要领域。 关于衰老发生的机制已有许多学说，如遗传学关于衰老发生的机制已有许多学说，如遗传学说、自由基学说、基因调节学说、神经内分泌一免说、自由基学说、基因调节学说、神经内分泌一免疫调节功能减退学说等。疫调节功能减退学说等。衰老是一个涉及全身各个衰老是一个涉及全身各个系统、各个器官功能与结构，从整体、细胞直
86、至分系统、各个器官功能与结构，从整体、细胞直至分子水平都有改变，在时间上具有发生、发展的过程。子水平都有改变，在时间上具有发生、发展的过程。有些变化比较明显，如生殖功能的减退（女性闭经有些变化比较明显，如生殖功能的减退（女性闭经等）、记忆力减退、对抗应激的能力降低等。等）、记忆力减退、对抗应激的能力降低等。 因因此，此，神经内分泌功能与衰老的关系特别引人瞩目神经内分泌功能与衰老的关系特别引人瞩目。通过大量动物实验，发现衰老时机体的许多生理功通过大量动物实验，发现衰老时机体的许多生理功能改变能改变 与与 神经内分泌系统整合功能的改变有关，神经内分泌系统整合功能的改变有关，药物或其他方法调制神经内
87、分泌功能对衰老过程有药物或其他方法调制神经内分泌功能对衰老过程有影响。影响。二、衰老与神经内分泌改变二、衰老与神经内分泌改变 目前认为，目前认为，衰老时神经内分泌改变主要集中在衰老时神经内分泌改变主要集中在下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -靶腺轴方面靶腺轴方面。（）衰老时下丘脑（）衰老时下丘脑- -垂体垂体- -性腺轴功能的变化性腺轴功能的变化 1.1.老年男性下丘脑老年男性下丘脑- -垂体垂体- -睾丸轴的改变睾丸轴的改变 （1 1）老年男性血浆睾酮水平变化：）老年男性血浆睾酮水平变化： 放射免疫放射免疫方法进行的血浆睾酮定量研究显示方法进行的血浆睾酮定量研究显示, , 早晨血浆睾酮早晨血浆睾
88、酮水平、水平、2424小时平均血浆睾酮水平、血浆游离小时平均血浆睾酮水平、血浆游离睾酮水睾酮水平随年龄的增加而降低平随年龄的增加而降低。大约在。大约在5050岁左右开始，几岁左右开始，几乎以直线方式随增龄而下降，乎以直线方式随增龄而下降，8080岁时平均血浆睾酮岁时平均血浆睾酮水平为水平为20205050岁男性平均血浆睾酮水平的岁男性平均血浆睾酮水平的6060。其。其中中游离型睾酮的降低发生得更早更突出游离型睾酮的降低发生得更早更突出。而且老年人性激素结合球蛋白（而且老年人性激素结合球蛋白（sex hormone sex hormone binding globulinbinding glob
89、ulin，SHBGSHBG）结合能力增加，致使血）结合能力增加，致使血中结合型睾酮比例增加，游离型睾酮比例减少。中结合型睾酮比例增加，游离型睾酮比例减少。 老年人睾酮分泌和血浆水平的下降与睾丸本身老年人睾酮分泌和血浆水平的下降与睾丸本身功能的改变有关功能的改变有关，主要包括以下几个方面：，主要包括以下几个方面：睾丸睾丸间质细胞间质细胞数目数目减少（老人比青年人减少减少（老人比青年人减少4040）。）。睾丸间质细胞对睾丸间质细胞对HCGHCG反应性反应性明显低于青年人。明显低于青年人。睾睾丸丸血液供应血液供应不足。不足。合成睾酮的合成睾酮的酶活性酶活性降低，睾丸降低，睾丸间质细胞分泌睾酮功能的降
90、低是合成睾酮的酶（主间质细胞分泌睾酮功能的降低是合成睾酮的酶（主要是要是C C17-2017-20裂解酶、裂解酶、1717一羟化酶）活性降低所致。一羟化酶）活性降低所致。 （2 2）老年男性下丘脑）老年男性下丘脑- -垂体垂体- -功能变化：功能变化： 老年男性血浆老年男性血浆促性腺激素水平增高促性腺激素水平增高（FSHFSH的的升高比例较升高比例较LHLH更为显著），更为显著），但脉冲式分泌幅但脉冲式分泌幅度下降度下降。血中促性腺激素水平升高的原因是。血中促性腺激素水平升高的原因是由于老年时睾丸间质细胞分泌睾酮减少，致由于老年时睾丸间质细胞分泌睾酮减少，致使对下丘脑一垂体轴负反馈性调节减弱。
91、使对下丘脑一垂体轴负反馈性调节减弱。 老年人老年人LH脉冲式分泌幅度下降，并与脉冲式分泌幅度下降，并与睾酮水平的降低呈线性关系，提示睾酮水平的降低呈线性关系，提示老年人老年人LH脉冲式分泌幅度下降参与血浆睾酮水平脉冲式分泌幅度下降参与血浆睾酮水平下降机制下降机制。综综上上可可见见，老老年年男男性性下下丘丘脑脑- -垂垂体体- -睾睾丸丸轴轴之之间间的的协协调调功功能能发发生生改改变变。睾睾丸丸源源性性的的睾睾酮酮水水平平降降低低影影响响了了GnRHGnRH水水平平，而而下下丘丘脑脑- -垂垂体体变变化化也也参参与与了了睾睾酮酮水水平平降低的机制降低的机制。2.2.女子生殖内分泌增龄性变化女子生
92、殖内分泌增龄性变化 （1 1）更年期（老年前期）神经内分泌的改变：）更年期（老年前期）神经内分泌的改变： 主要表现是：主要表现是：下丘脑下丘脑- -垂体轴过度活跃，垂体轴过度活跃，LHLH和和FSHFSH分泌增加分泌增加。由于此期卵巢滤泡大量减少，卵巢功能。由于此期卵巢滤泡大量减少，卵巢功能逐渐减退，雌激素分泌降低，反馈激活下丘脑逐渐减退，雌激素分泌降低，反馈激活下丘脑- -垂垂体轴，促使垂体体轴，促使垂体LHLH和和FSHFSH分泌增加。因此血浆和尿分泌增加。因此血浆和尿中促性腺激素均处于高水平。中促性腺激素均处于高水平。孕酮减少：卵巢滤泡进一步减少，排卵停孕酮减少：卵巢滤泡进一步减少，排卵
93、停止，黄体退化，孕酮分泌不足，并伴有无排止，黄体退化，孕酮分泌不足，并伴有无排卵的不规律周期。卵的不规律周期。雌二醇分泌减少：卵巢滤泡丧失，雌二醇雌二醇分泌减少：卵巢滤泡丧失，雌二醇分泌减少，月经停止。分泌减少，月经停止。血中睾酮含量无明显改变。血中睾酮含量无明显改变。（2 2）老年期（）老年期（60608080岁）神经内分泌的改岁）神经内分泌的改变：由于老年期卵巢中残留有卵泡，但此卵变：由于老年期卵巢中残留有卵泡，但此卵泡对促性腺激素也不起反应，泡对促性腺激素也不起反应，LHLH、FSHFSH逐渐逐渐下降，雌二醇浓度较低下降，雌二醇浓度较低。 绝绝经经后后衰衰退退的的卵卵巢巢产产生生雄雄烯烯
94、二二酮酮，后后者者进进而而转转化化为为雌酮，故雌酮，故雌酮为绝经后体内的主要雌激素雌酮为绝经后体内的主要雌激素。（二）衰老时下丘脑（二）衰老时下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴功能的变化肾上腺轴功能的变化 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴（肾上腺轴（HPAHPA） 是机体在内外是机体在内外环境变化中适应能力和应激耐受能力的主要反应保环境变化中适应能力和应激耐受能力的主要反应保护机制，护机制，是维持稳态最敏感的调节系统是维持稳态最敏感的调节系统。而衰老时。而衰老时机体的快速应激反应能力降低与下丘脑机体的快速应激反应能力降低与下丘脑- -垂体垂体- -肾上肾上腺轴腺轴 （HPAHPA）功能
95、的改变有密切关系。功能的改变有密切关系。1 1老年人下丘脑老年人下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴近日节律变化肾上腺轴近日节律变化 前已述及，由于前已述及，由于CRHCRH周期性分泌引起周期性分泌引起ACTHACTH分泌呈现分泌呈现近日节律变化。在近日节律变化。在ACTHACTH近日节律影响下，皮质醇或近日节律影响下，皮质醇或皮质酮的水平也呈近日节律皮质酮的水平也呈近日节律。 近近来来研研究究表表明明，HPAHPA功功能能随随年年龄龄而而变变化化，男男性性、女女性性血血浆浆皮皮质质醇醇2424小小时时平平均均水水平平随随年年龄龄增增长长而而逐逐渐渐增增加加，血血浆浆游游离离皮皮质质醇醇的的升升
96、高高尤尤为为显显著著，即即老老年年时时血血浆游离皮质醇可达高水平浆游离皮质醇可达高水平。 2 2应激时应激时HPAHPA功能改变功能改变 通常在各种应激性通常在各种应激性刺激下，刺激下，HPAHPA活动迅速增强。应激性刺激所引起的活动迅速增强。应激性刺激所引起的糖皮质激素大幅度迅速上升阶段为糖皮质激素大幅度迅速上升阶段为应激初始期反应应激初始期反应；然后，在糖皮质激素的负反馈调节下，逐渐恢复至然后，在糖皮质激素的负反馈调节下，逐渐恢复至正常水平。这一时期称为正常水平。这一时期称为应激反应恢复期（图应激反应恢复期（图15-15-6 6）。应激反应程度与持续时间往往因应激原的性。应激反应程度与持续
97、时间往往因应激原的性质和作用强度而异，刺激越强，分泌增加越显著，质和作用强度而异，刺激越强，分泌增加越显著，持续时间长。目前认为，持续时间长。目前认为， 海马对海马对HPAHPA具有抑制性调具有抑制性调节作用，节作用，应激性刺激可引起应激性刺激可引起HPAHPA活动增强，活动增强， 血浆血浆GCGC水平水平迅速大幅度升高，迅速大幅度升高，同时同时GCGC与海马神经元与海马神经元CSRCSR2 2（海马类固醇受体）结合，加强海马对海马类固醇受体）结合，加强海马对HPAHPA活活动的抑制作用，动的抑制作用， CRHCRH释放减少，释放减少， ACTHACTH、皮质皮质醇水平随之下降，恢复基础水平。
98、醇水平随之下降，恢复基础水平。 衰衰老老时时，HPAHPA对对应应激激反反应应的的调调节节能能力力下下降降，表表现现为为应应激激反反应应恢恢复复期期延延迟迟。其其机机制制是是与与HPAHPA功功能能加加龄龄变变化化有有关关。已已知知高高水水平平的的GCGC对对海海马马CSRCSR神神经经元元具具有有损损伤伤作作用用，随随着着年年龄龄增增加加， GCGC对对海海马马神神经经元元长长期期作作用用，损损伤伤逐逐渐渐积积累累，致致使使海马神经元逐渐退化甚至丧失。海马神经元逐渐退化甚至丧失。因此因此衰老时，由于海马衰老时，由于海马 CSRCSR神经元变性丧失，神经元变性丧失，与与GCGC结合力下降，结合
99、力下降，GCGC负反馈调节下降，海马负反馈调节下降，海马对对 HPAHPA的抑制作用下降，的抑制作用下降， HPAHPA活动加强，导活动加强，导致血浆皮质醇升高，应激反应恢复期延迟致血浆皮质醇升高，应激反应恢复期延迟。而过高水平的而过高水平的 GCGC又可进一步损伤海马区又可进一步损伤海马区 CSRCSR神经元神经元（图（图15-715-7）。）。3 3HPAHPA功能的变化对机体的影响功能的变化对机体的影响 有关认知功能与海马细胞丧失相关性的有关认知功能与海马细胞丧失相关性的研究表明，研究表明， 海马海马CSRCSR浓度高者，空间记忆能浓度高者，空间记忆能力较强；力较强； 空间记忆能力受损者
100、，海马空间记忆能力受损者，海马CSRCSR神神经元严重丧失，血清经元严重丧失，血清ACTHACTH和皮质酮升高，对和皮质酮升高，对免疫、应激反应恢复能力下降免疫、应激反应恢复能力下降。（三三）衰衰老老时时下下丘丘脑脑- -生生长长激激素素- -生生长长素素介介质质轴轴的的变变化化 直至目前为止，对多种动物和人直至目前为止，对多种动物和人GHGH分泌研究表分泌研究表明，明，GHGH分泌贯穿整个生命的始终，青春晚期分泌贯穿整个生命的始终，青春晚期GHGH分泌分泌达最高峰，以后随增龄而逐渐减少达最高峰，以后随增龄而逐渐减少。虽然。虽然GHGH增龄性增龄性变化与衰老关系尚未完全清楚，根据衰老时机体所变
101、化与衰老关系尚未完全清楚，根据衰老时机体所出现的某些与出现的某些与GHGH不足患者相类似的结构和功能变化，不足患者相类似的结构和功能变化，诸如骨质疏松、肌肉萎缩、运动耐力下降等，诸如骨质疏松、肌肉萎缩、运动耐力下降等，GHGH分分泌不足被视为泌不足被视为衰老先导者衰老先导者（pacemakerpacemaker）之一。而之一。而GHGH分泌不足是下丘脑分泌不足是下丘脑- -生长激素生长激素- -生长素介质系统发生长素介质系统发生一系列改变的结果。生一系列改变的结果。 1 1下下丘丘脑脑改改变变 目目前前许许多多的的研研究究表表明明，衰衰老老时时下下丘丘脑脑GHRHGHRH和和SSSS均均有有变
102、变化化。下下丘丘脑脑GHRHGHRH含含量量及及其其基基因因表表达达同同时时降降低低，GHRHGHRH降降低低诱诱发发GHGH分分泌泌降降低低。SSSS随随增增龄龄分分泌泌增增加加，GHGH分分泌泌也也随随年年龄龄增增长长而而下下降降，SSSS神神经经元元功功能能相相对对增增强强是是老老年年期期血血浆浆GHGH降降低低的的重重要要原原因因之之一一。 2.2.垂垂体体改改变变衰衰老老时时一一个个突突出出的的变变化化是是外外周周血血GHGH水水平平、脉脉冲冲式式分分泌泌幅幅度度明明显显降降低低，尤尤其其是是睡睡眠眠的的GHGH分分泌泌高高潮潮的的幅幅度度随随增增龄龄而而降降低低。有有资资料料表表明
103、明，6565岁岁以以上上的的男男性性每每GHGH分分泌泌量量约约为为20202727岁岁青青年年男男性性的的1 13 3。分分泌泌量量减减少少主主要要由由于于 GHGH脉脉冲冲式式分分泌泌的的幅幅度度降降低低所致，而不是频率的变化。所致，而不是频率的变化。 GHGH分分泌泌减减少少的的垂垂体体机机制制是是由由于于衰衰老老时时垂垂体体对对GHRHGHRH反反应应性性下下降降，垂垂体体GHRHGHRH受受体体表表达达下下降降，垂垂体体在在GH GH mRNAmRNA减减少少,GH,GH分分泌泌作作用用减减弱弱。多多数数研研究究显显示示衰衰老老时时GHGH细细胞胞对对GHRHGHRH的的反反应应性性
104、受受损损，可可能能与与GHGH细细胞胞中中的的信信息息传传导导障障碍碍有有关关，而而且且GHRHGHRH高高亲亲和和力力受受体体的的减减少少可可能能是是GHRHGHRH刺刺激激GHGH分分泌泌作作用用减减弱弱的的始始动动因因素素之之一一。而而GHGH分分泌泌不不足足是是下下丘丘脑脑- -生生长长激激素素- -生生长长素素介介质质系系统统发生一系列改变的结果发生一系列改变的结果。 3.3.生生长长素素介介质质的的变变化化 老老年年人人IGFIGFI I分分泌泌减减少少是是由由于于GHGH分分泌泌降降低低和和IGFIGFI I对对GHGH和和GHRHGHRH反反应应性性降降低低两两方方面面原原因因共共同同作作用用结结果果。IGFIGFI I降降低低的的直直接接后后果果是是导导致致组组织织、器器官官蛋蛋白白合合成成降降低低，骨骨骼骼、肌肌肉肉比比例例降降低低、脂脂肪肪比比例例增增加加等等衰衰老老征征象象。因因而而IGFIGFI I可可作作为为GHGH分分泌泌水水平平的的指指标标和和衰老的生物标志之一衰老的生物标志之一。
