止血药与抗凝药课件

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1、止血药与抗凝血药止血药与抗凝血药 凝血与纤溶凝血与纤溶是血液系统中重要的两个是血液系统中重要的两个生理功能，正常情况下，二者既对立又生理功能，正常情况下，二者既对立又统一，保持着动态平衡，以保证血液在统一，保持着动态平衡，以保证血液在血管的流动性。血管的流动性。 凝凝血血与与纤纤溶溶的的生生物物化化学学过过程程，大大致致可可分分为为如如下下4 4步步：（1 1）凝凝血血酶酶原原激激活活物物的的形形成成（2 2）凝凝血血酶酶的的形形成成（3 3）纤纤维维蛋蛋白白的生成（的生成（4 4）纤维蛋白的降解）纤维蛋白的降解1凝血因子凝血因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 钙离

2、子钙离子 加速因子加速因子 稳定因子稳定因子 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 ChristmasChristmas因子因子 StuartStuart因子因子 血浆凝血活酶前质血浆凝血活酶前质 接触因子接触因子 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 pk pk 前激肽释放酶前激肽释放酶 HMWKHMWK高分子量激肽原高分子量激肽原2 内源性凝血系统内源性凝血系统（血液）（血液） 外源性凝血系统外源性凝血系统（组织）（组织） HMWK Ka a （组织因子）组织因子） HMWK a a a + Ca2+ .PL a Ca2+ .PL. 凝血酶原凝血酶原（） 凝血酶（凝血酶（a） 纤维蛋白原纤维蛋白原()

3、 () 纤维蛋白纤维蛋白3 纤溶酶原纤溶酶原 组织型纤溶酶原组织型纤溶酶原 + 链激酶链激酶激活因子激活因子 + + 尿激酶尿激酶 t-PA - 氨甲苯酸氨甲苯酸 +纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 凝血酶凝血酶降解物降解物 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 降解物降解物4一、止血药一、止血药分四类分四类 1 1）影响凝血因子的止血药影响凝血因子的止血药： VKVK2 2）抗纤维蛋白溶解的止血药：抗纤维蛋白溶解的止血药： 氨甲苯酸氨甲苯酸3 3）加压素）加压素 醋酸去氧加压素醋酸去氧加压素4 4）中草药：）中草药：三七三七等等5维生素维生素K（V.K）1 1、来源来源：VKVK1 1由植物

4、苜蓿获得。由植物苜蓿获得。VKVK2 2由腐败鱼粉获得或肠道由腐败鱼粉获得或肠道 细菌合成。细菌合成。 VKVK3 3和和VKVK4 4为人工合成品。为人工合成品。672 2、作用作用：合成及活化凝血因子：合成及活化凝血因子： 主主要要参参与与合合成成凝凝血血因因子子、。因因此此VKVK就就成成为为合合成成凝凝血血酶酶原原时时必必不不可可少的物质。少的物质。 另一方面，能另一方面，能活化凝血因子活化凝血因子，如：，如： 、( (无活性无活性) ) a 、aa、aa、a a ( (有活性有活性) )如图：如图：V.KV.K8 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+ NAD

5、H 9 3 3、用途用途： 主要用于主要用于VKVK缺乏所致的出血性疾病：缺乏所致的出血性疾病： （1 1）阻塞性黄疸、胆瘘阻塞性黄疸、胆瘘。 （2 2）新生儿或早产儿新生儿或早产儿。 （3 3）长期使用广谱抗菌素长期使用广谱抗菌素。 （4 4）长长期期或或大大剂剂量量服服用用香香豆豆素素类类或或水水杨酸类药物杨酸类药物。10 4 4、不良反应不良反应 静静注注过过快快可可致致颜颜面面潮潮红红、出出汗汗、胸胸闷、甚至闷、甚至BPBP下降等症状。下降等症状。 VKVK3 3对对先先天天性性缺缺乏乏G-6-PDG-6-PD者者可可引引起起溶溶血性贫血。血性贫血。 VKVK3 3对对新新生生儿儿可可

6、诱诱发发高高胆胆红红素素血血症症、黄疸及溶血性贫血。黄疸及溶血性贫血。11氨甲苯酸氨甲苯酸 作用与用途作用与用途： 抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子，使使纤纤溶溶酶酶原原转转化化为为纤纤溶溶酶酶的的生生化化过过程程受受阻阻，抑抑制制纤维蛋白的降解纤维蛋白的降解产生止血作用。如图：产生止血作用。如图：1213临床主要用于纤溶亢进所致的出血临床主要用于纤溶亢进所致的出血。 如如：手手术术出出血血、妇妇产产科科出出血血、肺肺出出血、上消化道出血等。血、上消化道出血等。 也也用用于于DICDIC后后期期的的出出血血-此此时时纤纤溶溶酶活性酶活性亢进亢进。禁用于早期。禁用于早期14二、抗凝血药二

7、、抗凝血药 分四类分四类1 1、主要影响凝血酶和其它因子：主要影响凝血酶和其它因子： 肝素、香豆素类、水蛭素。肝素、香豆素类、水蛭素。2 2、促进纤维蛋白溶解：促进纤维蛋白溶解： 链激酶、尿激酶、链激酶、尿激酶、t-PAt-PA。3 3 、抗血小板聚集：抗血小板聚集： 乙酰水杨酸、噻氯匹啶。乙酰水杨酸、噻氯匹啶。4 4、使血液脱钙而抗凝、使血液脱钙而抗凝： 枸櫞酸钠。枸櫞酸钠。15肝素肝素 1 1、来源与化学结构来源与化学结构： 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分为为普通肝素普通肝

8、素与与低分子量肝素低分子量肝素。 因此，肝素是因此，肝素是一族化合物的总称一族化合物的总称。甚至。甚至有人提出把这类化合物统称为有人提出把这类化合物统称为肝素类多糖肝素类多糖。 16 肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交替组成，分子量为交替组成，分子量为530530kDakDa的各种的各种聚糖聚糖，其中其中硫酸根约占硫酸根约占40%40%，硫酸根硫酸根呈酸性，具呈酸性，具有有很强的阴电荷很强的阴电荷，为，为抗凝血所必需抗凝血所必需。 肝素的抗凝作用有明显的构效关系。肝素的抗凝作用有明显的构效关系。 其双糖单体结构如图：其双糖单体结构如图：1718 2 2、药动学药动学

9、： 肝肝素素是是带带大大量量阴阴电电荷荷的的大大分分子子，口口服服不不吸收。吸收。低分子量肝素可口服经消化道吸收低分子量肝素可口服经消化道吸收。 肝肝素素在在肝肝内内破破坏坏。T1/2T1/2有有剂剂量量依依赖赖性性，常常用用量量T1/2T1/2为为1212h h。肺肺栓栓塞塞、肝肝硬硬化化患患者者T1/2T1/2延长。延长。19 3 3、药理作用药理作用： 1 1）抗凝作用）抗凝作用 抑抑制制因因子子和和凝凝血血酶酶，对对因因子子、也也有有抑抑制制。具具有有显显著著抗抗凝凝作作用用，而且对而且对体内外均有效体内外均有效。202 2）抗凝血机理）抗凝血机理 肝肝 素素 的的 抗抗 凝凝 活活

10、性性 依依 赖赖 于于 抗抗 凝凝 血血 酶酶（ATAT）。）。 ATAT是是凝凝血血酶酶及及因因子子a 、a 、a 、 a的的抑制剂。抑制剂。ATAT与与因因子子a 、a 、a 、a 、a结结合合 形成复合物形成复合物 使酶灭活使酶灭活 (+) (+) 肝素肝素 + + AT AT 抗凝血作用抗凝血作用 引起引起ATAT变构变构 21 5 5、用途：用途： 1 1）防防治治血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，如如：心心肌肌梗梗塞塞、脑脑栓栓塞塞 、肺肺栓栓塞塞及及深深部部静静脉脉血血栓栓等等。只防止血栓形成及扩大。只防止血栓形成及扩大。 2 2）DICDIC早期应用。早期应用。 3 3）用于心血管

11、手术及体外抗凝用于心血管手术及体外抗凝。 22 5 5、不良反应不良反应 1 1）过过敏敏反反应应，如如药药热热、哮哮喘喘、皮皮炎炎等。等。 2 2）自自发发性性出出血血，严严重重时时可可用用鱼鱼精精蛋蛋白解救。白解救。 3 3）耐受作用。（缺乏）耐受作用。（缺乏ATAT） 禁禁用用于于出出血血或或潜潜在在性性出出血血、潰潰疡疡病病、严重高血压患者、孕妇等。严重高血压患者、孕妇等。23 低分子量肝素低分子量肝素 普通肝素普通肝素分子量分子量 300010000 1000057000300010000 1000057000抗抗a 活性活性 + +抗抗a活性活性 + +出血倾向出血倾向 + +出血

12、解救出血解救 鱼精蛋白鱼精蛋白给药途径给药途径 可口服可口服 注射注射 低分子量肝素与普通肝素的比较低分子量肝素与普通肝素的比较241 1、来源来源：从水蛭中分离出来。从水蛭中分离出来。现在可通过重组技术大量生产。现在可通过重组技术大量生产。2 2、作作用用：对对凝凝血血酶酶有有高高度度特特异异性性，是是强强的的凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂。阻止纤维蛋白形成。阻止纤维蛋白形成。3 3、机理机理：水蛭素：水蛭素 + + 凝血酶凝血酶结合物结合物 使凝血酶失效使凝血酶失效水蛭素水蛭素25 水蛭素水蛭素 肝素肝素抗凝作用抗凝作用 + + + +辅助因子辅助因子 ATAT生物利用度生物利用度 高高 低低

13、水蛭素与肝素比较水蛭素与肝素比较264、临床用途临床用途：1）预防术后血栓形成。）预防术后血栓形成。2）血管成形术后再狭窄。）血管成形术后再狭窄。3）阻断急性）阻断急性DIC。4）血液透析及体外循环。血液透析及体外循环。5）可用于）可用于AT 缺乏缺乏者。者。27香豆素类（双香豆素、新双香香豆素类（双香豆素、新双香豆素、华法令、新抗凝）豆素、华法令、新抗凝） 1 1、作作用用：为为口口服服抗抗凝凝药药。与与肝肝素素相相比，其作用比，其作用特点特点： 1 1）体外无效。）体外无效。 2 2）可以口服，作用缓慢、持久。）可以口服，作用缓慢、持久。28 2 2、抗凝机理抗凝机理： 香豆素类是维生素香

14、豆素类是维生素K K拮抗剂，在肝脏拮抗剂，在肝脏抑制维生素抑制维生素K K 由环氧型向氢醌型转化，从由环氧型向氢醌型转化，从而阻止维生素而阻止维生素K K的反复利用，影响凝血因的反复利用，影响凝血因子子 、的羧化作用，使之停的羧化作用，使之停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。血过程。见图示：见图示： 29 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 VKH2 VKO NAD+ NADH 香豆素类香豆素类 3031 临床适用于：临床适用于： 1 1、病情轻，需长期用药的血栓栓塞、病情轻，需长期用药的血栓栓塞性疾病。性疾病。 2 2、防止手术后静脉血栓发生。、

15、防止手术后静脉血栓发生。32 肝素肝素 双香豆素类双香豆素类抗凝作用抗凝作用 体内、体外体内、体外 体内体内给药途径给药途径 注射注射 口服口服显效显效 立即立即 逐增，逐增，48h达高峰达高峰维持时间维持时间 4h 45d控制剂量指标控制剂量指标 凝血时间凝血时间 凝血酶原时间凝血酶原时间过量的治疗过量的治疗 鱼精蛋白鱼精蛋白 VK价格价格 较贵较贵 较廉较廉 肝素和双香豆素类抗凝作用比较肝素和双香豆素类抗凝作用比较33抗血小板聚集药抗血小板聚集药 阿司匹林阿司匹林 作作用用：能能阻阻止止血血栓栓烷烷A A2 2（TXATXA2 2）的的形形成成，从从而而抑抑制制血血小小板板的的聚聚集集。T

16、XATXA2 2能能促促进进血血小小板板的聚集和血管收缩。的聚集和血管收缩。 临床临床用于预防心肌梗塞和手术后血栓形用于预防心肌梗塞和手术后血栓形成。成。 主要主要不良反应不良反应是诱发消化性溃疡及消化是诱发消化性溃疡及消化道出血。道出血。 34 链激酶（溶栓酶）链激酶（溶栓酶） 是是从从溶溶血血性性链链球球菌菌培培养养液液中中提提取取的的一一种蛋白酶。种蛋白酶。 作用与用途作用与用途： 本本药药是是溶溶解解血血栓栓的的药药物物。能能激激活活纤纤溶酶原溶酶原纤溶酶纤溶酶血栓溶解血栓溶解。 对对于于已已形形成成过过久久、老老化化的的的的血血栓栓则则无溶解作用无溶解作用。 临临床床主主要要用用于于

17、急急性性血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病。如如急性肺栓塞、静脉栓塞急性肺栓塞、静脉栓塞等。等。35不良反应及注意事项不良反应及注意事项： 1 1、出血：出血：是链激酶主要的不良反应。是链激酶主要的不良反应。 2 2、具具有有抗抗原原性性：可可引引起起过过敏敏反反应应，如如发发热热、重重者者可可过过敏敏性性休休克克，应应注注意意。用用药药前前半半小小时时，先先使使用用肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素或或抗抗组组胺胺药药物物，可可减减轻轻或或防防止止严严重重过过敏敏反反应的发生。应的发生。 3 3、禁禁用用：活活动动性性出出血血三三个个月月内内、有有脑脑出出血血或或近近期期手手术术史史者者、胃胃、肠肠溃溃疡疡、严严重高血压等。重高血压等。36 组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA） t-PA为为第二代溶栓药第二代溶栓药。 内内源源性性t-PA由由血血管管内内皮皮产产生生，现现已已能能用用DNA重组技术制备。重组技术制备。 t-PA 纤维蛋白纤维蛋白 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 对对循循环环血血液液中中的的纤纤溶溶酶酶原原作作用用很很弱弱，对对与与纤维蛋白结合的纤维蛋白结合的纤溶酶原作用纤溶酶原作用强数百倍强数百倍。 临床用于临床用于急性心肌梗塞急性心肌梗塞。 37